Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Lila, ovális formájú filmtabletta (20 mm hosszú, 10 mm széles), egyik oldalon "AA", másik oldalon "500" vésett jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóJANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg abirateron-acetátot tartalmaz filmtablettánként, ami 446 mg abirateronnak felel meg. Ismert hatású segédanyagok 253,2 mg laktóz-monohidrátot és 13,5 mg nátriumot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag mikrokristályos cellulóz (szilikátos) kroszkarmellóz-nátrium hipromellóz 2910 (15 mPa×s) laktóz-monohidrát magnézium-sztearát vízmentes kolloid szilícium-dioxid nátrium-lauril-szulfát Filmbevonat fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) makrogol 3350 poli(vinil-alkohol) talkum titán-dioxid Javallat4.1 Terápiás javallatok A ZYTIGA prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban • újonnan diagnosztizált, magas kockázatú, metasztatizáló, hormonszenzitív prosztatarák (metastatic hormone sensitive prostate cancer - mHSPC) kezelésére javallott felnőtt férfiaknál, androgén-deprivációs kezeléssel (ADT) kombinálva (lásd 5.1 pont); • olyan metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban (metastatic castration resistant prostate cancer - mCRPC) szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akik sikertelen androgén-deprivációs kezelést követően tünetmentesek voltak vagy enyhe tüneteket mutattak, és akiknél a klinikai állapot alapján a kemoterápiás kezelés még nem javallott (lásd 5.1 pont); • olyan mCRPC-ben szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akiknek a betegsége docetaxel alapú kemoterápia mellett vagy azt követően progrediált. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Ezt a gyógyszert megfelelő egészségügyi szakembernek kell rendelnie. Adagolás Az ajánlott adag 1000 mg, napi egyszeri dózisban (két darab 500 mg-os tabletta), amit tilos étkezéssel együtt bevenni (lásd lent "Az alkalmazás módja"-t). A tabletták étellel együtt történő bevétele emeli az abirateron szisztémás expozícióját (lásd 4.5 és 5.2 pont). A prednizon vagy prednizolon adagolása A metasztatizáló, hormonszenzitív prosztatarák esetén a ZYTIGA-t napi 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal együtt alkalmazzák. A metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarák esetén a ZYTIGA-t napi 10 mg prednizonnal vagy prednizolonnal együtt alkalmazzák. A kezelés alatt olyan betegeknél, akiket nem sebészeti eljárással kasztráltak, a luteinizáló hormonreleasing hormon (LHRH) analógokkal végzett gyógyszeres kasztrációt folytatni kell. Javasolt monitorozás A szérum-transzaminázszintek értékeit a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta mérni kell. Havonta kell ellenőrizni a vérnyomást, a szérumkáliumszintet, illetve a folyadékretenciót. Azonban az olyan betegeket, akiknél a pangásos szívelégtelenség magas kockázata áll fenn, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta kell ellenőrizni (lásd 4.4 pont). A beteg szérumkáliumszintjét 4 mmol/l vagy magasabb szinten kell tartani az olyan betegeknél, akiknél már a kezelést megelőzően hypokalaemia áll fenn, vagy a ZYTIGA-kezelés alatt hypokalaemia fejlődik ki. A ZYTIGA-kezelést átmenetileg abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni azoknál a betegeknél, akiknél ?3-as súlyossági fokú toxicitás fejlődik ki, beleértve a hypertensiót, oedemát és más, nem mineralokortikoid toxicitást. A ZYTIGA-kezelés nem kezdhető újra, amíg a toxicitás tünetei 1-es súlyossági fokúra enyhülnek vagy a kiindulási értékre állnak vissza. A ZYTIGA, a prednizon vagy a prednizolon napi adagjának kihagyása esetén a kezelést a következő napon, a szokásos napi adaggal kell folytatni. Hepatotoxicitás Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt alakul ki hepatotoxicitás (a glutamát-piruváttranszamináz [GPT] vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT] szintje a normálérték felső határának [ULN (Upper Limit of Normal)] ötszöröse fölé emelkedik), a kezelést azonnal abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). A májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a kezelés folytatható csökkentett, napi egyszeri 500 mg-os adaggal (egy tabletta). Az ismételten kezelt betegek szérum-transzaminázszintjeit három hónapon át legalább kéthetente, majd ezt követően havonta ellenőrizni kell. Amennyiben hepatotoxicitás ismételten kialakul a csökkentett, napi 500 mg-os adag mellett, a kezelést abba kell hagyni. Amennyiben a kezelés során bármikor súlyos hepatotoxicitás lép fel (a GPT vagy a GOT értéke a normálérték felső határának hússzorosa), a kezelést abba kell hagyni, és a beteg kezelése nem kezdhető újra. Májkárosodás Az adag módosítása nem szükséges a kezelést megelőzően enyhe, Child-Pugh A stádiumú májkárosodásban szenvedő betegeknél. A közepesen súlyos fokú májkárosodás (Child-Pugh B stádium) körülbelül négyszeresére növelte az abirateron szisztémás expozícióját 1000 mg abirateron-acetát egyszeri per os alkalmazását követően (lásd 5.2 pont). A közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B és C stádium) betegeknél ismételt adagolással alkalmazott abirateron hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az adag módosítása előre nem határozható meg. A ZYTIGA óvatosan adható közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek, akiknél a kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont). A ZYTIGA-t nem szabad adni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Az adag módosítása nem szükséges vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Azonban nincs klinikai tapasztalat prosztatarákban és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekkel. Ezeknél a betegeknél elővigyázatosság ajánlott (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A ZYTIGA-nak gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A ZYTIGA szájon át történő alkalmazásra való. A tablettákat egy adagban kell bevenni naponta egyszer, éhgyomorra. A ZYTIGA-t legalább két órával étkezés után kell bevenni és tilos ételt fogyasztani legalább egy órán keresztül a ZYTIGA bevétele után. A ZYTIGA tablettákat vízzel, egészben kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; - terhes vagy fogamzóképes nők (lásd 4.6 pont); - súlyos májkárosodás [Child-Pugh C stádium (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont)]; - a ZYTIGA prednizonnal vagy prednizolonnal együttadva, Ra-223-mal kombinációban ellenjavallt. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mineralokortikoid-túlsúly okozta hypertensio, hypokalaemia, folyadékretenció és szívelégtelenség A ZYTIGA a CYP17-gátlás miatt megemelkedett mineralokortikoid-szintek (lásd 5.1 pont) következményeként hypertensiót, hypokalaemiát és folyadékretenciót okozhat (lásd 4.8 pont). A kortikoszteroid egyidejű alkalmazása elnyomja az adrenokortikotróp hormon (ACTH) hatását, ami csökkenti ezen mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát. Körültekintően kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiknél az alapbetegséget súlyosbíthatja a vérnyomás emelkedése, a hypokalaemia (pl. szívglikozidokkal történő kezelés) vagy a folyadékretenció (pl.a szívelégtelenség, súlyos vagy instabil angina pectoris, a közelmúltban lezajlott szívinfarktus vagy kamrai ritmuszavar, illetve súlyos vesekárosodás). A ZYTIGA fokozott körültekintéssel adható olyan betegnek, akinek kórelőzményében cardiovascularis betegség szerepel. A ZYTIGA-val végzett III. fázisú vizsgálataiból kizárták a következő állapotok valamelyikében szenvedő betegeket: nem kontrollált hypertensio, klinikailag jelentős szívbetegség, mint például bizonyított myocardialis infarctus vagy 6 hónapon belüli