Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Methotrexat Sandoz készítmény csak daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvos ellenőrzése mellett alkalmazható.

Toxicitás
A súlyos toxikus reakciók kockázata miatt (melyek halálos kimenetelűek lehetnek) a metotrexáttal végzett kezelés során a kezelőorvosnak folyamatosan, szorosan ellenőriznie kell a beteg állapotát, hogy az intoxikáció jeleit a lehető legrövidebb időn belül észlelni lehessen.

A betegeket tájékoztatni kell a metotrexát-kezelés lehetséges előnyeiről és kockázatairól (beleértve a toxicitás korai jeleit). Ezen kívül a betegeket fel kell készíteni arra, hogy azonnal vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal, amikor az intoxikáció jeleit észlelik, valamint az intoxikáció jeleinek ellenőrzése miatt szükséges elkövetkezendő vizsgálatokra (pl. rendszeres laboratóriumi vizsgálatok).

A metotrexát-kezelés felfüggesztése nem minden esetben eredményezi a mellékhatások teljes megszűnését.

A metotrexát-kezelés feltétele a metotrexát szérum szint meghatározásának biztosítása.

A metotrexát csak lassan választódik ki a testüregben kialakult kóros folyadékgyülemből (úgynevezett "harmadik folyadéktér"), mint például ascites vagy mellkasi folyadékgyülem, ezáltal a metotrexát plazmafelezési ideje megnő és nem várt toxicitást okoz. A metotrexát-kezelés megkezdése előtt a mellkasi és hasűri folyadékgyülemet le kell csapolni.

Emésztőrendszeri tünetek
Amennyiben fekélyes szájnyálkahártya gyulladás, vagy hasmenés, haematemesis, fekete vagy véres széklet ürítése fordul elő, a metotrexát-kezelést abba kell hagyni a haemorrhagiás enteritis és a bélperforatio okozta elhalálozás miatt.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
A metotrexát gátolhatja a haematopoiesist, amely anaemiát, aplasztikus anaemiát, pancytopeniát, leukopeniát, neutropeniát és/vagy thrombocytopeniát okozhat. Ezeknek az életveszélyes állapotoknak az első jelei a következők lehetnek: láz, torokfájás, szájnyálkahártya fekélyek, influenzaszerű tünetek, jelentős kimerültség, orrvérzés és bőrvérzés.

A metotrexát-kezelést csak abban az esetben szabad folytatni daganatos betegségek kezelésében, ha a kezelés előnyei felülmúlják a súlyos myelosuppressio kockázatát.

Elsősorban időskorú betegek hosszú távú kezelése során megaloblastos anaemia eseteit jelentették.

A kumulatív myelotoxicitást okozó gyógyszerekkel történő kezelést vagy csontvelőt érintő besugárzást követő állapotok esetében figyelembe kell venni a csontvelő csökkent állományát. Ezekben az esetekben a metotrexát csontvelőkárosító hatása fokozott lehet, ami felerősítheti a metotrexát által okozott vérképzési zavarok kialakulását.

Szükség szerint csontvelő-biopsziát kell végezni hosszabb távú kezelés esetén.

Akut lymphoid leukaemiában szenvedő betegek esetében metotrexát-kezelés során a has bal felső részén fájdalom jelentkezhet (a leukaemiás sejtek fokozott szétesése következtében kialakuló léptok gyulladás miatt).

Májfunkció
Az esetleges májkárosító hatásra való tekintettel ajánlott bármely egyéb hepatotoxikus vagy annak tekintett gyógyszer alkalmazásának kerülése és az alkoholfogyasztástól való tartózkodás, illetve az alkoholfogyasztás minimalizálása a metotrexát-kezelés során.

A metotrexát-kezelés akut hepatitist és krónikus, akár halálos kimenetelű hepatotoxicitást (fibrózis és cirrhosis) okozhat, amely általában a hosszú távú alkalmazás után alakulhat ki. Gyakran megfigyelhető májenzimek szintjének akut emelkedése. Ezek általában átmenetiek, nem okoznak tüneteket, és nem jelzik előre későbbi májkárosodás kialakulását.

