Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Parsabiv 2,5 mg oldatos injekció 2,5 mg etelkalcetidet tartalmaz (etelkalcetid-hidroklorid formájában) 0,5 ml oldatban injekciós üvegenként. 5 mg etelkalcetidet tartalmaz milliliterenként. Parsabiv 5 mg oldatos injekció 5 mg etelkalcetidet tartalmaz (etelkalcetid-hidroklorid formájában) 1 ml oldatban injekciós üvegenként. 5 mg etelkalcetidet tartalmaz milliliterenként. Parsabiv 10 mg oldatos injekció 10 mg etelkalcetidet tartalmaz (etelkalcetid-hidroklorid formájában) 2 ml oldatban injekciós üvegenként. 5 mg etelkalcetidet tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-klorid borostyánkősav injekcióhoz való víz sósav (a pH beállításához) nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Parsabiv krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő, hemodialízisben részesülő felnőtt betegek szekunder hyperparathyreosisának (SHPT) kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az etelkalcetid javasolt kezdődózisa hetente 3-szor 5 mg, bolus injekcióban beadva. A Parsabiv első adagjának beadása, az adag növelése, illetve az adagolás felfüggesztését követő újrakezdés előtt a szérum korrigált kalciumszintjének el kell érnie vagy meg kell haladnia a normál értéktartomány alsó határát (lásd még az adag módosítását a szérum kalciumszintje alapján). A Parsabiv hetente legfeljebb 3-szor alkalmazható. Az adag titrálása A Parsabiv-ot 2,5 mg és 15 mg közötti egyéni dózisokra kell titrálni. A parathyreoid hormon (parathormon, PTH) kívánt célértékének elérése érdekében az adag 2,5 mg-os vagy 5 mg-os növelésével, a növeléseket nem gyakrabban, mint 4 hetente végezve, hetente 3-szor 15 mg maximális adagra emelhető. Adagmódosítások a PTH-szint alapján A PTH szintjét a Parsabiv-kezelés elkezdése, illetve adagjának módosítása után 4 héttel, a fenntartó kezelés során pedig körülbelül 1-3 havonta kell mérni. Az adag módosítására a kezelés alatt bármikor szükség lehet, beleértve a fenntartó fázist is. Ha a PTH szintje 100 pg/ml (10,6 pmol/l) alatt van, akkor az adagot csökkenteni kell, vagy a kezelést átmenetileg le kell állítani. Ha a PTH szintje az adag csökkentését követően nem emelkedik ismét 100 pg/ml fölé, akkor a kezelést le kell állítani. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést leállították, a Parsabiv-kezelést kisebb adaggal kell újrakezdeni, miután a PTH szintje visszatér a 150 pg/ml (15,9 pmol/l) érték fölé, és a szérum dialízis előtti, korrigált kalciumszintje (cCa) eléri vagy meghaladja a 8,3 mg/dl-t (2,08 mmol/l). Ha a betegnek utoljára beadott adag 2,5 mg volt, akkor a Parsabiv-kezelés 2,5 mg-os adaggal is újrakezdhető, amennyiben a PTH szintje meghaladja a 300 pg/ml-t (31,8 pmol/l), és a szérum legutóbbi, dialízis előtti cCa értéke eléri vagy meghaladja a 8,3 mg/dl-t (2,08 mmol/l). Az alábbi táblázat további javaslatokat tartalmaz az alacsony kalciumszint kezelésére vonatkozóan. A Parsabiv szükség szerint foszfátkötőket és/vagy D-vitamin-szterolokat tartalmazó kezelés részeként is alkalmazható (lásd 5.1 pont). Adagmódosítások a szérum kalciumszintje alapján A Parsabiv-kezelés elkezdése, illetve adagjának módosítása után 1 héten belül meg kell mérni a szérum kalciumszintjét. Miután egy betegnél elkezdődött a fenntartó fázis, a szérum korrigált kalciumszintjét körülbelül 4 hetente kell mérni. A klinikai vizsgálatokban a szérum teljes kalciumszintjét Roche moduláris analizátorokkal mérték. A szérum korrigált kalciumszintjére vonatkozó normál értéktartomány alsó határa 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) volt. Más laboratóriumi meghatározási módszerek esetén a normáltartomány alsó határértéke eltérő lehet. Abban az esetben, ha a szérum korrigált kalciumszintje klinikailag jelentős mértékben a normál értéktartomány alsó határa alá csökken, és/vagy hypocalcaemia tünetei jelentkeznek, az alábbi kezelés javasolt: A szérum korrigált kalciumszintje, illetve hypocalcaemia klinikai tünetei*: Javaslatok < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) és ? 