artériás thromboticus esemény, súlyos vagy instabil angina pectoris vagy NYHA III., ill. IV. stádiumú szívelégtelenség (301-es vizsgálat) vagy II-IV. stádiumú szívelégtelenség (3011-es és 302-es vizsgálat) vagy 50% alatti ejekciós frakció. A 3011-es és 302-es vizsgálatból kizárták a gyógyszeres kezelést igénylő pitvarfibrillációban vagy más szívritmuszavarban szenvedő betegeket. A biztonságosságot nem igazolták < 50%-os balkamrai ejekciós frakció (Left Ventricular Ejection Fraction; LVEF) vagy NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenség (301-es vizsgálat) vagy NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenség (3011-es és 302-es vizsgálat) esetén (lásd 4.8 és 5.1 pont). A ZYTIGA-kezelés megkezdése előtt a szívműködést vizsgálni kell (pl. echokardiográfia) olyan betegeknél, akiknél a pangásos szívelégtelenség magas kockázata áll fenn (pl. szívelégtelenség a kórelőzményben, nem kontrollált hypertensio, szíveredetű események, mint az ischaemias szívbetegség). A ZYTIGA-kezelés megkezdése előtt a szívelégtelenséget kezelni, a szívműködést optimalizálni kell. A hypertensiót, hypokalaemiát és a folyadékretenciót korrigálni és beállítani kell. A kezelés alatt a vérnyomást, a szérum káliumszintjét, a folyadékretenciót (testsúly növekedése, perifériás oedema), valamint a pangásos szívelégtelenségre utaló jeleket és tüneteket a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta monitorozni kell, valamint korrigálni kell az eltéréseket. Azoknál a betegeknél, akiknél a ZYTIGA-kezeléssel összefüggésben hypokalaemiát észleltek, QT-megnyúlást figyeltek meg. A szívműködést a klinikum alapján kell vizsgálni, megfelelő ellátást kell biztosítani, és amennyiben a kardiológiai funkciók jelentősen csökkennek, meg kell fontolni ennek a kezelésnek a megszakítását (lásd 4.2 pont). Hepatotoxicitás és májkárosodás A kontrollos klinikai vizsgálatokban előfordult a kezelés megszakítását vagy az adag módosítását igénylő, jelentős májenzimszint-emelkedés (lásd 4.8 pont). A szérum-transzaminázszinteket a kezelés megkezdése előtt, majd három hónapon át kéthetente, ezt követően havonta kell ellenőrizni. Amennyiben hepatotoxicitásra utaló klinikai tünetek vagy jelek fordulnak elő, a szérumtranszaminázszintek azonnali mérése szükséges. Amennyiben a GPT- vagy GOT-érték bármikor a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó mértékben megnő, a kezelést azonnal meg kell szakítani, és a májfunkciót szigorúan ellenőrizni kell. A kezelés csökkentett adaggal csak akkor folytatható, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei visszatértek a beteg kiindulási értékeire (lásd 4.2 pont). Amennyiben a betegnél bármikor súlyos hepatotoxicitás alakul ki (a GPT vagy GOT értéke a normálérték felső határának hússzorosa), a kezelést azonnal abba kell hagyni, és a beteg kezelése nem kezdhető újra. A klinikai vizsgálatokból kizárták az aktív vagy tünetekkel járó vírusos hepatitis-fertőzésben szenvedő betegeket, ezért a ZYTIGA ezen betegcsoportban történő alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B és C stádium) betegeknél az ismételt adagolással alkalmazott abirateron-acetát klinikai biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A ZYTIGA óvatosan adható közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek, akiknél a kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont). A ZYTIGA-t nem szabad adni súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). A forgalomba hozatalt követően ritkán akut májelégtelenséget és fulmináns hepatitist jelentettek, néhányat halálos kimenetellel (lásd 4.8 pont). Kortikoszteroid-megvonás és a stresszhelyzetek kezelése A prednizon vagy prednizolon megvonásakor körültekintéssel kell eljárni, és ellenőrizni kell a mellékvesekéreg-elégtelenség esetleges előfordulását. Amennyiben a ZYTIGA-kezelést a kortikoszteroid-megvonást követően is folytatják, a betegeknél folyamatosan ellenőrizni kell a mineralokortikoid-túlsúly tüneteit (lásd a fenti információkat). Prednizonnal vagy prednizolonnal kezelt, szokatlan stressznek kitett betegeknél nagyobb kortikoszteroid-adagra lehet szükség a stresszhelyzetet megelőzően, az alatt és azt követően. Csontsűrűség A metasztatizáló előrehaladott prosztatarákban szenvedő férfiaknál előfordulhat a csontsűrűség csökkenése. A ZYTIGA glükokortikoidokkal kombinált alkalmazása növelheti ezt a hatást. Korábban alkalmazott ketokonazol Alacsonyabb válaszarány várható olyan betegeknél, akiket a prosztatarák miatt előzőleg ketokonazollal kezeltek. Hyperglykaemia A glükokortikoidok alkalmazása növelheti a hyperglykaemia előfordulását, ezért diabeteses betegek vércukorszintjét gyakran kell mérni. Hypoglykaemia Hypoglykaemia eseteit jelentették ZYTIGA és prednizon/prednizolon adása kapcsán olyan, megelőzően fennálló diabetesben szenvedő betegeknél, akik pioglitazont vagy repaglinidet kaptak (lásd 4.5 pont); ezért a diabeteses betegek vércukorszintjét monitorozni kell. Kemoterápiával történő együttes alkalmazás A ZYTIGA biztonságosságát és hatásosságát citotoxikus kemoterápiával történő egyidejű alkalmazáskor nem igazolták (lásd 5.1 pont). Segédanyagokkal szembeni intolerancia Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a gyógyszer 27 mg (1,17 mmol) nátriumot tartalmaz adagonként (két tabletta), ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,35%-ának felnőtteknél. Lehetséges kockázatok Anaemia és szexuális diszfunkció fordulhat elő metasztatizáló prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiaknál, beleértve a ZYTIGA-kezelésben részesülőket is. A vázizomzatra gyakorolt hatások ZYTIGA-val kezelt betegeknél myopathia és rhabdomyolisis eseteit jelentették. Az esetek többsége a kezelés megkezdését követő első 6 hónapban alakult ki, és a ZYTIGA-kezelés megszakítását követően rendeződött. Elővigyázatosság ajánlott olyan betegeknél, akiket egyidejűleg ismerten myopathiával/rhabdomyolisissel kapcsolatba hozott gyógyszerekkel kezelnek. Gyógyszerkölcsönhatások Az abirateron-expozíció csökkenésének kockázata miatt a kezelés alatt kerülni kell a CYP3A4 erős induktorainak alkalmazását, hacsak nincs más kezelési lehetőség (lásd 4.5 pont). Abirateron és prednizon/prednizolon kombinációja Ra-223-mal Amint azt a klinikai vizsgálatokban megfigyelték, a tünetmentes vagy enyhe tüneteket mutató prosztatarákos betegeknél a törések fokozott kockázata és az emelkedett mortalitási tendencia miatt az abirateron és prednizon/prednizolon kombinációs kezelés Ra-223-mal ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A ZYTIGA és prednizon/prednizolon kombináció utolsó adagja után legalább 5 napig nem javasolt megkezdeni a Ra-223-mal történő, későbbi kezelést. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A ZYTIGA nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A ZYTIGA túladagolásáról szerzett tapasztalatok korlátozottak humán vonatkozásban. Nincs specifikus antidotum. Túladagolás esetén az alkalmazást abba kell hagyni, és általános szupportív kezelést kell alkalmazni, beleértve a beteg monitorozását arrhythmiák, hypokalaemia, illetve folyadékretencióra utaló jelek és tünetek tekintetében. A májműködést is vizsgálni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az étkezés hatása az abirateronra Étkezéssel együtt történő adagolásakor jelentősen megnő az abirateron felszívódása. Amikor étkezéssel együtt alkalmazzák, a hatásosság és biztonságosság nem igazolt, ezért ezt a gyógyszert tilos étkezéssel együtt bevenni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Gyógyszerkölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel Egyéb gyógyszerek abirateron-expozícióra kifejtett hatásai Egy farmakokinetikai interakciós klinikai vizsgálatban, amelyben az egészséges önkénteseket erős CYP3A4-induktor rifampicinnel 6 napon át, naponta 600 mg adaggal előkezelték, majd ezt követően egyszeri adagban 1000 mg abirateron-acetátot adtak, az abirateron átlagos plazma-AUC?