A metotrexát a hepatitis B fertőzés reaktivációját és a hepatitis C fertőzés rosszabbodását okozta, néhány esetben halálos kimenetellel. A metotrexát-kezelés abbahagyása után egyes esetekben előfordult a hepatitis B reaktivációja. A korábban hepatitis B vagy C fertőzésben szenvedő betegek esetében klinikai és laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni az esetleges májbetegség kivizsgálása céljából. Ezen vizsgálatok eredménye esetleg arra utalhat, hogy a metotrexát-kezelés bizonyos betegek számára nem megfelelő.

Ezen felül, inaktív, krónikus fertőzések (pl. herpes zoster vagy tuberculosis) fennállása esetén fokozott elővigyázatosság szükséges az esetleges aktiválódás kapcsán.

Inzulindependens diabetes mellitusban szenvedő betegeket szorosan monitorozni kell, mert esetükben májcirrhosis, illetve a transzaminázszint emelkedése fordulhat elő metotrexát-kezelés alatt.

Vesefunkció
Mivel a metotrexát főként a vesén keresztül ürül ki, vesekárosodásban szenvedő betegeknél emelkedett, hosszabb ideig tartó szérumkoncentráció várható, ami súlyos mellékhatásokhoz vezethet.

Vesekárosodásban szenvedő (például idős) betegeknél a metotrexát lassúbb eliminációja miatt a metotrexát-kezelés csak fokozott óvatossággal és kis dózisokkal adható. Ha vannak olyan kockázati tényezők, mint a veseműködési zavar, beleértve az enyhe vesekárosodást, nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel történő együttadás nem javasolt.

A metotrexát-kezelés a vesefunkció romlását okozhatja bizonyos laboratóriumi értékek (kreatinin, karbamid, szérum húgysavszint) emelkedésével, amely akut veseelégtelenséget eredményezhet oliguriával/anuriával. Ezt feltehetően a metotrexát és metabolitjainak a vesetubulusokban való kicsapódása okozza.

Kiszáradáshoz vezető állapotok, mint hányás, hasmenés vagy stomatitis esetén a megemelkedett gyógyszerszint miatt megnövekedhet a metotrexát toxicitás kialakulásának kockázata.
Ezekben az esetekben támogató kezelést kell kezdeményezni és a metotrexát alkalmazását abba kell hagyni a tünetek megszűnéséig.

Idegrendszer
Craniospinalis sugárkezelésen átesett betegeknél intravénás metotrexát-kezelés után leukoencephalopathiáról számoltak be. Krónikus leukoencephalopathiáról olyan betegek esetében is beszámoltak, akiket ismételt nagy dózisú metotrexáttal és egyidejűleg folinsavval kezeltek, abban az esetben is, amikor nem történt egyidejű cranialis sugárkezelés. Bizonyított, hogy intrathecalisan alkalmazott metotrexát alkalmazása cranialis sugárkezeléssel kombinálva növeli a leukoencephalopathia kialakulásának kockázatát (lásd 4.8 pont).
Jelentések számolnak be leukoencephalopathia előfordulásáról per os metotrexát-kezelésben részesülő betegeknél.

A fejfájástól a paralysisig, comáig és stroke-szerű epizódokig terjedő súlyos neurológiai mellékhatásokról számoltak be elsősorban olyan gyermekek és serdülők esetében, akik egyidejűleg intravénás citarabin-kezelésben részesültek.

Nagy dózisú metotrexát-kezelésben részesülő betegek esetében egy átmeneti akut neurológiai szindrómát figyeltek meg. Ezen neurológiai szindróma manifesztációjához a kóros magatartás, fokális szenzomotoros tünetek tartozhatnak, beleértve az átmeneti vakságot és kóros reflexeket is. A pontos ok tisztázatlan.

Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML)
A metotrexáttal - főként más immunszuppresszív gyógyszerekkel kombinálva - kezelt betegeknél progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették. A PML halálos kimenetelű lehet, és figyelembe kell venni az újonnan kialakuló vagy súlyosbodó neurológiai tüneteket mutató, immunszuppresszált betegek differenciáldiagnosztikájában.

Tüdőfunkció
Tüdőfunkció-károsodásban szenvedő betegeknél különös odafigyelés szükséges.

A metotrexát-kezelés során jelentkező tüdőt érintő szövődmények, pleurális folyadékgyülem, alveolitis vagy pneumonitis kialakulására utaló jelek, mint például a száraz, improduktív köhögés, láz, általános rossz közérzet, mellkasi fájdalom, dyspnoe, hypoxaemia és a röntgenképen látható beszűrődés vagy aspecifikus tüdőgyulladás potenciálisan súlyos, akár halálos kimenetelű károsodásra utalhat. A tüdőbiopszia különböző eredményeket mutathat (például interstitialis oedema, mononuclearis beszűrődés vagy nem elsajtosodó granuloma). Amennyiben felmerül ezeknek a szövődményeknek a kialakulása, a kezelést azonnal meg kell szakítani és alapos kivizsgálást kell kezdeni fertőzések, és tumorok kizárása érdekében. A metotrexát okozta tüdőbetegség a kezelés során bármikor előfordulhat. Ezt a nemkívánatos hatást már kis dózisok (7,5 mg/hét) alkalmazása során is jelentették, és nem minden esetben bizonyult reverzibilisnek.

Ezen felül a reumatológiai és ezzel összefüggő javallatokban alkalmazott metotrexát esetében pulmonalis alveolaris haemorrhagiát jelentettek. Ehhez az eseményhez vasculitis és más kísérő betegségek is társulhatnak. Pulmonalis alveolaris haemorrhagia gyanúja esetén a diagnózis igazolása érdekében azonnali kivizsgálás elvégzése mérlegelendő.

Bőr és bőr alatti szövet
Súlyos, egyes esetekben halálos kimenetelű bőrreakciókról, köztük Stevens-Johnson-szindrómáról és toxikus epidermalis necrolysisről (Lyell-szindróma) számoltak be egyszeri vagy ismételt dózisú metotrexát-kezelést követően.

A psoriasisos bőrelváltozások az egyidejű metotrexát-kezelés és ultraibolya sugárzás hatására rosszabbodhatnak. A bőr fekély kialakulásáról számoltak be psoriasisos betegeknél. Korábbi sugár- és napégés jelenségei súlyosbodhatnak - " radiológiai recall phenomenon".

Immunrendszer
A metotrexát-kezelés során opportunista fertőzések fordulhatnak elő, beleértve a pneumocystis jirovecii pneumoniát is, amely halálos kimenetelű lehet. Ha a betegnél tüdőtünetek lépnek fel, mérlegelni kell a pneumocystis jirovecii pneumonia fennállásának lehetőségét.
A metotrexát az immunrendszerre gyakorolt potenciális hatása révén befolyásolhatja a védőoltások hatásosságát és a laboratóriumi vizsgálatok (az immunoreaktivitás kimutatására szolgáló immunológiai vizsgálati módszerek) eredményét.

Az immunrendszerre gyakorolt ezen lehetséges hatást miatt a metotrexát meghamisíthatja a szerológiai vizsgálatok eredményét. A metotrexát-kezeléssel egyidejűleg alkalmazott védőoltások hatástalanok lehetnek.
A fokozott fertőzés-kockázat miatt élő vakcinák nem alkalmazhatók a metotrexát-kezelés során.