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) ? Ha klinikailag javallott: - kezdjen kezelést kalciumpótló készítményekkel, kalciumot tartalmazó foszfátkötőkkel és/vagy D-vitamin-szterolokkal, illetve növelje ezek adagját. - növelje a dializálófolyadék kalciumkoncentrációját. - fontolja meg a Parsabiv adagjának csökkentését. A szérum korrigált kalciumszintje, illetve hypocalcaemia klinikai tünetei*: Javaslatok < 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) vagy hypocalcaemia tünetei • Állítsa le a Parsabiv-kezelést, amíg a szérum korrigált kalciumszintje el nem éri vagy meg nem haladja a 8,3 mg/dl-t (2,08 mmol/l-t), és a hypocalcaemia tünetei (ha vannak) el nem múlnak. • Ha klinikailag javallott: - kezdjen kezelést kalciumpótló készítményekkel, kalciumot tartalmazó foszfátkötőkkel és/vagy D-vitamin-szterolokkal, illetve növelje ezek adagját. - növelje a dializálófolyadék kalciumkoncentrációját. • Az utoljára beadott adagnál 5 mg-mal kisebb adagban indítsa újra a Parsabiv-ot. Ha a betegnek utoljára beadott adag 2,5 mg vagy 5 mg volt, akkor a kezelést 2,5 mg-mal kell újrakezdeni, miután a szérum korrigált kalciumszintje eléri vagy meghaladja a 8,3 mg/dl-t (2,08 mmol/l-t), és a hypocalcaemia tünetei (ha voltak) elmúltak. * A teljes kalciumszintet Roche moduláris analizátorral mérték. 4 g/dl alatti albuminszint esetén cCa (mg/dl) = teljes Ca (mg/dl) + (4 - albumin[g/dl]) × 0,8. Átállítás cinakalcetről etelkalcetidre Az etelkalcetid-kezelés csak az után indítható a betegeknél, hogy 7 nap eltelt a cinakalcet utolsó adagja után, és a szérum korrigált kalciumszintje eléri vagy meghaladja a normáltartomány alsó határértékét (lásd 5.1 pont). Kihagyott adagok Ha a rendszeres hemodialízis-kezelések egyike kimarad, akkor nem szabad beadni a kimaradt adagot. A Parsabiv-ot a következő hemodialízis-kezelés alkalmával, változatlan adagban kell alkalmazni. Ha az adagok több mint 2 héten át kimaradnak, akkor a Parsabiv-ot 5 mg-os adagban kell alkalmazni (illetve 2,5 mg-osban, ha az volt a betegnek utoljára beadott adag), és a PTH kívánt szintjének eléréséig kell titrálni. Különleges betegcsoportok Idősek Idősek esetében a javasolt adagolás ugyanaz, mint a felnőtt betegeknél. Gyermekek és serdülők Az etelkalcetid biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Parsabiv-ot a hemodialízis végén, a visszaöblítés alatt a dializálókör vénás szárába, vagy a visszaöblítés után intravénásan kell beadni. A visszaöblítés közben végzett beadáskor legalább 150 ml visszaöblítő folyadékot kell beadni az injekció után. Ha a visszaöblítést elvégezték, és a Parsabiv-ot nem adták be, akkor a készítmény beadható intravénásan, legalább 10 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval beöblítve. A Parsabiv nem hígítható. A parenterális gyógyszereket a beadás előtt meg kell nézni, hogy nem tartalmaznak-e látható részecskéket, és nem színeződtek-e el. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Parsabiv-kezelés nem indítható el, ha a szérum korrigált kalciumszintje alacsonyabb, mint a normáltartomány alsó határértéke (lásd 4.2 és 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hypocalcaemia Az etelkalcetid-kezelés nem indítható el, ha a szérum korrigált kalciumszintje alacsonyabb, mint a normáltartomány alsó határértéke (lásd 4.3 pont). A hypocalcaemia paraesthesia, izomfájdalom, izomgörcs és görcsroham formájában jelentkezhet. Mivel az etelkalcetid csökkenti a szérum kalciumszintjét, a betegeknek azt kell javasolni, hogy hypocalcaemia tüneteinek észlelése esetén forduljanak orvoshoz, illetve a betegeket ellenőrizni kell, hogy nem lép-e fel náluk hypocalcaemia (lásd 4.2 pont). A szérum kalciumszintjét a kezelés indítása előtt, az etelkalcetid-kezelés elkezdése, illetve adagjának módosítása után 1 héten belül, valamint a kezelés alatt 4 hetente kell mérni. Ha a szérum korrigált kalciumszintje klinikailag jelentős mértékben csökken, akkor lépéseket kell tenni a szérum kalciumszintjének