Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, ATC kód: C10A X09

Hatásmechanizmus
Az Ezoleta a lipidcsökkentő gyógyszerek egy új osztályához, a koleszterin és a rokon növényi szterinek (szterolok) bélből való felszívódását szelektíven gátló vegyületekhez tartozik. Az Ezoleta per os alkalmazva aktív, a koleszterincsökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesavkötő gyanták, fibrinsav-származékok és növényi sztanolok) eltérő hatásmechanizmussal rendelkező vegyület. Az ezetimib célmolekulája a Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin-transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős.

Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, és ezzel csökkenti a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségét. A sztatinok a májban folyó koleszterinszintézist csökkentik, és e két eltérő mechanizmus együttesen fokozott koleszterincsökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás betegen végzett vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54%-kal csökkentette a koleszterin felszívódását.

Farmakodinámiás hatások
Számos preklinikai vizsgálat történt az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatása szelektivitásának felmérése érdekében. Az ezetimib gátolta a [14C]-koleszterin abszorpcióját, de nem befolyásolta a trigliceridek, a zsírsavak, az epesavak, a progeszteron, az etinil-ösztradiol, vagy a zsíroldékony A- és D-vitamin felszívódását.

Epidemiológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyenesen arányos az össz-C- és az LDL-C-szinttel, és fordítottan arányos a HDL-C-szinttel.

Az ezetimib együttadása sztatinnal hatékonyan csökkenti a cardiovascularis események kockázatát coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegeknél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Kontrollos klinikai vizsgálatokban az önmagában vagy valamely sztatinnal együtt adott ezetimib szignifikáns mértékben csökkentette az összkoleszterin- (össz-C), az LDL-koleszterin- (LDL-C), az apolipoprotein B- (Apo B), és a triglicerid- (TG) szinteket és növelte a HDL-koleszterin- (HDL-C) szintet a hypercholesterinaemiában szenvedő betegekben.

Primaer hypercholesterinaemia
769, már sztatin-monoterápiában részesülő, de a Nemzeti Koleszterin Felvilágosítási Programban (National Cholesterol Education Program - NCEP) megcélzott LDL-C-szintet (2,6-4,1 mmol/l ?100-160 mg/dl?, a kiindulási értéktől függően) még el nem érő, hypercholesterinaemiás beteg bevonásával végzett, kettős vak, placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban a betegek folyamatban lévő sztatin-kezelését randomizációt követően 10 mg ezetimib- vagy placebo-kezeléssel egészítették ki.

A kombinációs kezelés kezdetekor a megcélzott LDL-C-szintet el nem érő sztatinnal kezelt betegek körében (~82%), a vizsgálat végpontját jelentő megcélzott LDL-C-szintet szignifikánsan nagyobb arányban (az esetek 72%-ában) sikerült elérni a randomizáció során az ezetimib-csoportba került betegek esetében, mint a placebocsoportban (19%). A megfelelő LDL-C-szintek csökkenései szignifikánsan eltérőek voltak (25% ezetimibbel, a 4% placebóhoz viszonyítva). Azon kívül, a fennálló sztatin-terápia kiegészítéseként adott ezetimib a placebo-kezeléshez viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin-, az Apo B- és TG-szinteket, és növelte a HDL-C-szintet. A fennálló sztatin-terápiához adott ezetimib, illetve placebo-kezelés a C-reaktív proteinszint medián értékét 10%-kal, illetve 0%-kal csökkentette a kiindulási értékhez viszonyítva.

Két, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 1719 primaer hypercholesterinaemiás beteg bevonásával végzett, 12 hetes vizsgálatban a 10 mg ezetimib a placebo-kezeléshez viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin- (13%), az LDL-C- (19%), az Apo B- (14%) és a TG- (8%) szinteket és növelte a HDL-C- (3%) szintet. Ezen kívül az ezetimibnek nem volt hatása a zsíroldékony A-, D- és E-vitaminok plazmakoncentrációjára, a protrombinidőre és - egyéb lipidcsökkentő szerekhez hasonlóan - nem befolyásolta hátrányosan a mellékvesekéreg hormonok termelését.

Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos klinikai vizsgálat (ENHANCE-vizsgálat) során 720 heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő beteg 2 évig randomizáltan kapott vagy 10 mg ezetimibet 80 mg szimvasztatinnal kombinációban (n = 357), vagy 80 mg szimvasztatint (n = 363). A vizsgálat fő célja az volt, hogy a szimvasztatin-monoterápiával összehasonlítva megállapítást nyerjen az ezetimib/szimvasztatin kombinációs terápia hatása az arteria carotis intima-media vastagságára (IMT). Ennek a közvetett markernek a hatása a cardiovascularis morbiditásra és mortalitásra még mindig nem bizonyított.

A B-módú ultrahangmérés alapján az elsődleges végpont, az IMT átlagértékének változása mind a hat carotis szegmensben, nem különbözött szignifikánsan (p = 0,29) a két kezelési csoportban. A vizsgálat kétéves időtartama alatt az intima-media vastagodása a 80 mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10 mg ezetimib mellett 0,0111 mm-rel, míg a 80 mg szimvasztatin mellett 0,0058 mm-rel nőtt (a vizsgálat kezdetén mért carotis IMT átlagérték a két csoportban 0,68 mm, illetve 0,69 mm volt).

A 80 mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10 mg ezetimib szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette az LDL-C, az összkoleszterin, az Apo B és a TG szintjeit, mint a 80 mg szimvasztatin. A HDL-C százalékban mért növekedése hasonló volt a két kezelési csoportban. A 80 mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10 mg ezetimibbel kapcsolatban jelentett mellékhatások összhangban álltak az ezetimib ismert mellékhatás-profiljával.

Gyermekek és serdülők
Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos vizsgálat során 138 (59 fiú és 79 lány), 6-10 éves (átlagéletkor 8,3 év) heterozygota familiaris vagy nem familiaris hypercholesterinaemiában (HeHF) szenvedő, a vizsgálat kezdetekor 3,74-9,92 mmol/l LDL-C-szinttel rendelkező beteget 12 hetes ezetimib- 10 mg vagy placebokezelésre randomizáltak.

A 12. héten az ezetimib jelentősen csökkentette az összkoleszterin- (-21% vs. 0%), az LDL-C- (-28% vs. -1%), az Apo B- (-22% vs. -1%) és nem-HDL-C-szintet (-26% vs. 0%) a placebóhoz képest. A két kezelési csoportban az eredmények hasonlóak voltak a triglicerid és a HDL-C (-6% vs. +8% és +2% vs. +1%) tekintetében.

Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos vizsgálat során 10 és betöltött 18. életév közötti (átlagéletkor 14,2 év), heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában (HeHF) szenvedő, a vizsgálatra történő jelentkezéskor 4,1 és 10,4 mmol/l közötti LDL-C-szinttel rendelkező 142 fiút (Tanner-féle beosztás II. stádium, vagy a felett) és 106 menarche után lévő lányt vagy a 10 mg ezetimib és (10 mg, 20 mg vagy 40 mg) szimvasztatin együttes szedésére, vagy a szimvasztatin (10 mg, 20 mg vagy 40 mg) önmagában történő, 6 hétig tartó szedésére randomizáltak, valamint az ezt követő 27 hétben vagy az ezetimib és 40 mg szimvasztatin együttes szedésére, vagy 40 mg szimvasztatin önmagában történő szedésére randomizáltak, majd a következő 20 hétben, nyílt vizsgálatban, a résztvevők ezetimibet kaptak szimvasztatinnal (10 mg, 20 mg vagy 40 mg).