-értéke 55%-kal csökkent. Az erős CYP3A4-induktorok (pl.: fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) alkalmazása a kezelés alatt kerülendő, hacsak nincs más kezelési lehetőség. A ketokonazol - egy erős CYP3A4 gátló - egyidejű alkalmazásának nem volt klinikailag jelentős hatása az abirateron farmakokinetikájára egy másik, egészséges önkéntesek bevonásával végzett klinikai farmakokinetikai interakciós vizsgálatban. Egyéb gyógyszerek expozíciójára kifejtett hatás Az abirateron gátolja a máj CYP2D6 és CYP2C8 gyógyszermetabolizáló enzimeit. Az abirateron-acetátnak (és prednizonnak) az egyszeri adagban adott CYP2D6-szubsztrát dextrometorfánra gyakorolt hatásának megállapítására elvégzett vizsgálatban a dextrometorfán szisztémás expozíciója (AUC) megközelítőleg 2,9-szeresre emelkedett. A dextrometorfán aktív metabolitjának, a dextrorfánnak az AUC24-értéke megközelítőleg 33%-kal emelkedett. Körültekintéssel kell eljárni, amikor az abirateront CYP2D6 enzimrendszeren aktiválódó vagy metabolizálódó gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák, különös tekintettel az alacsony terápiás indexű gyógyszerekre. A CYP2D6 enzimrendszeren metabolizálódó, alacsony terápiás indexű gyógyszerek adagjának csökkentése megfontolandó. A CYP2D6 enzimrendszeren metabolizálódó gyógyszerek például: metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaxin, haloperidol, riszperidon, propafenon, flekainid, kodein, oxikodon és tramadol (az utóbbi három gyógyszernél a CYP2D6 enzimrendszer az aktív analgetikus metabolit kialakulásához szükséges). Egészséges önkéntesek bevonásával végzett CYP2C8 gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatában pioglitazon és egyszeri adagban adott 1000 mg abirateron-acetát együttes alkalmazásakor a pioglitazon AUC-értéke 46%-kal emelkedett, az aktív pioglitazon-metabolitok, az M-III és az M-IV AUC-értékei 10-10%-kal csökkentek. A betegeknél szorosan monitorozni kell az egyidejűleg alkalmazott, alacsony terápiás indexű CYP2C8-szubsztráttal összefüggő toxicitás tüneteit. A CYP2C8 által metabolizált gyógyszerekre példa a pioglitazon és a repaglinid (lásd 4.4 pont). In vitro a major abirateron-szulfát és N-oxid abirateron-szulfát metabolitok hepatikus OATP1B1transzporter-gátló hatását mutatták ki, ennek következményeként az OATP1B1 által eliminált gyógyszerek koncentrációi emelkedhetnek. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a transzporterekkel összefüggő interakciókról. Alkalmazása a QT-távolságot ismerten megnyújtó gyógyszerekkel Mivel az androgén-deprivációs kezelés megnyújthatja a QT-távolságot, elővigyázatosság javasolt, amikor a ZYTIGA-t olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-távolságot, vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek képesek torsades de pointes-t indukálni, mint például az IA osztályba (pl. kinidin, dizopiramid) vagy a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (például az amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid), a metadon, a moxifloxacin, az antipszichotikumok, stb. Alkalmazása spironolaktonnal A spironolakton kötődik az androgénreceptorhoz, és megnövelheti a prosztata-specifikus antigén (PSA) szintjét. ZYTIGA-val történő alkalmazása nem javasolt (lásd 5.1 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A ZYTIGA-val végzett összevont III. fázisú vizsgálatok mellékhatásainak egy analízisében a betegek ? 10%-ánál megfigyelt mellékhatások a perifériás oedema, a hypokalaemia, a hypertensio, a húgyúti fertőzés és az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint és/vagy az emelkedett glutamátoxálacetát-transzamináz-szint voltak. További fontos mellékhatások közé tartoznak a szívbetegségek, hepatotoxicitás, törések és az allergiás alveolitis. A ZYTIGA-kezelés a hatásmechanizmus farmakodinámiás következményeként hypertensiót, hypokalaemiát és folyadékretenciót okozhat. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban az abirateron-acetátkezeléssel összefüggően a placebokezeléshez képest gyakrabban figyelték meg a mineralokortikoidok várható mellékhatásait: hypokalaemia 18% vs. 8%, hypertensio 22% vs. 16% és folyadékretenció (perifériás oedema) 23% vs. 17%. Az abirateron-acetáttal kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelt betegekkel, a mellékhatásokra vonatkozó, közös terminológiai kritériumok (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) (4.0 verzió) szerinti 3. és 4. fokozatú hypokalaemiát sorrendben a betegek 6% vs. 1%-ánál figyeltek meg, CTCAE (4.0 verzió) 3. és 4. fokozatú hypertensiót 7% vs. 5%-ánál figyeltek meg, és 3. és 4. fokozatú folyadékretenciót (perifériás oedema) 1% vs. 1%-ánál figyeltek meg. A mineralokortikoid reakciókat általában sikeresen kezelték gyógyszeresen. A kortikoszteroid egyidejű alkalmazása mérsékli ezen mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát (lásd 4.4 pont). Mellékhatások táblázatos felsorolása Előrehaladott, metasztatizáló prosztatarákban szenvedő, korábban LHRH-analóggal vagy kasztrációval kezelt betegek klinikai vizsgálataiban a ZYTIGA-t naponta 1000 mg-os dózisban alkalmazták kis dózisú prednizonnal vagy prednizolonnal (napi 5 vagy 10 mg, az indikációtól függően). A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások az alábbiakban gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) ritka (?1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert ( a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra. 1. táblázat: A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően felismert mellékhatások Szervrendszeri kategóriák Mellékhatás és gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések nagyon gyakori: húgyúti fertőzés gyakori: sepsis Immunrendszeri betegségek és tünetek nem ismert: anaphylaxiás reakciók Endokrin betegségek és tünetek nem gyakori: mellékvese-elégtelenség Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek nagyon gyakori: hypokalaemia gyakori: hypertriglyceridaemia Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek gyakori: szívelégtelenség*, angina pectoris, pitvarfibrilláció, tachycardia nem gyakori: egyéb arrhythmiák nem ismert: myocardialis infarctus, QT-megnyúlás (lásd 4.4 és 4.5 pont) Érbetegségek és tünetek nagyon gyakori: hypertensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek ritka: allergiás alveolitisa Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori: diarrhoea gyakori: dyspepsia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek nagyon gyakori: emelkedett glutamát-piruváttranszamináz- és/vagy emelkedett glutamátoxálacetát-transzamináz-szintb ritka: fulmináns hepatitis, akut májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei gyakori: bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei nem gyakori: myopathia, rhabdomyolisis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek gyakori: haematuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók nagyon gyakori: perifériás oedema Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények gyakori: törések** * A szívelégtelenséghez tartoznak még a következők: pangásos szívelégtelenség, balkamra-elégtelenség valamint csökkent ejekciós frakció ** A törésekhez tartozik az osteoporosis és a pathológiás töréseken kívül minden más törés. a A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származó spontán bejelentések. b Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, beleértve az emelkedett GPT-szintet, az emelkedett GOT-szintet és a kóros májfunkciót is. Az abirateron-acetáttal kezelt