emelése érdekében (lásd 4.2 pont). Kamrai ritmuszavar és a QT-idő megnyúlása a hypocalcaemia következtében A szérum kalciumszintjének csökkenése megnyújthatja a QT-időt, ami kamrai ritmuszavart eredményezhet (lásd 4.8 pont). Az etelkalcetid-kezelés alatt szorosan ellenőrizni kell a szérum kalciumszintjét azoknál a betegeknél, akiknél veleszületett hosszú QT-szindróma áll fenn, a QT-idő megnyúlása szerepel az anamnézisben, hosszú QT-szindróma vagy hirtelen szívhalál fordult elő a családi anamnézisben, illetve ha bármilyen más, a QT-idő megnyúlására és kamrai ritmuszavarra hajlamosító kórállapot áll fenn. Görcsrohamok Az etelkalcetiddel kezelt betegeknél görcsrohamok eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A szérumkalciumszint jelentős süllyedése csökkentheti a görcsrohamküszöböt. Az etelkalcetid-kezelés alatt szorosan ellenőrizni kell a szérum kalciumszintjét azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében görcsroham szerepel. Súlyosbodó szívelégtelenség A szérum kalciumszintjének jelentős süllyedése kapcsolatba hozható a csökkent szívizom-teljesítőképességgel, az alacsony vérnyomással és a pangásos szívelégtelenséggel (CHF). Az etelkalcetid-kezelés időszakában ellenőrizni kell a szérum kalciumszintjét azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében CHF szerepel (lásd 4.2 pont), mivel az etelkalcetid összefüggésben állhat a szérum kalciumszintjének csökkenésével. Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel Az etelkalcetidet körültekintően kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik bármilyen más, a szérum kalciumszintjét ismerten csökkentő gyógyszert kapnak. Szorosan ellenőrizni kell a szérum kalciumszintjét (lásd 4.5 pont). Az etelkalcetiddel kezelt betegek nem kaphatnak cinakalcetet. Az egyidejű alkalmazás súlyos hypocalcaemiát eredményezhet. Adinámiás csont Adinámiás csont alakulhat ki, ha a PTH szintjét tartósan 100 pg/ml alá csökkentik. Ha a PTH szintje az ajánlott céltartomány alá csökken, akkor a D-vitamin-szterolok és/vagy az etelkalcetid adagját csökkenteni kell, vagy a kezelést le kell állítani. A leállítás után a kezelés kisebb adaggal folytatható, hogy a PTH a céltartományban maradjon (lásd 4.2 pont). Immunogenitás Klinikai vizsgálatokban a másodlagos hyperparathyreosisban szenvedő, és legfeljebb 6 hónapig etelkalcetiddel kezelt betegek 7,1%-ánál észlelték kötő antitestek jelenlétét, közülük 80,3%-nál már előzőleg is jelen voltak antitestek. Nincsen arra utaló bizonyíték, hogy az etelkalcetiddel szembeni, előzetesen meglévő vagy később termelődő antitestek módosítanák a farmakokinetikai profilt, a klinikai választ vagy a biztonságossági profilt. Ismert hatású segédanyag Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Parsabiv nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A hypocalcaemia bizonyos lehetséges manifesztációi azonban befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4 és 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Az etelkalcetid túladagolása tünetekkel járó vagy tünetmentes hypocalcaemiához vezethet, és kezelést igényelhet. Túladagolás esetén ellenőrizni kell a szérum kalciumszintjét, és a betegeket figyelni kell, hogy nem lépnek-e fel náluk a hypocalcaemia tünetei (lásd 4.4 pont), valamint meg kell tenni a szükséges intézkedéseket (lásd 4.2 pont). Bár a Parsabiv a dialízis során eltávolításra kerül, a hemodialízist, mint a túladagolás kezelési módját, nem vizsgálták. Hemodialízisben részesülő betegeknél klinikai vizsgálatokban biztonságosan alkalmaztak 60 mg egyszeri adagot, illetve hetente 3-szor legfeljebb 22,5 mg-os többszöri adagot a dialízis végén. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatás ismert kockázata az etelkalcetiddel. In vitro az etelkalcetid nem gátolta vagy serkentette a CYP450 enzimeket, és maga a molekula nem volt a CYP450 enzimek általi metabolizmus szubsztrátja. In vitro az etelkalcetid nem volt efflux vagy uptake transzporter fehérjék szubsztrátja, és nem gátolta a gyakori transzporter fehérjéket. A szérum kalciumszintjét ismerten csökkentő más gyógyszerek (pl. cinakalcet és denoszumab) és az etelkalcetid egyidejű alkalmazása a hypocalcaemia fokozott kockázatát eredményezheti (lásd 4.4 pont). Az etelkalcetiddel kezelt betegek nem kaphatnak cinakalcetet (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Parsabiv nagyon gyakori mellékhatása az alacsony kalciumszint a vérben (64%), hányás (13%), az izomgörcsök (12%), a hasmenés (11%) és a hányinger (11%).E mellékhatások a betegek többségénél enyhék vagy közepesen súlyosak és átmeneti jellegűek voltak. A kezelést mellékhatással összefüggésben főleg a vér alacsony kalciumszintje, hányinger és hányás miatt állították le. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások az alábbiakban kerülnek ismertetésre a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat - A kontrollos klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal után fellépő mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategória Gyakorisági kategória Mellékhatások Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Túlérzékenységi reakciók (beleértve az anaphylaxiát is) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Alacsony kalciumszint a vérben1, 4 Gyakori Hypocalcaemia1, 5 Hyperkalaemia2 Hypophosphataemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás Paraesthesia345 Nem gyakori Görcsrohamok6 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Súlyosbodó szívelégtelenség1 QT-megnyúlás1 Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypotonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger Hányás Hasmenés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Izomgörcsök Gyakori Myalgia Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Hypocalcaemia A vér kalciumszintjének tünetmentes csökkenése, illetve a tünetekkel járó hypocalcaemia legtöbbször enyhe vagy közepesen súlyos volt. A kombinált placebokontrollos vizsgálatokban a Parsabiv csoport betegeinél a placebocsoport betegeihez képest nagyobb arányban jelentkezett legalább egy, < 7,0 mg/dl-es (1,75 mmol/l) (7,6% Parsabiv; 3,1% placebo), < 7,5 mg/dl-es (1,88 mmol/l) (27,1% Parsabiv; 5,5% placebo), illetve < 8,3 mg/dl-es (2,08 mmol/l) (78,6% Parsabiv; 19,4% placebo) szérum cCa-érték. Ezekben a vizsgálatokban a Parsabiv csoport betegeinek 1%-a és a placebocsoport betegeinek 0%-a hagyta abba a kezelést az alacsony szérumkalciumszint, mint nemkívánatos esemény miatt. A hypocalcaemia lehetséges manifesztációira, illetve a szérumkalciumszint ellenőrzésére vonatkozó további információkért lásd a 4.4, illetve a 4.2 pontot. A QTc-idő megnyúlása hypocalcaemia következtében A kombinált placebokontrollos vizsgálatokban a Parsabiv csoport betegeinél a placebocsoport betegeihez képest nagyobb arányban észlelték, hogy a QTcF-idő maximális megnyúlása a kiinduláshoz viszonyítva > 60 ms (1,2% Parsabiv; 0% placebo). A Parsabiv csoportban a betegek 4,8%-ánál, a placebocsoportban pedig a betegek 1,9%-ánál fordult elő > 500 ms-os kiindulás utáni, dialízis előtti maximális QTcF-érték. Súlyosbodó szívelégtelenség A kombinált placebokontrollos vizsgálatokban a Parsabiv kezelési csoport betegeinek 2,2%-ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 1,2%-ánál jelentkezett kórházi felvételt szükségessé tevő, pangásos szívelégtelenségnek minősített esemény. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Kalcium-homeosztázis, anti-parathyreoid szerek. ATC-kód: H05BX04 Hatásmechanizmus A mellékpajzsmirigy fősejtjének felszínén lévő kalciumérzékelő receptor a PTH-elválasztás elsődleges szabályozója. Az etelkalcetid szintetikus peptid kalcimimetikum, amely a kalciumérzékelő receptorhoz kötődve és azt aktiválva csökkenti a PTH-elválasztást. A PTH-szint csökkenése a szérum kalcium- és foszfátszintjének egyidejű csökkenésével jár. Farmakodinámiás hatások 5 mg etelkalcetid egyszeri intravénás bolusa után a PTH szintje 30 percen belül gyorsan csökkent, és 1 órán át maximális csökkenést mutatott, mielőtt