A 6. hétre az ezetimibbel együttadott szimvasztatin (minden dózisban), összehasonlítva az önmagában adott szimvasztatinnal (minden dózisban), szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin- (38% vs. 26%), az LDL-C- (49% vs. 34%), az Apo B- (39% vs. 27%), és a nem-HDL-C-szintet (47% vs. 33%). A két kezelt csoportban az eredmények hasonlóak voltak a triglicerid és a HDL-C (-17% vs. -12% és +7% vs. +6%) tekintetében. A 33. héten mért eredmények összhangban voltak a 6. héten tapasztaltakkal, és az ezetimibet 40 mg szimvasztatinnal kapó betegek közül (62%) többen érték el az NCEP/AAP (National Cholesterol Education Program/American Academy of Pediatrics) által kitűzött célt (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) az LDL-C tekintetében, összehasonlítva a 40 mg szimvasztatint kapó betegekkel (25%). Az 53. héten, a nyílt vizsgálat végén, a lipidparaméterre gyakorolt hatások megtartottak voltak.
Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 40 mg-nál magasabb dózisban adott szimvasztatinnal történő együttes alkalmazás során a 10 és betöltött 18. életév közötti gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták. Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát szimvasztatinnal történő együttadás esetén 10 évnél fiatalabb gyermek betegeknél nem vizsgálták. Az ezetimib-terápia hosszú távú hatásait a felnőttkori morbiditásra és mortalitásra 18 évesnél fiatalabb betegeknél még nem vizsgálták.

Cardiovascularis események megelőzése
Az IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat volt, amibe 18 144 beteget vontak be az akut coronaria szindróma (ACS; akár akut myocardialis infarctus [AMI], akárgy instabil angina [IA]) következtében történő hospitalizáció után legfeljebb 10 nappal. Az acut coronaria szindróma megjelenésével egy időben az LDL-C ? 125 mg/dl (? 3,2 mmol/l) volt azoknál a betegeknél, akik nem részesültek lipidcsökkentő-terápiában, illetve ? 100 mg/dl (? 2,6 mmol/l) volt, ha lipidcsökkentő-terápiában részesültek. Az összes beteget 1:1 arányban randomizálták vagy 10 mg/40 mg ezetimib/szimvasztatint kapó (n = 9 067) vagy 40 mg szimvasztatint (n = 9 077) kapó csoportokba, és középértéken 6 évig követték őket.

A betegek átlagéletkora 63,6 év volt; a betegek 76%-a férfi volt, 84%-a volt kaukázusi és 27%-a volt diabeteses. Az átlag LDL-C-érték a vizsgálatot kvalifikáló eseménykor 80 mg/dl (2,1 mmol/l) volt azoknál, akik lipidcsökkentő-kezelésben részesültek (n = 6 390) és 101 mg/dl (2,6 mmol/l) volt azoknál, akik korábban nem részesültek lipidcsökkentő-kezelésben (n = 11 594). Az akut coronaria szindróma miatt történő hospitalizációt megelőzően a betegek 34%-a részesült sztatin-kezelésben. Az első év végén, a folyamatos kezelésben részesülő betegeknél az átlag LDL-C szint 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) volt az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) volt a szimvasztatin-monoterápiás csoportban. A lipidértékeket általában azoknál a betegeknél érték el, akik továbbra is a vizsgálati terápiában maradtak.

Az elsődleges összetett végpont a cardiovascularis halálozás, súlyos coronaria események (MCE = major coronary events, mint a nem fatális myocardialis infarctus, a dokumentált instabil angina, ami hospitalizációt igényelt, vagy a randomizált kezelés után legalább 30 nappal elvégzett bármilyen coronaria revaszkularizációs beavatkozás) és a nem fatális stroke volt. A vizsgálat bizonyította, hogy az ezetimib/szimvasztatin-kezelés előnyösen járult hozzá az elsődleges összetett végpont, a cardiovascularis halál, a MCE és a nem fatális stroke csökkenéséhez (6,4% relatív kockázat csökkenés, p = 0,016) a szimvasztatinnal szemben. Az elsődleges végpont a 9 067 betegből 2 572-nél fordult elő (7 éves Kaplan-Meier [KM] arány 32,72%) az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 9 077 betegből 2 742-nél fordult elő (7 éves [KM] arány 34,67%) a csak szimvasztatin-csoportban (lásd 1. ábra és 1. táblázat). Ez a növekvő előny várhatóan hasonló lesz, mint a cardiovascularis események kockázatát bizonyítottan csökkentő egyéb sztatinok együttadásakor. A teljes mortalitás változatlan volt ebben a magas kockázati csoportban (lásd 1. táblázat).