Daganatok
A többi citosztatikus szerhez hasonlóan a metotrexát is tumorlízis-szindrómát idézhet elő azoknál a betegeknél, akiknél a daganat gyorsan növekszik. Az ilyen szövődmények megfelelő szupportív kezeléssel és farmakológiai intézkedésekkel megelőzhetők vagy enyhíthetők.

Kis dózisú metotrexáttal kezelt betegeknél nem gyakran malignus lymphoma kialakulását jelentették. Ezek néhány esetben a metotrexát-kezelés abbahagyása után visszafejlődtek. Ezért amennyiben a metotrexát-kezelés során lymphoma alakul ki, először a metotrexát kezelést kell abbahagyni, és amennyiben a lymphoma nem fejlődik vissza, megfelelő kezelést kell indítani. Egy közelmúltban végzett vizsgálatban nem volt kimutatható a lymphomák előfordulási gyakoriságának fokozódása metotrexát kezelés során.

A nagy dózisú adagolási sémák alkalmazása az engedélyezett javallatokon kívüli rosszindulatú daganatos betegségeknél vizsgálati jellegű; a terápiás előnyök nem igazoltak.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet rendellenességei
Az egyidejűleg végzett metotrexát- és sugárkezelés fokozhatja a lágyszöveti necrosis, valamint az osteonecrosis kockázatát.

Folsavpótlás
A foláthiányos állapotok fokozhatják a metotrexát toxicitását (lásd 4.5 pont).

Javasolt következő ellenőrzések és biztonsági vizsgálatok
A kezelés megkezdése előtt az alábbi vizsgálatokat kell elvégezni: teljes vérkép minőségi vérképpel, májenzimek (GPT, GOT, ALP), bilirubin, szérum albumin, vesefunkció vizsgálata (szükség esetén kreatinin-clearance meghatározásával), hepatitis szerológia (hepatitis A, B, C), szükség esetén mellkas röntgen a TBC kizárására. Légzésfunkciós vizsgálatokra szükség lehet, amennyiben felmerül tüdőbetegség (pl. interstitialis tüdőbetegség) gyanúja, vagy ha releváns referenciaértékek állnak rendelkezésre az első vizsgálatból.

A metotrexát szérumszintjének rendszeres ellenőrzése szükséges az adagolástól vagy az alkalmazott kezelési protokolltól függően, különösen a nagy dózisú metotrexát-kezelés alatt és után (lásd még 4.9 pont). A metotrexát dózisának módosításával és megfelelő rescue intézkedések végrehajtásával a metotrexát kezelés toxicitása és a lehetséges mortalitás jelentősen csökkenthető.

Különösen szorosan kell követni azokat a betegeket, akiknél pleurális folyadékgyülem, ascites, bélelzáródás, kiszáradás, csökkent vizelet pH vagy vesekárosodás figyelhető meg, vagy akik a kezelést megelőzően ciszplatin-terápiában részesültek, mivel ilyenkor nagyobb eséllyel fordul elő magasabb metotrexát-szint, illetve a metotrexát-szint lassabban csökken. Néhány beteg esetében ezektől a nyilvánvaló okoktól függetlenül is előfordulhat a metotrexát csökkent kiválasztása. Fontos, hogy ez a tény a kezelés megkezdését követő első 48 órán belül felismerésre kerüljön, mivel ennek hiányában irreverzibilis metotrexát-toxicitás alakulhat ki.

Kalcium-folinát védőkezelést (rescue) kell alkalmazni 100 mg/testfelszín-m2 vagy nagyobb dózisú metotrexát-kezelést követően. A metotrexát dózisától és az infúzió időtartamától függően különböző dózisú kalcium-folinát szükséges a normál, alternáló szövetek súlyos toxikus nemkívánatos hatásoktól való védelméhez.

Megfelelő kalcium-folinát rescue kezelést kell elkezdeni a metotrexát-kezelést követő 42-48 órán belül. Ezért a metotrexát szintjét legalább 24, 48 és 72 óra elteltével ellenőrizni kell, és szükség esetén folytatni annak meghatározására, hogy meddig kell folytatni a kalcium-folinát rescue kezelést.