visszatért a kiindulási értékre. A PTH-szint csökkenésének mértéke és időtartama az adag emelésével növekedett. A PTH szintjének csökkenése hemodializált betegeknél korrelált a plazma etelkalcetid-koncentrációjával. A PTH szintjét csökkentő hatás a 6 hónapos adagolási időszak alatt végig fennállt, amikor az etelkalcetidet hetente 3 intravénás bolusban alkalmazták. Klinikai hatásosság és biztonságosság Placebokontrollos vizsgálatok Két, 6 hónapig tartó, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatot végeztek szekunder hyperparathyreosisban szenvedő krónikus vesebetegeknél, akik hetente 3-szor részesültek hemodialízis kezelésben (n = 1023). A betegek hetente 3-szor 5 mg kezdőadagban kaptak Parsabiv-ot vagy placebót a hemodialízis végén, és ezt 4 hetente, a 17. hétig, hetente 3-szor 15 mg maximális adagra titrálták, hogy elérjék a PTH ? 300 pg/ml-es célkoncentrációját. A Parsabiv átlagos heti adagjának mediánja a hatásosságértékelő időszakban 20,4 mg (beadásonként 6,8 mg) volt. Azok a betegek, akiknek a szűréskor alacsonyabb volt a PTH-szintje, jellemzően kisebb adagot igényeltek (a szűréskor mért < 600 pg/ml-es, 600 és ? 1000 pg/ml közötti, valamint > 1000 pg/ml-es PTH-szint esetén az átlagos heti adag mediánja rendre 15,0 mg-nak, 21,4 mg-nak, valamint 27,1 mg-nak adódott). A dializálófolyadék kalciumkoncentrációját ? 2,25 mEq/l értéken tartották. A vizsgálatokban az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a vizsgálat megkezdéséhez képest a PTH szintje > 30%-kal csökkent a hatásosságértékelő időszakban (ennek definíciója: a 20-27. hét). A másodlagos végpontok a következők voltak: azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a PTH átlagos szintje ? 300 pg/ml a hatásosságértékelő időszakban, valamint a PTH-szint, a szérum cCa, a foszfátszint és a kalcium-foszfát szorzat (Ca × P) százalékos változása a kiinduláshoz képest a hatásosságértékelő időszakban. A két csoport demográfiai és kiindulási jellemzői mindkét vizsgálatban hasonlóak voltak. A betegek átlagéletkora a két vizsgálatban 58,2 (tartomány: 21-93) év volt. Az átlagos kiindulási PTH-koncentráció (SE: standard hiba) a két vizsgálatban a Parsabiv, illetve a placebocsoportban 846,9 (21,8) pg/ml, illetve 835,9 (21,0) pg/ml volt, és a két vizsgálatba bevont vizsgálati alanyok körülbelül 21%-ánál a PTH szintje meghaladta az 1000 pg/ml-t. Átlagosan 5,4 éve részesültek hemodialízis-kezelésben a betegek a vizsgálatba való belépés előtt, amely időpontban 68%-uk kapott D-vitamin-szterolokat, 83%-uk pedig foszfátkötőket. Mindét vizsgálat azt igazolta, hogy a Parsabiv csökkenti a PTH szintjét, miközben csökkenti a kalcium és a foszfát szintjét, valamint a Ca × P értéket. Valamennyi elsődleges és másodlagos végpont elemzésének eredménye statisztikailag szignifikánsnak bizonyult, és a két vizsgálatból származó eredmények összhangban voltak egymással, ahogyan az a 2. táblázatban látható. 2. táblázat - A Parsabiv hatásai a PTH szintjére, a szérum korrigált kalciumszintjére, a foszfátszintre és a Ca × P értékre a 6 hónapos placebokontrollos vizsgálatokban 1. vizsgálat 2. vizsgálat Parsabiv (N = 254) Placebo (N = 254) Parsabiv (N = 255) Placebo (N = 260) PTH Azon betegek száma (%-a), akiknél a PTH > 30%-kal csökkent a hatásosságértékelő időszakra (HÉI) 188 (74,0)a 21 (8,3) 192 (75,3)a 25 (9,6) Azon betegek száma (%-a), akiknél a PTH ? 300 pg/ml HÉI-ben 126 (49,6)a 13 (5,1) 136 (53,3)a 12 (4,6) Átlagos százalékos változás a HÉI-ben, % (standard hiba) -55,11 (1,94)a 13,00 (2,81) -57,39 (1,91)a 13,72 (2,50) 1. vizsgálat 2. vizsgálat Parsabiv (N = 254) Placebo (N = 254) Parsabiv (N = 255) Placebo (N = 260) Korrigált szérumkalciumszint Átlagos százalékos változás a HÉI-ben, % (standard hiba) -7,29 (0,53)a 1,18 (0,29) -6,69 (0,55)a 0,58 (0,29) Foszfát Átlagos százalékos változás a HÉI-ben, % (standard hiba) -7,71 (2,16)b -1,31 (1,42) -9,63 (1,61)a -1,60 (1,42) Ca × P Átlagos százalékos változás a HÉI-ben, % (standard hiba) -14,34 (2,06)a -0,19 (1,44) -15,84 (1,57)a -1,06 (1,42) a p < 0,001 placebóval szemben b p = 0,003 placebóval szemben A Parsabiv a kiindulási PTH-szinttől, a dialízisprogramban eltöltött időtől és a D-vitamin-szterolok alkalmazásától függetlenül csökkentette a PTH szintjét. Azoknál a betegeknél, akiknél a szűréskor alacsonyabb PTH-szintet mértek, nagyobb valószínűséggel értek el ? 