A stroke típusaira általában előnyös volt; jóllehet a haemorrhagiás stroke enyhén, nem szignifikánsan emelkedett az ezetimib/szimvasztatin-csoportban a csak szimvasztatin-csoporthoz képest (lásd 2. táblázat). A haemorrhagiás stroke kockázatát ezetimib és nagyobb potenciállal rendelkező sztatin együttadásakor hosszú távú, végpontos vizsgálatokban nem értékelték.

Az ezetimib/szimvasztatin-kezelés hatása általában összhangban volt a nem, a kor, a rassz, a diabetes mellitus kórtörténet, a kiindulási lipidszint, a korábbi sztatin-kezelés, a korábbi stroke és a hypertonia szerinti számos alcsoportot érintő átfogó eredményekkel.

1. ábra: Az ezetimib/szimvasztatin hatása az elsődleges összetett végpontra, a cardiovascularis halálra, a súlyos coronaria eseményre vagy a nem fatális stroke-ra

2. táblázat: Súlyos cardiovascularis események kezelési csoportonként minden randomizált betegnél az IMPROVE-IT vizsgálatban

Kimenetel
Ezetimib/Szimvasztatin
10/40 mga
(n = 9 067)
Szimvasztatin
40 mgb
(n = 9 077)
Relatív hazárd
(95%-os CI)
p-érték

n
K-M %c
n
K-M %c

Elsődleges összetett hatásossági végpont
Cardiovascularis halál, súlyos coronaria események és nem fatális stroke)
2 572
32,72%
2 742
34,67%
0,936 (0,887, 0,988)
0,016
Másodlagos összetett hatásossági végpontok
Koszorúér-betegség miatti halál, nem fatális MI, sürgős coronaria revaszkularizáció 30 nap után
1 322
17,52%
1 448
18,88%
0,912 (0,847-0,983)
0,016
MCE, nem fatális stroke, halálozás (bármely okból)
3 089
38,65%
3 246
40.25%
0,948 (0,903-0,996)
0,035
Cardiovascularis halál, nem fatális MI, instabil angina, ami hospitalizációt igényel, bármilyen revaszkularizáció, nem fatális stroke
2 716
34,49%
2 869
36,20%
0,945 (0,897-0,996)
0,035
Az elsődleges összetett végpont összetevői és kiválasztott hatásossági végpontok (meghatározott esemény első előfordulása bármely időpontban)
Cardiovascularis halál
537
6,89%
538
6,84%
1,000 (0,887-1,127)
0,997
Súlyos coronaria esemény:

Nem fatális MI
945
12,77%
1 083
14,41%
0,871 (0,798-0,950)
0,002
Instabil angina, ami hospitalizációt igényelt
156
2,06%
148
1,92%
1,059 (0,846-1,326)
0,618
Coronaria revaszkularizáció 30 nap után
1 690
21,84%
1 793
23,36%
0,947 (0,886-1,012)
0,107
Nem fatális stroke
245
3,49%
305
4,24%
0,802 (0,678-0,949)
0,010
Összes MI (fatális és nem fatális)
977
13,13%
1 118
14,82%
0,872 (0,800-0,950)
0,002
Összes stroke (fatális és nem fatális)
296
4,16%
345
4,77%
0,857 (0,734-1,001)
0,052
Nem haemorrhagiás stroked
242
3,48%
305
4,23%
0,793 (0,670-0,939)
0,007
Haemorrhagiás stroke
59
0,77%
43
0,59%
1,377 (0,930-2,040)
0,110
Bármilyen okból bekövetkező halál
1 215
15,36%
1 231
15,28%
0,989 (0,914-1,070)
0,782
a 6%-nál az ezetimib/szimvasztatin adagot 10 mg/80 mg-ra emelték.
b 27%-nál a szimvasztatin adagot 80 mg-ra emelték.
c Kaplan-Meier-féle becslés a 7. évnél.
d Beleértve az ischaemiás stroke-ot vagy a meghatározatlan típusú stroke-ot.