betegeknél a következő CTCAE (4. verzió) szerinti 3 -as súlyossági fokú mellékhatások fordultak elő: hypokalaemia 5%; húgyúti fertőzés 2%, emelkedett glutamát-piruváttranszamináz- és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint 4%, hypertensio 6%, törések 2%; perifériás oedema, szívelégtelenség és pitvarfibrilláció 1-1%. A CTCAE (4. verzió) szerinti 3-as súlyossági fokú hypertriglyceridaemia és angina pectoris a betegek < 1%-ánál alakult ki. A CTCAE (4. verzió) szerinti 4-es súlyossági fokú húgyúti fertőzés, emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, hypokalaemia, szívelégtelenség, pitvarfibrilláció és törés a betegek < 1%-ánál fordult elő. A hormonszenzitív betegcsoportban a hypertensio és a hypokalaemia magasabb incidenciáját figyelték meg (3011-es vizsgálat). Hypertensiót a hormonszenzitív betegcsoport (3011-es vizsgálat) betegeinek 36,7%-ánál jelentettek, szemben a 301-es és 302-es vizsgálat betegeinek sorrendben 11,8%-ával és 20,2%-ával. Hypokalaemiát a hormonszenzitív betegcsoport (3011-es vizsgálat) betegeinek 20,4%ánál figyeltek meg, szemben a 301-es és 302-es vizsgálat betegeinek sorrendben 19,2%-ával és 14,9%ával. A nemkívánatos események incidenciája és súlyossági foka magasabb volt azoknak a betegeknek az alcsoportjában, akiknél a kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 2 volt, valamint az időseknél (? 75 év). Kiválasztott mellékhatások leírása Szív- és érrendszeri reakciók A három III. fázisú vizsgálatból kizárták a következő betegségekben szenvedő alanyokat: nem kontrollált hypertensio, klinikailag jelentős szívbetegség, mint például bizonyított myocardialis infactus, a megelőző 6 hónapban előfordult artériás thromboembolia, súlyos vagy instabil angina pectoris vagy NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenség (301-es vizsgálat) vagy NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenség (3011-es és 302-es vizsgálat), illetve 50% alá csökkent ejekciós frakció. A vizsgálatba bevont összes beteg (az aktív készítménnyel és a placebóval kezelt betegek egyaránt) androgén-szupressziós kiegészítő, többségében LHRH-analóggal végzett kezelést kapott, amely cukorbetegség, myocardialis infarctus kialakulásával és hirtelen szívmegállással járhat. A III. fázisú vizsgálatokban a szív- és érrendszeri mellékhatások incidenciája abirateron-acetáttal vs. placebóval kezelteknél a következő volt: pitvarfibrilláció: 2,6% vs. 2,0%, tachycardia: 1,9% vs. 1,0%, angina pectoris: 1,7% vs. 0,8%, szívelégtelenség: 0,7% vs. 0,2%, arrhythmia: 0,7% vs. 0,5%. Hepatotoxicitás A GPT-, GOT- és összbilirubinszint emelkedésével járó hepatotoxicitásról számoltak be az abirateronacetát kezelést kapó betegeknél. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban az abirateron-acetáttal kezelt betegek megközelítőleg 6%-ánál jelentettek 3. és 4. fokozatú hepatotoxicitást (pl. a GPT- vagy GOT-értékek a normálérték felső határának 5-szöröse felett, a bilirubin a normálérték felső határának 1,5-szerese felett), jellemzően a kezelés megkezdését követő első 3 hónapban. A 3011-es vizsgálatban 3. vagy 4. fokozatú hepatotoxicitást figyeltek meg a ZYTIGA-val kezelt betegek 8,4%-ánál. Tíz, ZYTIGA-t kapó beteget zártak ki hepatotoxicitás miatt: kettőnek 2. fokozatú hepatotoxicitása, hatnak 3. fokozatú hepatotoxicitása és kettőnek 4. fokozatú hepatotoxicitása volt. A 3011-es vizsgálatban nem halt meg beteg hepatotoxicitás miatt. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban a májfunkciós értékek emelkedése gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akiknek GPT- és GOT-értéke már a kiinduláskor emelkedett volt, a kiinduláskor normális értékűekhez képest. A GPT- vagy GOT-értékek a normálérték felső határánakötszöröse fölé, illetve a bilirubin értékek a normálérték felső határánakháromszorosa fölé történő emelkedésekor az abirateron-acetát-kezelést átmenetileg megszakították vagy végleg abbahagyták. Két esetben emelkedtek jelentősen a májfunkciós értékek (lásd 4.4 pont). Ennek a két betegnek, akiknek a kiindulási májfunkciója normális volt, a GPT- illetve GOT-szintjei a normálérték felső határának 15-40-szeresére, bilirubinszintjei a normálérték felső határának 2-6-szorosára emelkedtek. A kezelés felfüggesztését követően mindkét beteg májfunkciós értékei normalizálódtak, és az egyik beteg kezelését anélkül folytatták, hogy az értékek emelkedése megismétlődött volna. A 302-es vizsgálatban a 3-as vagy 4-es súlyossági fokú GPT- vagy GOT-szint emelkedést 35 (6,5%) abirateron-acetáttal kezelt betegnél figyeltek meg. A transzaminázszintemelkedések minden esetben rendeződtek, kivéve 3 beteget (2 beteg új, többszörös májmetasztázissal és 1 beteg GOT-szint emelkedéssel 3 héttel az abirateron-acetát utolsó adagját követően). A III. fázisú klinikai vizsgálatokban a kezelés megszakítását GPT-, illetve GOT-szint emelkedése vagy kóros májfunkció miatt az abirateron-acetáttal kezelteknél 1,1%, a placebóval kezelteknél 0,6% gyakorisággal jelentették, hepatotoxicitás miatti halálesetet nem jelentettek. A klinikai vizsgálatokban a hepatotoxicitás kockázatát úgy csökkentették, hogy kizárták azokat a betegeket, akiknél hepatitis vagy a májfunkciós vizsgálatok jelentős eltérése volt jelen. A 3011-es vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási GPT- és GOT-szintje magasabb volt, mint a normálérték felső határának két és félszerese, a bilirubinszintje magasabb volt, mint a normálérték felső határának másfélszerese, valamint azokat is, akiknek aktív vagy tüneteket okozó vírusos hepatitise vagy krónikus májbetegsége volt, illetve akiknek májműködési zavar miatt másodlagosan kialakuló ascitese vagy véralvadási zavara volt. A 301-es vizsgálatban kizárták azokat a betegeket, akiknek kiindulási GPT- és GOT-értéke májmetasztázis nélkül a normálérték felső határának két és félerese vagy annál magasabb, májmetasztázis jelenlétében a normálérték felső határának több mint őtszöröse volt. A 302-es vizsgálatban nem vehettek részt olyan betegek, akiknek májmetasztázisa volt, illetve kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási GPT- és GOT-értéke a normálérték felső határának két és félszerese vagy annál magasabb volt. A klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél előforduló kóros májfunkciós értékeket szigorúan a kezelés megszakításával kezelték, és a kezelés folytatását csak azt követően engedélyezték, ha a májfunkciók a beteg kiindulási értékére visszaálltak (lásd 4.2 pont). Olyan betegek kezelését nem folytatták, akiknél a GPT- vagy GOT-értékek a normálérték felső határának hússzorosa fölé emelkedtek. Nem ismert, hogy ilyen betegeknél a kezelés folytatása biztonságos-e. A hepatotoxicitás mechanizmusa nem ismert. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: endocrin terápia, egyéb hormonantagonisták és rokon anyagok, ATC kód: L02BX03 Hatásmechanizmus Az abirateron-acetát (ZYTIGA) in vivo alakul át az androgén-bioszintézist gátló abirateronná. Az abirateron szelektíven gátolja a 17?-hidroxiláz/C17,20-liáz (CYP17) enzim működését. Ez az enzim a here-, a mellékvese- és a prosztatatumor-szövetekben termelődik, és az androgén-bioszintézishez szükséges. A CYP17 katalizálja a pregnenolon és progeszteron 17?