A metotrexát-kezelés során a vérképet, beleértve a fehérvérsejtszámot és a thrombocytaszámot, folyamatosan ellenőrizni kell (naponta vagy legalább hetente egyszer).

Nagy dózisú metotrexátot is tartalmazó kombinációs kezelés előtt a fehérvérsejtszám és a thrombocytaszám a megfelelő terápiás protokoll szerinti minimum értékek felett kell, hogy legyen (fehérvérsejt: 1 000-1500/mikroliter, thrombocyta: 50 000-100 000/mikroliter).
A keringő leukocyták, neutrofil granulocyták és thrombocyták nadírja rendszerint az iv. metotrexát-adagolást követő 5.-13. napon belül következik be (a regenerálódás a 14.-28. napon történik). A leukocyták és a neutrofil granulocyták száma esetenként két csökkenést mutat. Az első csökkenésre a 4.-7. napon, míg a második nadírra a 12.-21. napon kerül sor, amelyet regenerálódás követ.

Rendszeres időközönként máj- és vesefunkciós vizsgálatok, valamint vizeletvizsgálat elvégzése szükséges.

A metotrexáttal kezelt betegek 13-20%-ánál számoltak be a transzaminázszintek átmeneti, a normál tartomány felső határának két- vagy háromszorosára történő emelkedéséről. Emiatt általában nem kell megváltoztatni a kezelési tervet. Ugyanakkor a kóros májfunkciós értékek fennállása és/vagy a szérum albuminszint csökkenése súlyos hepatotoxicitásra utalhat. A májenzimszintek folyamatos emelkedése esetén mérlegelni kell az adag csökkentését vagy a kezelés felfüggesztését. Azoknál a betegeknél akiknél a májfunkció károsodása hosszabb ideje fennáll, a metotrexát-kezelést mindenképpen abba kell hagyni.

Az enzimszintek meghatározása alapján nem lehet teljesen egyértelműen következtetni a morfológiai elváltozásban is megnyilvánuló májkárosodás kialakulására. Például normál tartományban lévő májenzimszintek esetén májfibrózis, vagy ritkább esetben akár májcirrózis, csak szövettani vizsgálattal mutatható ki.

A kreatinin, karbamid és elektrolitszintek monitorzása ajánlott a kezelés 2. és 3. napján, különösen nagydózisú metotrexát-kezelés esetén annak érdekében, hogy idejekorán diagnosztizálni lehessen egy kialakulóban lévő metotrexát kiürülési zavart.

A vesefunkciót vesefunkciós tesztekkel és vizeletvizsgálattal kell ellenőrizni. Ha vesekárosodásra utaló jelek (pl. korábbi metotrexát-kezelés jelentős mellékhatásai vagy vizeletkiáramlási zavar) állnak fenn, meg kell határozni a kreatinin-clearance-t. Közepesen nagy, illetve nagy dózisú metotrexát-terápiát (metotrexát dózis >100 mg/m2) csak akkor szabad végezni, ha a kreatininérték a normál tartományban van (kreatinin-clearance >80 ml/perc) (lásd 4.2 és 4.3 pont). Ha a szérum kreatininszintje emelkedik, az adagot csökkenteni kell. Közepes dózisú és nagy dózisú metotrexát-terápia (metotrexát dózis >100 mg/m2) nem adható, ha a kreatinin-clearance kisebb, mint 60 ml/perc (lásd 4.2 és 4.3 pont). A metotrexát-kezelést nem szabad 7,0 alatti vizelet pH-érték alatt elkezdeni. A vizelet lúgosodását legalább a metotrexát-kezelés megkezdését követő első 24 órában ismételt pH-ellenőrzéssel kell vizsgálni (az érték legalább 6,8 legyen).