Súlyos cardiovascularis események megelőzése krónikus vesebetegségben
A Study of Heart and Renal Protection (SHARP) egy nemzetközi, randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálat volt, 9 438 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg részvételével, akiknek a harmada a vizsgálat kezdetekor dialízisre szorult. Összesen 4 650 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg kapta a 10 mg ezetimib és 20 mg szimvasztatin fix kombinációját, 4 620 beteg placebót, és középértéken számolva 4,9 évig követték az állapotukat. A betegek átlagéletkora 62 év volt, 63% férfi, 72% kaukázusi, 23% diabeteses volt, és a dialízisre nem szoruló betegek becsült glomerulusfiltrációs rátája (eGFR) 26,5 ml/perc/1,73m2 volt. A vizsgálatba való bevonáshoz lipidszintet nem határoztak meg feltételként. A kezdeti átlag LDL-C-szint 108 mg/dl volt. Egy év múlva - azokat a betegeket is számolva, akik már nem szedték a vizsgálati gyógyszereket - az LDL-C 26%-kal csökkent az önmagában adott 20 mg szimvasztatin esetében, és 38%-kal a 10 mg ezetimib és 20 mg szimvasztatin kombinációjának esetében a placebóhoz képest.

A SHARP protokollban meghatározott elsődleges összehasonlítás a súlyos vascularis események (definíció szerint nem fatális MI vagy cardialis halálozás, stroke vagy bármilyen revaszkularizációs eljárás) eredeti szándék szerinti elemzése volt - csak azon betegeknél, akiket kiinduláskor ezetimib/szimvasztatin kombinációra (n = 4 193) vagy a placebocsoportba (n = 4 191) randomizáltak. A másodlagos analízisekben ugyanezt az összetett végpontot, valamint annak összetevőit külön-külön is elemezték (a vizsgálat kezdetekor vagy 1 év után) az ezetimib/szimvasztatin kombinációra (n = 4 650) vagy placebóra (n = 4 620) randomizált teljes kohorszra vonatkoztatva.

Az elsődleges végpontanalízis azt mutatta, hogy az ezetimib szimvasztatinnal kombinálva szignifikánsan csökkentette a súlyos vascularis események kockázatát (749 betegnél fordult elő ilyen esemény a placebocsoportban, szemben a 639 beteggel az ezetimib/szimvasztatin kombináció csoportjában), 16% (p = 0,001) relatív kockázatcsökkenéssel.

A vizsgálat felépítése ugyanakkor nem tette lehetővé annak megítélését, hogy az ezetimib önmagában mekkora hatással járult hozzá a súlyos vascularis események kockázatának szignifikáns csökkentéséhez a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek körében.

A súlyos vascularis események egyes összetevőit a 3. táblázat mutatja az összes randomizált betegre vonatkoztatva. Az ezetimib szimvasztatinnal kombinálva jelentősen csökkentette a stroke és bármilyen revaszkularizáció kockázatát, és nem szignifikáns mértékű, számbeli különbség mutatkozott az ezetimib/szimvasztatin kombináció javára a nem fatális MI és cardialis halálozás vonatkozásában.