-hidroxilációval és a C17,20 kötés hasításával történő átalakulását a tesztoszteron prekurzoraivá, DHEA-vá és androszténdionná. A CYP17 gátlása ugyanakkor a mellékvesékben fokozza a mineralokortikoidok termelődését (lásd 4.4 pont). Az androgén-érzékeny prosztatarák reagál az androgénszintet csökkentő kezelésre. Az androgén-megvonásos kezelések, mint pl. az LHRH-analógok vagy a kasztráció, csökkentik a herék androgén-termelését, de nem befolyásolják a mellékvesék és a tumor androgén-termelését. A ZYTIGA-val történő kezelés, LHRH-analóggal (vagy kasztrációval) együttesen alkalmazva, a szérumtesztoszteronszintet a kimutathatósági szint alá csökkenti (a forgalomban lévő assay-k használatával). Farmakodinámiás hatások A ZYTIGA nagyobb mértékben csökkenti a tesztoszteron, illetve egyéb androgének szintjét a szérumban, mint az LHRH-analógok önmagukban, vagy a kasztráció. Ez az androgén-bioszintézishez szükséges CYP17 enzim szelektív gátlásának köszönhető. A PSA biomarkerként szolgál a prosztatarákos betegeknél. Egy olyan III. fázisú klinikai vizsgálatban, ahol előzetes taxán-kezelésre rezisztens betegek vettek részt, az abirateron-acetáttal kezelt betegek 38%-ának, míg a placebóval kezelt betegek 10%-ának csökkent legalább 50%-kal a kiindulási PSA-szintje. Klinikai hatásosság és biztonságosság A hatásosságot három randomizált, placebokontrollos, multicentrikus III. fázisú klinikai vizsgálatban (3011-es, 302-es és 301-es vizsgálat) igazolták, mHSPC-ben és mCRPC-ben szenvedő betegeknél. A 3011-es vizsgálatba olyan, újonnan (a randomizációtól számított 3 hónapon belül) diagnosztizált, mHSPC-ben szenvedő betegeket vontak be, akik magas kockázatú prognosztikai faktorokkal rendelkeztek. A magas kockázatú prognózist úgy definiálták, hogy az alábbi 3 kockázati tényező közül legalább 2 jelen volt a betegnél: (1) ? 8-as Gleason-pontszám (2); 3 vagy több lézió jelenléte a csontok képalkotó vizsgálatán; (3) mérhető visceralis (a nyirokcsomó-betegséget kivéve) metasztázis jelenléte. Az aktív karon a ZYTIGA-t 1000 mg-os napi adagban, napi egyszeri 5 mg, kis dózisú prednizonnal kombinálva adták, a standard androgén-deprivációs kezelés (ADT) (LHRH-agonista vagy orchiectomia) kiegészítéseként. A kontroll-karon lévő betegek ADT kezelést és placebót kaptak a ZYTIGA és a prednizon helyett is. A 302-es vizsgálatba korábban docetaxel-kezelésben nem részesült betegeket vontak be, míg a 301-es vizsgálatba bevont betegek korábban docetaxel-kezelésben részesültek. A betegeket LHRH-analóggal kezelték vagy előzetesen kasztrálták. Az aktív kezelési karon a ZYTIGA-t naponta 1000 mg-os dózisban alkalmazták, kis dózisú, naponta kétszer 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban. A kontrollcsoportban lévő betegek placebót és kis dózisú, naponta kétszer 5 mg prednizont vagy prednizolont kaptak. A szérum-PSA-szintben észlelt változások önmagukban nem mindig jelzik egyértelműen a klinikai előnyöket. Emiatt minden vizsgálatban azt javasolták, hogy a betegek mindaddig folytassák a vizsgálati kezelést, amíg a vizsgálatokban az alábbiakban meghatározott, a kezelés megszakítására vonatkozó feltételek nem teljesültek. A spironolakton alkalmazása egyik vizsgálatban sem volt megengedett, mivel a spironolakton kötődik az androgénreceptorhoz, és megnövelheti a PSA-szintet. 3011-es vizsgálat (újonnan diagnosztizált, magas kockázatú mHSPC-ben szenvedő betegek) A 3011-es vizsgálatban (n = 1199) a bevont betegek medián életkora 67 év volt. A ZYTIGA-val kezelt betegek száma rasszok szerinti csoportosításban a következő volt: 832 (69,4%) fehér bőrű, 246 (20,5%) ázsiai, 25 (2,1%) fekete bőrű vagy afro-amerikai, 80 (6,7%) egyéb, 13 (1,1%) nem ismert/nem jelentett és 3 (0,3%) amerikai indián vagy alaszkai bennszülött. A betegek 97%-ánál az ECOG-teljesítménystátusz 0 vagy 1 volt. Az ismert agyi áttétekben szenvedő, a nem beállított hypertensiós, a jelentős szívbetegségben vagy NYHA II-IV-es stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. Azokat a betegeket, akiket a metasztatizáló prosztatarák miatt korábban gyógyszerrel, irradiációval vagy műtéttel kezeltek, kizárták a vizsgálatból, kivéve a metasztatizáló betegség okozta tünetek miatt végzett, legfeljebb 3 hónapig tartó androgén-deprivációs kezelést vagy az 1 ciklus palliatív sugárkezelést vagy műtétet. A ko-primer hatásossági végpontok a teljes túlélés (overall survival, OS) és a radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression-free survival - rPFS) voltak. A Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF) fájdalmat értékelő kérdőívvel mért medián kiindulási fájdalompontszám egyaránt 2,0 volt a kezelést kapó és a placebocsoportban is. Az összetett elsődleges végpont mértéke mellett a kedvező hatást a csontrendszerrel összefüggő eseményig eltelt idővel, a prosztatarák rákövetkező kezeléséig eltelt idővel, a kemoterápia elkezdéséig eltelt idővel, a fájdalom progressziójáig eltelt idővel, valamint a PSA progressziójáig eltelt idővel is értékelték. A kezelést a betegség progressziójáig, a beleegyezés visszavonásáig, az elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig vagy a halál bekövetkezéséig folytatták. A radiológiai progressziómentes túlélést a randomizációtól a radiológiai progresszió megjelenéséig vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt időként definiálták. A radiológiai progresszióba tartozott a csontok képalkotó vizsgálatán látott progresszió (a módosított PCWG2 - Prostate Cancer Working Group 2 - szerint) vagy a lágyrészléziók CT-vel vagy MR-rel kimutatott progressziója (a RECIST 1.1 szerint). A radiológiai progressziómentes túlélésben a terápiás csoportok között mutatkozó szignifikáns különbséget figyeltek meg (lásd 2. táblázat és 1. ábra). 2. táblázat: Radiológiai progressziómentes túlélés - Rétegzett analízis, beválasztás szerinti betegcsoport (PCR3011-vizsgálat) Randomizált betegek AA-P Placebo 597 602 Esemény 239 (40,0%) 354 (58,8%) Cenzorált 358 (60,0%) 248 (41,2%) Az eseményig eltelt idő (hónap) Medián (95%-os CI) 33,02 (29,57, NE) 14,78 (14,69, 18,27) Tartomány (0,0+, 41,0+) (0,0+, 40,6+) p-értéka < 0,0001 Relatív hazárd (95%-os CI)b 0,466 (0,394, 0,550) Megjegyzés: + = cenzorált megfigyelés, NE = nem becsülhető. A radiológiai progressziót és a halálozást tekintetbe vették az rPFS esemény definíciójakor. AA-P = alanyok, akik abirateron-acetátot és prednizont kaptak. a a p-érték egy ECOG-teljesítménystátusz pontszám (0/1 vagy 2) és egy visceralis lézió (hiányzik vagy jelen van) szerint rétegzett log-rank-próbából származik. b A relatív hazárd egy rétegzett arányos hazárd modellből származik. 1 alatti relatív hazárd az AA-P-nek kedvez. 1. ábra: A radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle pontdiagramja, beválasztás szerinti betegcsoport (PCR3011-vizsgálat) A teljes túlélés AA-P-nek plusz ADT-nek kedvező, statisztikailag szignifikáns javulását észleltek, a halálozási kockázat 34%-os csökkenése mellett, a placebo plusz ADT-hez viszonyítva (relatív hazárd = 0,66; 95%-os CI: 0,56, 0,78; p < 0,0001), (lásd 3. táblázat és 2. ábra). Teljes túlélés ZYTIGA prednizonnal (n = 597) placebók (n = 602) Halálozás (%) 275 (46%) 343 (57%) Medián túlélés (hónapok) (95%-os CI) 53,3 (48,2, NE) 36,5 (33,5, 40,0) Relatív hazárd (95%-os CI)4 0,66 (0,56, 0,78) 2. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle pontdiagramja, beválasztás szerinti betegcsoport a PCR3011-vizsgálat analízisében Az alcsoport-analízisek következetesen a ZYTIGA-kezelésnek kedveznek. Az AA-P kezelés hatása az rPFS-re és az OS-re az előre meghatározott alcsoportokban kedvező volt, és összhangban volt a teljes vizsgálati betegcsoporttal, kivéve a 2-es ECOG-pontszámú alcsoportot, ahol nem észleltek a kedvező hatás irányába mutató tendenciát, ugyanakkor a kis mintaméret (n = 40) korlátozza bármilyen jelentőségteljes következtetés levonását. A teljes túlélésben és az rPFS-ben észlelt javulások mellett a ZYTIGA placebokezeléshez viszonyított kedvező hatását minden, előre meghatározott másodlagos végpont esetén igazolták. 