300 pg/ml-es PTH-szintet a hatásosságértékelő időszakban. A Parsabiv a vizsgálat végén (a 27. héten) a placebóhoz képest csökkentette a csontanyagcsere-markerek (csontspecifikus alkalikus foszfatáz és I-es típusú kollagén c-telopeptid) és a fibroblast növekedési faktor 23 szintjét (feltáró végpontok). Aktív kontrollos vizsgálat A Parsabiv és a cinakalcet hatásosságát és biztonságosságát 6 hónapig tartó, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban vetették össze 683, szekunder hyperparathyreosisban szenvedő, hemodializált krónikus vesebeteg részvételével. A Parsabiv adagolása hasonló volt, mint a placebokontrollos vizsgálatokban (az 5 mg-os kezdő adagot 4 hetente emelték 2,5-5 mg-mal a maximális heti háromszori 15 mg-os dózis eléréséig). A cinakalcet kezdőadagja naponta 30 mg volt, ezt a cinakalcet alkalmazási előírása alapján, 4 hetente végzett 30 mg-os vagy az utolsó feltitrálásnál 60 mg-os emelésekkel, naponta 180 mg maximális adagra titráltak. A hatásosságértékelő időszakban az átlagos heti adag mediánja a Parsabiv esetén 15,0 mg (beadásonként 5,0 mg), a cinakalcet esetén pedig 360,0 mg (beadásonként 51,4 mg) volt. Az elsődleges végpont a noninferioritás (nem rosszabb, mint) volt, melyet az átlagos PTH-szint kiindulási értékéhez képest a hatásosságértékelő időszakban (a 20-27. héten) > 30%-os csökkenést elérő betegek aránya alapján határoztak meg. A kiemelt másodlagos végpontok a következők voltak: azoknak a betegeknek az aránya, akik az átlagos PTH-szint kiindulási értékéhez képest a hatásosságértékelő időszakban > 50%-os és > 30%-os csökkenést érnek el, valamint a hányásos vagy hányingeres napok átlagos heti száma az első 8 hétben - ezeket szekvenciálisan elemezték a szuperioritás (jobb, mint) megállapítása érdekében. A PTH átlagos kiindulási koncentrációja (standard hiba) a Parsabiv csoportban 1092,12 (33,8), a cinakalcet csoportban pedig 1138,71 (38,2) pg/ml volt. A demográfiai adatok és az egyéb kiindulási jellemzők hasonlók voltak, mint a placebokontrollos vizsgálatokban. A Parsabiv az elsődleges végpontot tekintve nem volt rosszabb, mint a cinakalcet, a következő másodlagos végpontok tekintetében pedig jobb volt annál: az átlagos PTH-szint kiindulási értékéhez képest a hatásosságértékelő időszakban > 30%-os csökkenést elérő betegek aránya (68,2% Parsabiv, illetve 57,7% cinakalcet; p = 0,004) és az átlagos PTH-szint kiindulási értékéhez képest a hatásosságértékelő időszakban > 50%-os csökkenést elérő betegek aránya (52,4% Parsabiv, illetve 40,2% cinakalcet; p = 0,001). A hányásos vagy hányingeres napok első 8 hétben észlelhető átlagos heti számára vonatkozó másodlagos végpont szempontjából nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a két csoport között. Gyógyszerváltást értékelő vizsgálat Egy vizsgálat eredményei szerint, amelyben cinakalcetről Parsabiv-ra átállított betegek korrigált szérumkalciumszintjének változásait értékelték, a Parsabiv-val végzett kezelés, 5 mg kezdőadaggal, biztonságosan indítható 7 nappal a cinakalcet-kezelés leállítása után, amennyiben a szérum korrigált kalciumszintje eléri vagy meghaladja a 8,3 mg/dl-t (2,08 mmol/l). Nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálat A fenti placebokontrollos vizsgálatok és a gyógyszerváltást értékelő vizsgálat kiterjesztésére végeztek egy 52 hétig tartó, egykaros vizsgálatot, hogy jellemezzék a Parsabiv hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát 891, szekunder hyperparathyreosisban szenvedő, hemodializált krónikus vesebetegnél. Minden vizsgálati alany hetente 3-szor 5 mg kezdőadagban kapta a Parsabiv-ot. A Parsabiv adagját az 5., a 9., a 17., a 25., a 33., a 41. és a 49. héten lehetett titrálni, legfeljebb 15 mg-ra, hogy elérjék a PTH ? 