3. táblázat: Súlyos vascularis események a terápiás csoportok szerint a SHARP összes randomizált betege körébena

Kimenetel
10 mg ezetimib és 20 mg szimvasztatin kombinációja (n = 4 650)
Placebo
(n = 4 620)
Kockázati arány
(95%-os CI)
P-érték
Súlyos vascularis esemény
701 (15,1%)
814 (17,6%)
0,85 (0,77-0,94)
0,001
Nem fatális MI
134 (2,9%)
159 (3,4%)
0,84 (0,66-1,05)
0,12
Cardialis halálozás
253 (5,4%)
272 (5,9%)
0,93 (0,78-1,10)
0,38
Bármilyen stroke
171 (3,7%)
210 (4,5%)
0,81 (0,66-0,99)
0,038
Nem haemorrhagiás stroke
131 (2,8%)
174 (3,8%)
0,75 (0,60-0,94)
0,011
Haemorrhagiás stroke
45 (1,0%)
37 (0,8%)
1,21 (0,78-1,86)
0,40
Bármilyen revaszkularizáció
284 (6,1%)
352 (7,6%)
0,79 (0,68-0,93)
0,004
Súlyos atheroscleroticus események (MAE)b
526(11,3%)
619(13,4%)
0,83 (0,74-0,94)
0,002
a A SHARP vizsgálat kezdetekor vagy 1 év után ezetimib/szimvasztatin kombinációra vagy placebóra randomizált összes beteg eredeti kezelési szándék szerinti elemzése.
b Súlyos atheroscleroticus események definíciója: nem fatális myocardialis infarctus (MI), coronaria-halálozás, nem haemorrhagiás stroke vagy bármilyen revaszkularizáció.

Az ezetimib és szimvasztatin kombinációjával elért abszolút LDL-koleszterinszint-csökkenés kisebb volt a vizsgálat kezdetekor alacsonyabb LDL-C-szinttel (< 2,5 mmol/l) rendelkező betegeknél, illetve a vizsgálat kezdetekor dializált betegeknél, és ennek megfelelően a kockázatcsökkenés e két csoportban kisebb mértékű volt.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)
Kettős vak, randomizált, 12 hetes vizsgálatba olyan, a klinikai és/vagy genotipizáláson alapuló diagnózis szerint HoFH-ban szenvedő, 50 beteget vontak be, akik LDL-aferezis mellett vagy anélkül atorvasztatin- vagy szimvasztatin- (40 mg) terápiában részesültek. Az atorvasztatinnal (40 mg vagy 80 mg), vagy szimvasztatinnal (40 mg vagy 80 mg) együtt adott ezetimib a monoterápiában alkalmazott szimvasztatin vagy atorvasztatin dózisának 40 mg-ról 80 mg-ra való emelésével szemben szignifikánsan (15%-kal) csökkentette az LDL-C-szintet.

Homozygota sitosterinaemia (fitosterinaemia)
Egy kettős vak, placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban 37 homozygota sitosterinaemiában szenvedő beteg randomizáltan kapott 10 mg ezetimibet (n = 30), vagy placebót (n = 7). Néhány beteg egyéb kezelést kapott (pl. sztatinok, gyanták). Az ezetimib szignifikánsan, a kiindulási értékhez viszonyítva 21, illetve 24%-kal csökkentette a két fő növényi szterin, a szitoszterin, illetve a kampeszterin szintjét. Ebben a betegcsoportban a szitoszterinszint csökkenésének a morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatása nem ismeretes.

Aortastenosis
A Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, melynek medián időtartama 4,4 évig terjedt és 1873 olyan beteg vett benne részt, akik Doppler-mérés szerint 2,5-4,0 m/sec-os aorta csúcsáramlási sebességgel jellemzett aszimptomatikus aortastenosisban (AS) szenvedtek. A vizsgálatba csak azokat a betegeket vonták be, akiknél az atheroscleroticus cardiovascularis megbetegedés kockázatának csökkentése céljából sztatin-terápiára nem volt szükség. A betegeket 1:1 arányban randomizálták placebót, illetve együttesen adott 10 mg ezetimibet és 40 mg szimvasztatint naponta szedő csoportokba.