302-es vizsgálat (korábban kemoterápiában nem részesült betegek) Ebbe a vizsgálatba olyan, ezt megelőzően kemoterápiában nem részesült betegeket vontak be, akik tünetmentesek voltak vagy enyhe tüneteket mutattak, és a klinikum alapján a kemoterápia még nem volt javallott. A Rövid Fájdalomértékelő Skála rövid változata (Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) szerint, az elmúlt 24 órában észlelt legerősebb fájdalom alapján 0-1 pontra értékelt betegeket tünetmentesnek véleményezték, a 2-3 pontra értékelt betegeket pedig enyhe tüneteket mutatóknak. A 302-es vizsgálatba bevont betegek (n = 1088) medián életkora a ZYTIGA-val és prednizonnal vagy prednizolonnal kezelteknél 71 év, illetve a placebóval és prednizonnal vagy prednizolonnal kezelteknél 70 év volt. A ZYTIGA-val kezelt betegek rassz szerinti megoszlása az alábbi volt: fehér bőrű: 520 (95,4%), fekete bőrű: 15 (2,8%), ázsiai: 4 (0,7%) és egyéb: 6 (1,1%). Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza mindkét karon a betegek 76%-ának volt 0 pontos és 24%-ának volt 1 pontos. A betegek 50%-ának volt kizárólag csontmetasztázisa, a betegek további 31%-ának volt csont- és lágyrész- vagy nyirokcsomó-metasztázisa, és a betegek 19%-ának volt kizárólag lágyrész- vagy nyirokcsomó-metasztázisa. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek visceralis metasztázisa volt. A ko-primer hatásossági végpontok a teljes túlélés (overall survival, OS) és radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression-free survival, rPFS) voltak. A ko-primer végpontok mérésén túl, a kezelési előnyöket a daganatos fájdalom miatt szükségessé váló opiátalkalmazástig eltelt idővel, a kemoterápia megkezdéséig eltelt idővel, az ECOG szerinti teljesítménystátusz ?1 pontos romlásáig és a Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2) feltétele szerinti PSA-szint emelkedéséig eltelt idővel mérték. A vizsgálat szerinti kezelést a egyértelmű klinikai progresszió esetén hagyták abba. A kezelést a kezelőorvos döntése alapján akkor is abbahagyhatták, ha radiológiai progressziót igazoltak. A radiológiai progressziómentes túlélést (rPFS) meghatározott időközönként végzett képalkotó vizsgálatok alapján értékelték a PCWG2 feltételrendszere szerint (a csontelváltozások szempontjából) és a módosított Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) kritériumrendszere szerint (a lágyrészelváltozások szempontjából). Az rPFS elemzéséhez a radiológiai progresszió központosított értékelését alkalmazták. Az rPFS tervezett értékelésekor 401 esemény következett be. A ZYTIGA-val kezelt betegek közül 150 (28%) esetben, míg a placebóval kezelt betegek közül 251 (46%) esetben igazoltak radiológiai progressziót vagy halt meg a beteg. Az rPFS jelentős különbségét találták a kezelési csoportok között (lásd 4. táblázat és 3. ábra). 4. táblázat: 302-es vizsgálat: A radiológiai progresszió nélküli túlélés ZYTIGA vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, plusz LHRH-analóggal kezelt vagy megelőző kasztráción átesett betegeknél ZYTIGA (n = 546) Placebo (n = 542) Radiológiai progresszió nélküli túlélés (radiographic progression- free survival [rPFS) Progresszió vagy halál 150 (28%) 251 (46%) Medián rPFS (hónapok) (95%-os CI) nem elért (11,66; NE) 8,3 (8,12; 8,54) p-érték* < 0,0001 Relatív hazárd** (95%-os CI) 0,425 (0,347; 0,522) NE: Nem becsült. * A p-értéket az ECOG kiindulási teljesítménystátusz pontszám (0 vagy 1) szerint rétegezett lograng-próba alapján határozták meg. ** Az 1 alatti relatív hazárd a ZYTIGA előnyét jelenti. 3. ábra A ZYTIGA vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, valamint LHRH-analóggal vagy előzetes kasztrációval kezelt betegek radiológiai progresszió nélküli Kaplan-Meier-féle túlélési görbéi AA = ZYTIGA A résztvevők teljes túlélésre (OS) vonatkozó adatait folyamatosan gyűjtötték a második időközi értékelést követően is. Az rPFS vizsgálók által végzett radiológiai áttekintését, mint követő érzékenységi elemzést mutatja az 5. táblázat és a 4. ábra. Hatszázhét (607) beteg progrediált radiológiailag vagy halt meg: 271 (50%) az abirateron-acetát-csoportban és 366 (62%) a placebocsoportban. Az abirateron-acetát-kezelés a radiológiai progresszió vagy a halálozás kockázatát 47%-kal csökkentette a placebóhoz képest (relatív hazárd = 0,530; 95%-os CI: [0,451; 0,623], p < 0,0001). Az rPFS mediánja 16,5 hónap volt az abirateron-acetát-csoportban és 8,3 hónap a placebocsoportban. 5. táblázat: 302-es vizsgálat: A radiológiai progresszió nélküli túlélés ZYTIGA vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, plusz LHRH-analóggal kezelt vagy megelőző kasztráción átesett betegeknél (az OS második időközi értékelésekor - vizsgálói áttekintés) ZYTIGA (n = 546) Placebo (n = 542) Radiológiai progresszió nélküli túlélés (radiographic Progressionfree Survival [rPFS]) Progresszió vagy halál 271 (50%) 336 (62%) Medián rPFS (hónapok) (95%-os CI) 16,5 (13,80; 16,79) 8,3 (8,05; 9,43) p-érték* < 0,0001 Relatív hazárd** (95%-os CI) 0,530 (0,451; 0,623) * A p-értéket az ECOG kiindulási teljesítménystátusz pontszám (0 vagy 1) szerint rétegezett lograng-próba alapján határozták meg. ** Az 1 alatti relatív hazárd a ZYTIGA előnyét jelenti. 4. ábra A ZYTIGA vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, valamint LHRH-analóggal vagy előzetes kasztrációval kezelt betegek radiológiai progresszió nélküli Kaplan-Meier-féle túlélési görbéi (az OS második időközi értékelésekor - vizsgálói áttekintés) AA = ZYTIGA Az OS szempontjából tervezett időközi értékelést (interim analysis; IA) 333 haláleset bekövetkezése után végezték. A vizsgálatot az észlelt klinikai előnyök mértéke alapján nyílt elrendezésűvé tették és a placebokezelést kapó betegek részére felajánlották a ZYTIGA-kezelést. A teljes túlélés hosszabb volt a ZYTIGA-val kezelteknél, mint a placebóval kezelteknél, 25%-kal csökkent a halálozás kockázata (relatív hazárd = 0,752; 95%-os CI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), azonban az OS értéke nem ért be és az időközi eredmények nem érték el a leállítás előre meghatározott statisztikai szignifikancia szintjét (lásd 6. táblázat). A túlélés követése folytatódott ezen időközi értékelés után. Az OS tervezett végső értékelését 741 haláleset bekövetkezése után végezték (követés medián értéke: 49 hónap). A ZYTIGA-kezelést kapó betegek hatvanöt százaléka halt meg (546 beteg közül 354), míg a placebót kapó betegek 71%-a (542 beteg közül 387). A ZYTIGA-kezelést kapó csoport javára statisztikailag szignifikáns OS-előnyt mutattak ki a halálozási kockázat 19,4%-os csökkenésével (relatív hazárd = 0,806; 95%-os CI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) és a medián OS 4,4 hónapos javulásával (ZYTIGA 34,7 hónap, placebo 30,3 hónap) (lásd 6. táblázat és 5. ábra). Ezt a javulást annak ellenére kimutatták, hogy a placebocsoport 44%-a későbbi kezelésként ZYTIGA-t kapott. 6. táblázat: 302-es vizsgálat: A teljes túlélés ZYTIGA vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, plusz LHRH-analóggal kezelt vagy megelőző kasztráción átesett betegeknél ZYTIGA Placebo (n = 546) (n = 542) Túlélés időközi értékelése Halál (%) 147 (27%) 186 (34%) Medián túlélés (hónapok) (95%-os CI) nem elért 27,2 (NE; NE) (25,95; NE) p-érték* 0,0097 Relatív hazárd** (95%-os CI) 0,752 (0,606; 0,934) Túlélés végső értékelése Halál 354 (65%) 387 (71%) Medián túlélés hónapokban (95%-os CI) 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3) p-érték* 0,0033 Relatív hazárd** (95% os CI) 0,806 (0,697; 0,931) NE: Nem becsült. * A p-értéket az ECOG kiindulási teljesítménystátusz pontszám (0 vagy 1) szerint rétegezett lograng-próba alapján határozták meg. ** Az 1 alatti relatív hazárd a ZYTIGA előnyét jelenti. 