Kis dózisú metotrexát-terápia nem adható 2 mg/dl-nél nagyobb szérumkreatinin-érték és 30 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén. Ha fennáll a veseműködési zavar lehetősége, vagy ha a vesefunkció a határértéken van (pl. idősebb korban), akkor szoros megfigyelés szükséges. Ez különösen igaz akkor, ha olyan további gyógyszereket alkalmaznak, amelyek befolyásolják a metotrexát kiválasztását, vesekárosodást okoznak (például nem szteroid gyulladáscsökkentők), vagy amelyek potenciálisan vérképzési zavarokhoz vezethetnek.

A metotrexát infúzió alatt ellenőrizni kell a vizelet kiválasztását és a vizelet pH-ját. A vesetoxicitás csökkentése és a veseelégtelenség megelőzése érdekében elengedhetetlen a megfelelő intravénás folyadékbevitel és a vizelet lúgosítása (a vizelet pH-ja ?7) a nagy dózisú metotrexát-terápia során.

A szájüreget és a garatot naponta meg kell vizsgálni, hogy nincs-e nyálkahártya-elváltozás.

A beteg különösen szigorú ellenőrzése szükséges korábbi intenzív sugárkezelés, leromlott általános állapot és fiatalkor vagy időskor esetén.

Gyakoribb ellenőrzésre lehet szükség a kezelés kezdetén, az adag módosításakor, vagy olyan időszakban, amikor fokozott a metotrexátszint emelkedésének kockázata (pl. kiszáradás, csökkent veseműködés, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, mint a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek kiegészítő vagy emelt adagja).

Gyermekek és serdülők
A metotrexátot gyermekek esetében kellő óvatossággal kell alkalmazni. A kezelés során a gyermekekre vonatkozó aktuálisan közzétett terápiás protokollokat kell követni.

Akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) szenvedő, intravénás metotrexáttal (1 g/testfelszín-m2) kezelt gyermek betegek esetében súlyos, gyakran generalizált vagy focalis görcsrohamokban manifesztálódó neurotoxicitásról számoltak be.
A tüneteket mutató betegeknél a diagnosztikai képalkotó eljárásokkal gyakran észleltek leukoencephalopathiát és/vagy microangiopathiás meszesedéseket.

Idősek
Az idős betegek esetében fokozott óvatosság szükséges. Ezeknél a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitás korai jeleinek előfordulását. Lásd még 4.2 pont.

Termékenység
Beszámoltak arról, hogy a metotrexát termékenységi problémákat, oligospermiát, menstruációs zavarokat és amenorrhoeát okoz emberekben a kezelés alatt és rövid ideig a kezelés befejezése után, mivel az adagolás ideje alatt befolyásolja a spermatogenezist és az oogenezist. A kezelés leállítása esetén úgy tűnik, hogy ezek a hatások reverzibilisek.

Teratogenitás - reprodukciós kockázat
A metotrexát emberben embriotoxicitást, vetélést és magzati fejlődési rendellenességeket okoz. Ezért a termékenységre, a vetélésekre és a veleszületett rendellenességekre gyakorolt lehetséges hatásokat meg kell beszélni a fogamzóképes életkorú betegekkel (lásd 4.6 pont).

A férfiaknak szóló fogamzásgátlási tanácsokat lásd a 4.6 pontban.

Segédanyagokkal kapcsolatos információ
Ez a gyógyszer 48,5 mg nátriumot tartalmaz egy 5 ml-es üvegben, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,4%-ának felnőtteknél.
Ez a gyógyszer 97 mg nátriumot tartalmaz egy 10 ml-es üvegben, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 4,85%-ának felnőtteknél.
Ez a gyógyszer 485 mg nátriumot tartalmaz egy 50 ml-es üvegben, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 24,25%-ának felnőtteknél.