Az elsődleges végpont a főbb cardiovascularis események csoportja volt, melybe beletartoznak: cardiovascularis halálozás, aortabillentyű-csere (AVR) műtét, az aortastenosis progressziójának eredményeként bekövetkező pangásos szívelégtelenség (CHF), nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, coronaria arteria bypass graft (CABG), percutan coronaria intervenció (PCI), hospitalizáció instabil angina miatt és nem vérzéses stroke. A kulcsfontosságú másodlagos végpontokat az elsődleges végpont-események egyes összesített alkategóriái alkották.

Az együttesen alkalmazott 10 mg ezetimib és 40 mg szimvasztatin a placebóval összehasonlítva nem csökkentette szignifikáns mértékben a főbb cardiovascularis események kockázatát. A fő végkimenetel 333 betegnél (35,3%) fordult elő az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 355 betegnél (38,2%) a placebocsoportban (kockázati arány az ezetimib/szimvasztatin-csoportban 0,96; 95%-os konfidencia intervallum: 0,83-1,12; p = 0,59). Aortabillentyű-cserét 267 betegnél (28,3%) hajtottak végre az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 278 betegnél (29,9%) a placebocsoportban (kockázati arány 1,00; 95%-os CI: 0,84-1,18; p = 0,97). Az ezetimib/szimvasztatin-csoportban kevesebb betegnél (n = 148) lépett fel ischaemiás cardiovascularis esemény, mint a placebocsoportban (n = 187) (kockázati arány 0,78; 95%-os CI: 0,63-0,97; p = 0,02), főként a coronaria arteria bypass graft műtéten átesett betegek alacsonyabb száma miatt.

Az ezetimib/szimvasztatin-csoportban gyakrabban fordult elő rákos megbetegedés (105 a 70-nel szemben, p = 0,01). E megfigyelés klinikai relevanciája bizonytalan, mivel a nagyobb SHARP vizsgálatban a bármilyen daganatos betegség előfordulása az összbetegszámra vonatkozóan (438 az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, szemben a 439-cel a placebocsoportban) nem különbözött. Ezen kívül az IMPROVE-IT vizsgálatban az új daganatos megbetegedéssel rendelkező betegek összbetegszáma (853 az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, szemben 863-mal a szimvasztatin-csoportban) nem különbözött szignifikánsan és ezért a SEAS vizsgálatban találtakat a SHARP vagy az IMPROVE-IT vizsgálat nem igazolta.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Per os adagolás után az ezetimib gyorsan felszívódik és jelentős mértékben farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib-glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) ezetimib-glükuronid esetén 1-2 óra, ezetimib esetén 4-12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan bármely injektálható vizes közegben.
Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta az ezetimib orális biohasznosulását, az ezetimibet 10 mg-os tablettában adva. Az Ezoleta bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül.

Eloszlás
Az ezetimib 99,7%-ban, az ezetimib-glükuronid 88-92%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció
Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid-konjugációval (2. fázisú reakció) metabolizálódik, melyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (1. fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált állatfajok mindegyikében. A plazmában kimutatható, a beadott gyógyszerből származó két fő vegyület az ezetimib és az ezetimib-glükuronid, melyek a fenti sorrendben, a plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület 10-20%-át, illetve 80-90%-át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib-glükuronid lassú plazmaeliminációt és jelentős enterohepatikus cirkulációt mutatnak. Az ezetimib és ezetimib-glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.

Elimináció
Humán alanyoknak adott 20 mg 14C-ezetimib per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%-át lehetett az össz-ezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás körülbelül 78%-a, illetve 11%-a volt visszanyerhető a székletben, illetve a vizeletben 10 napos mintagyűjtés alatt. A beadás után 48 órával a plazmában a radioaktivitás szintje a detektálási határ alá csökkent.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők
Az ezetimib farmakokinetikája hasonló gyermekekben (? 6 év) és felnőttekben. 6 évesnél fiatalabb gyermekek csoportját tekintve farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők esetében a HoFH-ban vagy HeFH-ban, illetve sitosterinaemiában szenvedő betegekre nézve van klinikai tapasztalat.