300 pg/ml-es célértékét, miközben fenntartják a szérum megfelelő cCa-koncentrációját. Az 52 hét elteltével a Parsabiv-ot nem hozták összefüggésbe semmilyen új gyógyszerbiztonsági eseménnyel, és azt figyelték meg, hogy a betegek kétharmadánál fennmaradt a terápiás hatás, vagyis a dialízis előtti PTH-szint kiindulási értékéhez képest észlelt > 30%-os csökkenése. Ezenkívül a Parsabiv a betegek több mint 50%-ánál 300 pg/ml alá csökkentette a dialízis előtti PTH-szintet, valamint a kiinduláshoz képest csökkentette a PTH-szint, a cCa, a cCa × P és a foszfátszint átlagos értékét. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a Parsabiv vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a hyperparathyreosis kezelésére vonatkozóan (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás A populáció-farmakokinetikai modellben az eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 796 l-nek adódott. Az etelkalcetid túlnyomórészt a plazmában lévő albuminhoz kötődik, reverzibilis kovalens kötéssel. Az etelkalcetid és a plazmafehérjék között kis arányban van nem kovalens kötés, és a szabad frakció aránya 0,53. A vér és a plazma [14C]-etelkalcetid-koncentrációjának aránya körülbelül 0,6. Biotranszformáció Az etelkalcetidet nem metabolizálják a CYP450 enzimek. Az etelkalcetid biotranszformációja a vérben reverzibilis diszulfid-endogén tiol cserereakcióval történik, és főleg a szérum albuminjával alkotott konjugátumok jönnek létre. A biotranszformációs termékek plazmaexpozíciója körülbelül 5-ször nagyobb az etelkalcetidénél, és koncentráció-idő görbéjük összhangban van az etelkalcetidével. A legnagyobb mennyiségben jelen lévő (albuminhoz kötött) biotranszformációs termék in vitro minimálisan volt aktív. Elimináció Heti háromszori intravénás beadás a hemodialízis-kezelések végén 3-5 napos effektív felezési időt eredményezett. Az etelkalcetid ép veseműködésű vizsgálati alanyokból gyorsan távozott, míg a hemodialízist igénylő krónikus vesebetegekből túlnyomórészt hemodialízissel eliminálódott. Az etelkalcetidet 7,66 l/órás hemodialízis clearance-értékkel hatékonyan lehetett eltávolítani. Hemodialízisben részesülő, szekunder hyperparathyreosisban szenvedő krónikus vesebetegeknél radioaktív izotóppal jelölt etelkalcetid egyszeri adagját követően a beadott [14C]-etelkalcetid körülbelül 60%-át nyerték vissza a dializálófolyadékból, valamint mintegy 7%-át a vizeletből és a székletből, 175 napos gyűjtési időszak alatt. A betegpopulációban a rendszer-clearance vizsgálati alanyok közötti variabilitása körülbelül 70%. Linearitás/nem-linearitás Az etelkalcetid farmakokinetikája hemodialízisben részesülő, szekunder hyperparathyreosisban szenvedő krónikus vesebetegeknél egyszeri (5-60 mg), illetve több intravénás adag (2,5-20 mg) beadását követően lineáris és időben változatlan. Krónikus vesebetegeknél az egyes 3-4 órás hemodialízis-kezelések végén, hetente 3-szor intravénásan beadott adagokat követően az etelkalcetid plazmaszintje 4 hétnyi adagolás után ért el közel dinamikus egyensúlyi állapotot, és 2-3-szoros akkumulációs arányt figyeltek meg. Vesekárosodás Az etelkalcetiddel nem végeztek specifikus farmakokinetikai vizsgálatokat enyhétől súlyosig terjedő súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az etelkalcetid farmakokinetikáját hemodialízisben részesülő krónikus vesebetegeknél jellemezték. Az etelkalcetid hemodialízisben részesülő krónikus vesebetegek kezelésére szolgál. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek specifikus vizsgálatot. Testtömeg, nem, életkor, rassz A vizsgált felnőtt betegeknél nem észleltek testtömeggel, nemmel, életkorral vagy rasszal összefüggő farmakokinetikai különbségeket. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatkísérletekben a klinikai expozíciós szint mellett a várt farmakológiai hatást (a PTH-szint és a vérkalciumszint csökkenését) figyelték meg. A klinikai expozíció szintje mellett észlelt szérumkalciumszint-csökkenéssel összefüggésben remegést, görcsrohamokat és stresszel kapcsolatos tüneteket figyeltek meg. A kezelés leállításával minden hatás visszafordítható volt. Az etelkalcetid néhány baktériumtörzsben (Ames) mutagén volt, de az emlősökkel végzett in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban nem volt genotoxikus hatása, ezért emberekre nézve nem tekinthető genotoxikusnak. Egerekkel és patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatokban a klinikai expozíciós szint 0,4-szereséig nem észleltek etelkalcetiddel összefüggésben álló daganatot. A klinikai expozíciós szint (ami hetente 3-szor 15 mg etelkalcetiddel érhető el a betegeknél) 1,8-szereséig az etelkalcetid nem volt hatással a hím, illetve nőstény patkányok fertilitására. A klinikai expozíciós szint 1,8-4,3-szerese az organogenesis időszakában nem volt hatással a patkányok és a nyulak embryofoetalis fejlődésére. Egy patkányokkal végzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban a klinikai expozíciós szint 1,8-szerese mellett az anyaállat toxicitási jeleivel (hypocalcaemia, remegés, valamint csökkent testsúly és táplálékfelvétel) összefüggésben minimálisan nőtt az utódok perinatalis mortalitása, elhúzódott az ellés, és átmenetileg csökkent a postnatalis gyarapodás. A patkányokkal végzett vizsgálatokban a [14C]-etelkalcetid a plazmáéhoz hasonló koncentrációban választódott ki a tejbe. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Parsabiv 2,5 mg oldatos injekció (Fluoropolimer-bevonatú elasztomer) dugóval, alumíniumzárral és lepattintható kupakkal ellátott, (I-es típusú üvegből készült) egyszer használatos injekciós üveg. Minden injekciós üveg 0,5 ml oldatos injekciót tartalmaz. Parsabiv 5 mg oldatos injekció (Fluoropolimer-bevonatú elasztomer) dugóval, alumíniumzárral és lepattintható kupakkal ellátott, (I-es típusú üvegből készült) egyszer használatos injekciós üveg. Minden injekciós üveg 1 ml oldatos injekciót tartalmaz. Parsabiv 10 mg oldatos injekció (Fluoropolimer-bevonatú elasztomer) dugóval, alumíniumzárral és lepattintható kupakkal ellátott, (I-es típusú üvegből készült) egyszer használatos injekciós üveg. Minden injekciós üveg 2 ml oldatos injekciót tartalmaz. Kiszerelés: 1, 6, 12, illetve 42 darab injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Kizárólag egyszeri felhasználásra. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a külső csomagolásban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év. Miután kivették a hűtőszekrényből: • A Parsabiv összesen legfeljebb 7 napig stabil, ha az eredeti dobozban tárolják. A hőmérsékletre vonatkozóan nincsenek különleges tárolási előírások. • Ha kiveszik az eredeti dobozból, a Parsabiv legfeljebb 4 órán át stabil, amennyiben védik a közvetlen napfénytől. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Parsabiv 2,5 mg oldatos injekció EU/1/16/1142/001 1 injekciós üveg EU/1/16/1142/002 6 injekciós üveg EU/1/16/1142/003 12 injekciós üveg EU/1/16/1142/004 42 injekciós üveg Parsabiv 5 mg oldatos injekció EU/1/16/1142/005 1 injekciós üveg EU/1/16/1142/006 6 injekciós üveg EU/1/16/1142/007 12 injekciós üveg EU/1/16/1142/008 42 injekciós üveg Parsabiv 10 mg oldatos injekció EU/1/16/1142/009 1 injekciós üveg EU/1/16/1142/010 6 injekciós üveg EU/1/16/1142/011 12 injekciós üveg EU/1/16/1142/012 42 injekciós üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. november 11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az etelkalcetid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Parsabiv alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy az etelkalcetid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Patkányokkal végzett kísérletekből származó adatok alapján az etelkalcetid kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Parsabiv alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nincsenek adatok az etelkalcetidnek az emberi termékenységre kifejtett hatásáról. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont). | 