A Methotrexat Sandoz készítmény 50 ml-es kiszerelésének nátriumtartalma magasnak tekintendő. Ezt különösen figyelembe kell venni olyan betegek esetén akik alacsony sótartalmú diétán vannak.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Mivel a metotrexát-kezelés során központi idegrendszert érintő mellékhatások, fáradtság és szédülés fordulhat elő, károsan befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindez fokozottan vonatkozik azon esetekre, amikor a metotrexát-kezelés közben alkoholfogyasztásra kerül sor.

4.9 Túladagolás

A túladagolás tünetei:
A forgalomba hozatal óta szerzett tapasztalatok azt mutatják, hogy metotrexát-túladagolás általában orális alkalmazás során történt, de intravénás vagy intramuszkuláris beadás után is előfordult. Túladagolási eseteket jelentettek, amelyek közül néhány halálos is volt. Ezekben a szájon át történő túladagolásról szóló jelentésekben arról számoltak be, hogy a heti adagot véletlenül naponta vették be (teljes dózisként vagy több, külön osztott adagban).

Az alábbi, per os vagy intravénás túladagolást követően jelentkező tünetek főleg a vérképző- és az emésztőrendszert befolyásolják. Ilyen mellékhatás volt például a leukopenia, thrombocytopenia, anaemia, pancytopenia, neutropenia, myelosuppressio, mucositis, stomatitis, szájüregi fekélyek, hányinger, hányás, gastrointestinalis fekélyek, gastrointestinalis vérzés. Bizonyos esetekben semmilyen jele nem volt intoxikációnak. Túladagolás kapcsán haláleseteket is jelentettek. Ezekben az esetekben sepsisről, septikus sokkról, veseelégtelenségről és aplasticus anaemiáról számoltak be.

Terápiás intézkedések túladagolás esetén
A toxikus mellékhatások megelőzésére és kezelésére specifikus antidotumként a kalcium-folinát áll rendelkezésre.

a) Megelőzés
A metotrexát 100 mg/testfelszín-m2-es vagy azt meghaladó dózisának alkalmazását követően kalcium-folinátot kell beadni parenteralisan olyan adagban, amely legalább eléri a metotrexát-adag mértékét, és ezt lehetőség szerint egy órán belül kell beadni. A folinsav a toxicitás minimalizálása és a metotrexát-túladagolás hatásának ellensúlyozása érdekében javallt. A folinsav-kezelést a lehető leghamarabb el kell kezdeni.

b) Terápia
A kis (<100 mg/testfelszín-m2) dózisú metotrexát által okozott toxicitási tünetek a tetrahidrofolsav-hiánynak tulajdoníthatók. Azonnal 6-12 mg iv. vagy im. kalcium-folinátot kell beadni, amelyet ugyanennek a dózisnak többszöri (legalább négyszeri) beadása követ 3-6 órás időközönként.

A közepes és nagy dózisú metotrexát-kezelés során kialakuló késleltetett metotrexát-elimináció esetén alkalmazott intenzív kalcium-folinát rescue-ra vonatkozóan lásd a szakirodalmat.

A kalcium-folinát hatásossága annál jobban csökken, minél inkább nő a metotrexát és a kalcium-folinát beadása között eltelt idő. A kalcium-folinát optimális dózisának és a kezelés időtartamának meghatározásához monitorozni kell a szérummetotrexát koncentrációját.

Jelentős túladagolás esetén a metotrexát és/vagy metabolitjai vesetubulusokban történő kicsapódásának megelőzése érdekében megfelelő hidrálásra és a vizelet lúgosítására lehet szükség. Ha a mérgezést jelentősen késleltetett elimináció (magas szérummetotrexát-koncentráció) okozta, pl. akut veseelégtelenség miatt, akkor hemodialízis és/vagy hemoperfúzió alkalmazása megfontolható. A metotrexátot nagy átfolyású dializátorral végzett hemodialízissel hatékonyan el lehetett távolítani. Sem a szokásos hemodialízis, sem a peritoneális dialízis nem vezetett a metotrexát jobb eliminációjához.