Idősek
Időskorú (? 65 év) betegekben az össz-ezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatal (18-45 év) felnőttekben mérhető szintnek. Az LDL-C-szint csökkenésének mértéke és az Ezoleta biztonságossága összevethető idős és fiatal betegek esetén. Ennek megfelelően idős betegek esetében nem szükséges a dózist módosítani.

Májkárosodás
Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,7-szer nagyobb volt enyhe májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 5 vagy 6), mint egészséges egyénekben. Egy 14 napos, ismételt dózisos (napi 10 mg), közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 7-9) szenvedő betegeken végzett vizsgálatban az össz-ezetimibre vonatkozó átlag AUC az 1. és a 14. napon körülbelül 4-szerese volt az egészséges egyénekben mért értékeknek. Az enyhe májkárosodásban nincs szükség az adag módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: > 9) a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai nem ismertek, az Ezoleta alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás
Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,5-ször nagyobb volt súlyos vesebetegségben (n = 8; átlagos kreatinin-clearance < 30 ml/perc/1,73 m2), mint egészséges egyénekben (n = 9). Ennek az eltérésnek feltehetően nincs klinikai jelentősége. Vesekárosodásban nincs szükség az adag módosítására.

A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg össz-ezetimib expozíciója 12-szeresre nőtt.

Nem
Az össz-ezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. < 20%) nagyobb nőkben, mint férfiakban. Az LDL-C-szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága hasonló férfi és nőbetegek esetén. Ennek megfelelően nincs szükség a dózis nemek szerinti módosítására.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ezetimib krónikus toxicitását vizsgáló állatkísérletekben egyetlen szervet sem azonosítottak a toxikus hatások célszerveként. Négy héten át ezetimibbel kezelt (? 0,03 mg/ttkg/nap) kutyákban az epehólyagban lévő epe koleszterin-koncentrációja 2,5-3,5-szeres növekedést mutatott. Ugyanakkor, a kutyákon végzett, a napi 300 mg/ttkg dózis alkalmazását is elérő egyéves vizsgálatban a cholelithiasis, vagy egyéb hepatobiliaris hatások előfordulási gyakorisága nem növekedett. A fenti adatok humán relevanciája nem ismert. Az ezetimib terápiás alkalmazásához kapcsolódó kőképződés veszélye nem zárható ki.

Az ezetimib és a sztatinok együttadásával végzett vizsgálatokban megfigyelhető toxikus hatások lényegében a tipikusan a sztatinokhoz kapcsolódó hatások voltak. Némely toxikus hatás kifejezettebb volt, mint a csak sztatinokkal végzett kezelés során tapasztalható hatások. Ez a kombinációs kezelés során fellépő farmakodinámiás és farmakokinetikai interakciónak tulajdonítható. Ehhez hasonló interakciót a klinikai vizsgálatok során nem lehetett megfigyelni. Myopathia csak a humán terápiás dózist többszörösen meghaladó dózisnak kitett (körülbelül 20-szor nagyobb AUC sztatinra és 500-2000-szer nagyobb AUC az aktív metabolitokra nézve) patkányokban jelentkezett.

Számos in vivo és in vitro vizsgálatban, az önmagában vagy sztatinnal együtt alkalmazott ezetimib genotoxikus hatásoktól mentesnek bizonyult. Az ezetimibbel végzett krónikus karcinogenitási vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak.

Az ezetimib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, nem mutatott teratogén hatást patkányon és nyúlon, és nem befolyásolta a pre- és postnatalis fejlődést. A napi 1000 mg/ttkg ismételt dózisokkal kezelt vemhes patkányokban és nyulakban az ezetimib átjutott a placentán. Az ezetimib és a sztatinok együttadása patkányokban nem volt teratogén hatású. Vemhes nyulakban, kis számban vázrendszeri deformitást (összenőtt thoracalis és caudalis csigolyák, csökkent számú caudalis csigolya) lehetett megfigyelni. Az ezetimib és lovasztatin együttadása embryoletalis hatásokat mutatott.