5. ábra: A ZYTIGA vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, valamint LHRH-analóggal vagy előzetes kasztrációval kezelt betegek Kaplan-Meier-féle túlélési görbéi, végső értékelés AA = ZYTIGA A teljes túlélésben és az rPFS-ben megfigyelt javuláson túl, minden további mért másodlagos végpontban előnyt mutatott a ZYTIGA a placebóhoz képest a következők szerint: PSA-progresszióig eltelt idő a PCWG2 feltétel rendszer szerint: a PSA progresszióig eltelt idő 11,1 hónap volt a ZYTIGA-kezelésben részesülőknél és 5,6 hónap a placebóval kezelteknél (relatív hazárd = 0,488; 95%-os CI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). A ZYTIGA-kezeléssel megközelítőleg megduplázódott a PSA-progresszióig eltelt idő (relatív hazárd = 0,488). Az igazolt PSA-választ mutató betegek aránya magasabb volt a ZYTIGA-csoportban, mint a placebocsoportban (62% vs. 24%; p < 0,0001). Olyan betegeknél, akiknél a lágyrészbetegség mérhető volt, a teljes és részleges tumorválaszt mutatók száma jelentősen emelkedett ZYTIGA-kezeléssel. A daganatos fájdalom miatt szükséges opiátalkalmazásig eltelt idő: a prosztatarák okozta fájdalom miatt szükséges opiátalkalmazásig eltelt idő medián értéke 33,4 hónap volt a ZYTIGA-val kezelteknél, míg a placebóval kezelteknél 23,4 hónap volt (relatív hazárd = 0,721; 95%-os CI: [0,614; 0,846], p < 0,0001) a végső értékeléskor. A citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt idő: A citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt idő mediánja 25,2 hónap volt a ZYTIGA-val kezelteknél, és 16,8 hónap volt a placebóval kezelteknél (relatív hazárd = 0,580; 95%-os CI: [0,487; 0,691], p < 0,0001). Az ECOG szerinti teljesítménystátusz ?1 ponttal törénő romlásáig eltelt idő: Az ECOG szerinti teljesítménystátusz ?1 ponttal törénő romlásáig eltelt idő mediánja 12,3 hónap volt a ZYTIGA-val kezelteknél, és 10,9 hónap volt a placebóval kezelteknél (relatív hazárd = 0,821; 95%-os CI: [0,714; 0,943], p = 0,0053). A ZYTIGA-kezelés javára a vizsgálat következő végpontjaiban volt statisztikailag szignifikáns a különbség: Objektív terápiás válasz: Az objektív terápiás választ a mérhető betegségben szenvedő betegek közül a teljes vagy részleges választ elérők arányaként határozták meg, a RECIST kritériumok szerint (kiinduláskor a nyirokcsomóméretnek ? 2 cm kellett lenni célkárosodásként). A kiinduláskor a mérhető betegségben szenvedő betegek közül az objektív terápiás választ adók aránya 36% volt a ZYTIGA-csoportban és 16% a placebocsoportban (p < 0,0001). Fájdalom: A ZYTIGA-kezelés az átlagos fájdalomintenzitás progresszióját jelentősen, 18%-kal (p = 0,0490) csökkentette a placebóhoz képest. A progresszióig eltelt idő mediánja 26,7 hónap volt a ZYTIGA-csoportban és, 18,4 hónap a placebocsoportban. A FACT-P (összpontszám) romlásáig eltelt idő: A ZYTIGA-kezelés 22%-kal (p = 0,0028) csökkentette a FACT-P (összpontszám) romlás kockázatát a placebóhoz képest. A FACT-P (összpontszám) romlásáig eltelt idő mediánja 12,7 hónap volt a ZYTIGA-csoportban, és 8,3 hónap a placebocsoportban. 301-es vizsgálat (olyan betegek, akik korábban kemoterápiás kezelésben részesültek) A 301-es vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik ezt megelőzően docetaxel-kezelésben részesültek. Nem volt elvárás a betegség progressziója a docetaxel-kezelés mellett, mert a kezelés megszakítását a kemoterápia kiváltotta toxicitás is okozhatta volna. A betegek a vizsgálat szerinti kezelést folytatták a PSA progressziójáig (a kiindulási értéktől/nadírtól számított igazolt 25%-os emelkedés), valamint a protokollban meghatározott radiológiai progresszióig és a tünetek súlyosbodásáig vagy klinikai progresszióig. Ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a prosztatarákot korábban ketokonazollal kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés volt. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 69 év (tartomány: 39-95) volt. A ZYTIGA-val kezelt betegek rassz szerinti megoszlása az alábbi: fehér bőrű: 737 (93,2%), fekete bőrű: 28 (3,5%), ázsiai: 11 (1,4%) és egyéb: 14 (1,8%) volt. A vizsgálatba bevont betegek 11%-ának 2 pont volt az ECOGteljesítménystátusz pontszáma; 70%-nál igazolták radiológiai vizsgálattal a betegség PSAemelkedéssel járó vagy anélküli progresszióját; 70% részesült előzetesen egy, 30% pedig két kemoterápiás kezelésben. A ZYTIGA-val kezelt betegek 11%-ának volt májáttéte. Az 552 haláleset bekövetkezése után elvégzett tervezett értékelés során azt figyelték meg, hogy a ZYTIGA-val kezelt betegek 42%-a halt meg (333 a 797-ből) szemben a placebóval kezeltekkel, ahol 55% volt a halálozások aránya (219 a 398-ból). A ZYTIGA-val kezelt betegeknél a medián teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulást mutatott (lásd 7. táblázat). 7. táblázat: Teljes túlélés a ZYTIGA vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, plusz LHRH-analóggal kezelt vagy megelőző kasztráción átesett betegeknél ZYTIGA (n = 797) Placebo (n = 398) Elsődleges túlélés elemzés Halálozás (%) 333 (42%) 219 (55%) Medián túlélés (hónapok) (95%-os CI) 14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0) p-érték a < 0,0001 Relatív hazárd (95%-os CI)b 0,646 (0,543; 0,768) Aktualizált túlélési elemzés Halálozás (%) 501 (63%) 274 (69%) Medián túlélés (hónapok) (95%-os CI) 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1) Relatív hazárd (95%-os CI)b 0,740 (0,638; 0,859) a A p-értéket az ECOG-teljesítménystátusz pontszám (0-1 vs. 2), a fájdalompontszám (van vagy nincs), a korábbi kemoterápiás kezelések száma (1 vs. 2), és a betegségprogresszió típusa (csak PSA v. radiológiai) szerint rétegezett lograng-próba alapján határozták meg. b A relatív hazárd egy rétegezett arányos hazárd modell alapján került meghatározásra. Az 1 alatti relatív hazárd a ZYTIGA előnyét jelenti. A kezelés megkezdése után néhány hónappal az összes értékelési időpontban magasabb volt a túlélők aránya a ZYTIGA-val kezeltek körében, mint a placebóval kezelteknél (lásd 6. ábra). 6. ábra: A ZYTIGA vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, valamint LHRH-analóggal vagy előzetes kasztrációval kezelt betegek Kaplan-Meier-féle túlélési görbéi AA = ZYTIGA A túlélési alcsoport elemzés következetesen a ZYTIGA-val kezeltek túlélési előnyét igazolta (lásd 7. ábra) 7. ábra: Teljes túlélés alcsoportonként: relatív hazárd és 95%-os konfidenciaintervallum AA = ZYTIGA; BPI = rövid fájdalomértékelő skála; C.I. = konfidenciaintervallum; ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance score); HR = relatív hazárd; NE = nem értékelhető A teljes túlélésben észlelhető javuláson túlmenően, az összes másodlagos vizsgálati végpont tekintetében is kedvezőbb eredmények születtek a ZYTIGA-val kezelteknél, és ezek többszöri vizsgálatra történt korrekció után is statisztikailag szignifikánsak voltak a következő esetekben. A ZYTIGA-kezelést kapó betegeknél szignifikánsan nagyobb volt az össz-PSA-válaszarány (amit a kiindulási értékhez viszonyított ?50%-os csökkenéssel definiáltak), a placebokezelésben részesülőkhöz képest, 38% vs. 10% p < 0,0001. A PSA-progresszióig eltelt idő átlagosan 10,2 hónap volt a ZYTIGA-val kezelteknél és 6,6 hónap a placebóval kezelteknél (relatív hazárd = 0,580; 95%-os CI: [0,462; 0,728], p < 0,0001). A radiológiai progressziómentes túlélés medián értéke 5,6 hónap volt a ZYTIGA-val kezelteknél és 3,6 hónap a placebóval kezelt betegeknél (relatív hazárd = 0,673; 95%-os CI: [0,585; 0,776], p < 0,0001). Fájdalom A ZYTIGA-val kezelteknél a placebocsoporthoz képest statisztikailag szignifikánsan magasabb volt azon betegek aránya, akiknek fájdalma enyhült (44% vs. 27%, p = 0,0002). A fájdalom enyhülését úgy definiálták, hogy az a beteg tekinthető reagálónak, akinél a BPI-SF legrosszabb fájdalomintenzitáspontszám az utolsó 24 órában legalább 30%-kal csökken fájdalomcsillapító használatának növelése nélkül, négy hét kihagyással elvégzett két, egymást követő vizsgálat során. A fájdalom csökkenése szempontjából csak azoknak a betegeknek az adatait elemezték, akiknek a kiindulási fájdalompontszáma ? 4 volt, és rendelkezésre állt legalább egy, a vizsgálat megkezdése után meghatározott fájdalompontszám (N = 512). A ZYTIGA-val kezelt betegeknél a placebocsoporthoz képest kisebb arányú volt a fájdalom progressziója 6 (22% vs. 28%), 12 (30% vs. 38%) és 18 (35% vs. 46%) hónap után. A fájdalomprogresszió meghatározása: a BPI-SF szerinti legrosszabb fájdalompontszám kiindulási értéktől számított ? 30%-os emelkedése az előző 24 órában, a fájdalomcsillapító-használati pontszám két egymást követő kontrollvizsgálat során észlelt csökkenése nélkül, vagy a fájdalomcsillapító használati pontszám két egymást követő kontrollvizsgálat során észlelt ? 30%-os emelkedése. A fájdalom progressziójáig eltelt idő 25. percentilise a ZYTIGA-val kezeltek csoportjában 7,4 hónap, míg a placebokezelést kapó betegeknél 4,7 hónap volt. Csontrendszeri események A ZYTIGA-val kezelt betegek csoportjában a placebocsoporthoz képest alacsonyabb volt a csontrendszeri események száma, 6 (18% vs. 28%), 12 (30% vs. 40%) és 18 (35% vs. 40%) hónap után. Az első csontrendszeri eseményig eltelt idő 25. percentilise a ZYTIGA-val kezeltek csoportjában a kontrollcsoporténak a kétszerese volt (9,9 hónap vs. 4,9 hónap). A csontrendszeri esemény meghatározása: patológiás törés, gerincvelő-kompresszió, palliatív csontbesugárzás vagy csontsebészeti beavatkozás. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a ZYTIGA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől előrehaladott prosztatarák indikációban. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az abirateron-acetát adagolását követően vizsgálták az abirateron farmakokinetikáját egészséges alanyoknál, metasztatikus prosztatarákos betegeknél és máj- vagy vesekárosodásban szenvedő, daganatos betegségben nem szenvedő alanyoknál. Az abirateron-acetát in vivo gyorsan átalakult az androgén-bioszintézist gátló abirateronná (lásd 5.1 pont). Felszívódás Éhomi állapotban, szájon át alkalmazott abirateron-acetát megközelítőleg 2 óra alatt éri el a maximális plazmakoncentrációt. Az abirateron-acetát étkezés közben történő alkalmazása az éhomi bevételhez képest az abirateron átlagos szisztémás expozíciójának akár tízszeres (AUC) és akár 17-szeres (Cmax) emelkedését eredményezi, az étel zsírtartalmától függően. Az étkezések tartalmának és összetételének variabilitása miatt a ZYTIGA étkezés közbeni bevétele esetén nagy mértékben változó vérszint várható. Emiatt a ZYTIGA-t tilos étellel együtt bevenni. A ZYTIGA tablettákat egy adagban kell bevenni naponta egyszer, éhgyomorra. A ZYTIGA-t legalább két órával étkezés után kell bevenni és tilos ételt fogyasztani legalább egy órán keresztül a ZYTIGA bevétele után. A tablettákat vízzel, egészben kell lenyelni (lásd 4.2 pont). Eloszlás A 14C-abirateron 99,8%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A látszólagos eloszlási térfogat kb. 5,630 l, ami arra utal, hogy az abirateron jelentősen eloszlik a perifériás szövetekben. Biotranszformáció A 14C-abirateron-acetát-kapszula per os alkalmazását követően az abirateron-acetát abirateronná hidrolizálódik, ami azután elsősorban a májban szulfatálással, hidroxilációval és oxidációval tovább metabolizálódik. A keringésben lévő radioaktivitás nagyobb része (kb. 92%-a) az abirateron metabolitjaiból mutatható ki. A 15 kimutatható metabolitból, 2 a fő metabolit, az abirateron-szulfát és az abirateron-szulfát-N-oxid, ezek a teljes radioaktivitásnak mintegy 43-43%-át adják. Elimináció Egészséges alanyok adatai alapján az abirateron átlagos plazmafelezési ideje kb. 15 óra. Az 1000 mg 14C-abirateron-acetát per os alkalmazása után a radioaktivitás 88%-a a székletből, kb. 5%-a pedig a vizeletből volt kimutatható. A székletben jelenlévő fő komponensek a változatlan abirateron-acetát és abirateron voltak (sorrendben a beadott dózisnak kb. 55%-a és 22%-a). Májkárosodás Az abirateron-acetát farmakokinetikáját meglévő enyhe és közepes fokú májkárosodásban (Child- Pugh A és B stádium) szenvedő betegeknél és egészséges kontroll személyeknél vizsgálták. Egyszeri, szájon át adott 1000 mg abirateron alkalmazásakor a szisztémás abirateron-expozíció 11% és 260%kal emelkedett a meglévő enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az átlagos plazmafelezési idő kb. 18 órára emelkedett a meglévő enyhe és kb. 19 órára emelkedett a meglévő közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az abirateron farmakokinetikáját egy további vizsgálatba bevont, meglévő súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő (n = 8), valamint 8 normál májfunkciójú, egészséges kontroll alanyon vizsgálták. Súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál az abirateron-AUC megközelítőleg 600%-kal, a szabad gyógyszer frakciója 80%-kal emelkedett a normál májfunkciójú alanyokhoz képest. A meglévő enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Az abirateron-acetát óvatosan adható közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek, akiknél a kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az abirateron-acetátot nem szabad adni súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt alakul ki a májkárosodás, a kezelés felfüggesztése vagy a dózis módosítása válhat szükségessé (lásd 4.2 és 4.4 pont). Vesekárosodás Az abirateron-acetát farmakokinetikáját tartós művesekezelést kapó, végstádiumú vesebetegségben szenvedők és normális veseműködésű, megfeleltetett kontroll alanyok részvételével hasonlították össze. Egyszeri, szájon át adott 1000 mg abirateron alkalmazását követően a szisztémás abirateronexpozíció nem volt magasabb a dializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazás (beleértve a súlyos vesekárosodást is) esetén nem szükséges a dózis csökkentése (lásd 4.2 pont). Azonban nincsen klinikai tapasztalat prosztatarákban és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekkel. Ilyen betegeknél fokozott körültekintéssel kell eljárni. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az állatokon végzett összes toxikológiai vizsgálatban a keringő tesztoszteron szintje jelentősen csökkent. Ennek eredményeként, a szervek súlyának csökkenése, valamint a reproduktív szervek, a mellékvesék, a hypophysis és az emlők morfológiai és/vagy hisztopatológiai elváltozásai voltak megfigyelhetők. Minden változás teljesen vagy részlegesen reverzíbilis volt. A reproduktív és androgén-szenzitív szervekben bekövetkezett változások az abirateron farmakológiájával voltak összhangban. Egy 4 hetes felépülési időszakot követően a kezeléssel összefüggő összes hormonális elváltozás megszűnt vagy megszűnőben volt. Mind a nőstény, mind a hím patkányokon végzett fertilitási vizsgálatokban az abirateron-acetát csökkentette a fertilitást, ami az abirateron-acetát-kezelés befejezése után 4-16 héttel teljesen rendeződött. A patkányokon végzett, fejlődésre gyakorolt toxicitási vizsgálatokban az abirateron-acetát hatással volt a vemhességre, csökkentette a magzat súlyát és túlélését. A külső nemi szervekre kifejtett hatást is megfigyeltek, noha az abirateron-acetát nem volt teratogén Ezekben a patkányokon végzett fertilitási és fejlődésre gyakorolt toxicitási vizsgálatokban minden hatás az abirateron farmakológiai aktivitásával függött össze. A reproduktív szervekben bekövetkezett elváltozásoktól eltekintve a hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási potenciál - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az abirateron-acetát egy transzgénikus (Tg.rasH2) egerekkel végzett 6 hónapos vizsgálatban nem volt karcinogén. Egy, patkányokk | 
