Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Gerocilan 10 mg filmtabletta: sárga színű, hosszúkás, mindkét oldalán domború, filmbevonatos tabletta, egyik oldalán mélynyomású "T10", másik oldalán sima. Mérete: 11 mm × 5 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg tadalafilt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 156,25 mg laktózt és 1,4 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: laktóz kroszkarmellóz-nátrium nátrium-lauril-szulfát hidroxipropil-cellulóz (E463) poliszorbát 80 magnézium-sztearát Filmbevonat: hipromellóz 2910 (E464) laktóz-monohidrát titán-dioxid (E171) triacetin talkum (E553b) sárga vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E 172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Erectilis dysfunctio kezelése felnőtt férfiaknál. A tadalafil hatásának eléréséhez szexuális stimuláció szükséges. A Gerocilan nők számára nem javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőtt férfiak A javasolt adag általában 10 mg, amit a várható szexuális aktust megelőzően, étkezéssel együtt vagy attól függetlenül kell bevenni. Azoknál a betegeknél, akiknél 10 mg tadalafil nem ér el megfelelő hatást, megkísérelhető 20 mg alkalmazása. A szexuális aktus előtt legalább 30 perccel be lehet venni. A készítmény naponta maximum egyszer alkalmazható. A 10 mg és 20 mg-os tadalafil a várható szexuális tevékenység előtt alkalmazandó, folyamatos mindennapos használata nem javasolt. Azoknál a betegeknél, akiknél előre látható a Gerocilan gyakori (azaz legalább hetente kétszeri) alkalmazása, a beteg választása és az orvos megítélése alapján megfontolható a napi egyszeri adagolás a Gerocilan legalacsonyabb dózisaival. Ezeknél a betegeknél a javasolt adag 5 mg naponta egyszer, megközelítően ugyanabban az időben. Az egyéni tolerancia alapján az adagot csökkenteni lehet 2,5 mg-ra. Az ajánlott dózisok nem mind elérhetőek ennél a terméknél, azonban a tadalafil kapható 10 mg-nál kisebb dózisban. A mindennapos folyamatos alkalmazás helyességét időszakosan újra kell értékelni. Speciális betegcsoportok Idősebb férfiak Idősebb betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Vesekárosodásban szenvedő férfiak Az adag módosítása nem szükséges enyhén és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos vesekárosodásban 10 mg a maximálisan ajánlott dózis. A tadalafil napi egyszeri adagolása súlyos vesekárosodásban nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő férfiak A Gerocilan javasolt adagja 10 mg, amit a várható szexuális tevékenységet megelőzően, étkezéssel együtt vagy attól függetlenül kell bevenni. A tadalafil biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél korlátozottak, a készítményt felíró orvosnak egyénenként kell gondosan mérlegelnie az előny/kockázat arányt. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében a 10 mg-ot meghaladó tadalafil dózisok alkalmazásáról nincsenek hozzáférhető adatok. Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták a napi egyszeri adagolást, ezért ha mégis ilyen adagolásban írják fel a készítményt, a gyógyszert rendelő orvosnak egyénenként kell gondosan mérlegelnie az előny/kockázat arányt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Diabetes mellitusban szenvedő férfiak Diabeteses betegnél nem szükséges az adag módosítása. Gyermekek és serdülők A tadalafilnak erectilis dysfunctio kezelése javallatban gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Gerocilan 5, 10 és 20 mg filmtabletta formájában elérhető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Klinikai vizsgálatok során a tadalafil fokozta a nitrátok hypotoniás hatását. Ez valószínűleg a nitrátok és a tadalafil nitrogén-monoxid/cGMP anyagcsereútra gyakorolt közös hatásának a következménye. Ezért a Gerocilan alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik bármilyen organikus nitrátot szednek (lásd 4.5 pont). Tilos a Gerocilan alkalmazása azon, szívbetegségben szenvedő férfiak számára, akiknél a szexuális tevékenység nem tanácsos. Előzetesen fennálló cardiovascularis betegség esetén a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a szexuális aktivitás potenciális cardialis kockázatát. A klinikai vizsgálatokban nem vettek részt a következő cardiovascularis betegségben szenvedő betegcsoportok, ezért számukra a tadalafil használata ellenjavallt: - olyan betegek esetében, akik myocardialis infarctuson estek át az elmúlt 90 napban, - olyan betegek esetében, akiknél instabil angina vagy angina jelentkezett a szexuális aktus alatt, - olyan betegek esetében, akinek szívelégtelensége a megelőző 6 hónap alatt a New York Heart Association szerinti 2-es vagy ennél súlyosabb fokozatú volt, - olyan betegek esetében, akiknél kezeletlen arrhytmia, hypotonia (<90/50 Hgmm) vagy kezeletlen hypertonia volt megállapítható, - olyan betegek esetében, akiknek az elmúlt 6 hónapban stroke-ja volt. A Gerocilan ellenjavallt azon betegeknek, akiknek a féloldali látásvesztését nem-arteritises anterior ischaemiás opticus neuropathia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e korábbi PDE-5-gátló expozícióval vagy sem (lásd 4.4 pont). PDE-5-gátlók, beleérteve a tadalafil és guanil-cikláz-stimulátorok, pl. riociguát együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel ez potenciálisan tünetekkel járó hypotoniához vezet (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Gerocilan-kezelés előtt Az erectilis dysfunctio megállapítása, és a lehetséges kiváltó okok meghatározása érdekében a gyógyszeres kezelés előtt az anamnézis felvétele és fizikális vizsgálat szükséges. Az erectilis dysfunctio kezelésének elindítását megelőzően a kezelőorvosnak fel kell mérnie a beteg cardiovascularis állapotát, mivel a szexuális aktivitás bizonyos fokú cardialis kockázatot jelent. A tadalafil értágító hatással rendelkezik, ami enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz (lásd 5.1 pont), és ezzel fokozza a nitrátok hipotenzív hatását (lásd 4.3 pont). Az erectilis dysfunctio kivizsgálásának magában kell foglalnia a lehetséges kiváltó okokat, és az orvosi értékelést követően kell meghatározni a megfelelő kezelést. A Gerocilan hatásossága nem ismert kismedencei sebészeti beavatkozáson, illetve radikális, az idegképleteket nem kímélő prostatectomián átesett betegeknél. Cardiovascularis következmények A forgalomba hozatalt követően és/vagy a klinikai vizsgálatok során jelentettek súlyos cardiovascularis eseményeket, köztük myocardialis infarctust, hirtelen szívhalált, instabil angina pectorist, kamrai arrhythmiát, stroke-ot, tranziens ischaemiás attack-ot, mellkasi fájdalmat, palpitatiot és tachycardiát. Az ilyen eseményeket elszenvedő legtöbb betegnél az anamnézisben szerepeltek előzetesen fennálló cardiovascularis rizikófaktorok. Mindazonáltal nem lehet biztosan megállapítani, hogy a fenti események közvetlen kapcsolatban állnak-e ezekkel a kockázati tényezőkkel, a tadalafillal, a szexuális tevékenységgel vagy ezen, ill. egyéb tényezők kombinációjával. Alfa1-blokkolót szedő betegeknél a Gerocilan-nal egyidejű alkalmazása tünetekkel járó hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont). Tadalafil és doxazozin kombinációja nem ajánlott. Látás Látászavarokat, beleértve a centralis serosus chorioretinopathiát (CSCR), és NAION eseteit jelentették tadalafil és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban. A legtöbb CSCR-eset a tadalafil alkalmazásának abbahagyása után spontán megszűnt. A NAION tekintetében, erectilis dysfunctióban szenvedő férfiak körében tadalafillal vagy egyéb PDE-5-gátlóval történt expozíciót követően a megfigyeléses adatok elemzése akut NAION megnövekedett kockázatára utal. Mivel ez minden tadalafilt alkalmazó betegnél releváns lehet, a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő látászavar, a látásélesség romlása és/vagy látástorzulás esetén abba kell hagynia a Gerocilan szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia (lásd 4.3 pont). Halláscsökkenés vagy hirtelen kialakuló hallásvesztés A tadalafil használatát követő, hirtelen kialakuló hallásvesztés eseteiről számoltak be. Bár egyes esetekben egyéb kockázati tényezők is fennálltak (pl. életkor, diabetes, magas vérnyomás, illetve korábbi hallásvesztés a kórtörténetben), a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő halláscsökkenés vagy hallásvesztés esetén hagyja abba a tadalafil szedését, és azonnal forduljon orvoshoz. Májkárosodás Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) csupán korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a tadalafil egyszeri adagjának biztonságosságára vonatkozóan. A Gerocilan rendelésekor a kezelőorvosnak egyénenként kell megfelelően mérlegelnie az előny/kockázat arányt. Priapismus és a penis anatómiai deformációja Azoknak a betegeknek, akik 4 órán keresztül vagy ezt meghaladó ideig fennálló folyamatos erekciót tapasztalnak, azt kell tanácsolni, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget. Amennyiben a beteg priapismusa nem részesül azonnali kezelésben, a penis szövete károsodhat, és tartós potenciavesztés alakulhat ki. A Gerocilan alkalmazása kellő körültekintést igényel, ha a betegnél a penis anatómiai deformációja (pl. a corpus cavernosum angulatioja, fibrosisa vagy Peyronie-betegség) vagy priapismusra hajlamosító betegség (sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) áll fenn. CYP3A4-inhibitorokkal egyidejű alkalmazás Kellő körültekintés szükséges, amikor a Gerocilan-t olyan betegeknek rendelik, akik erős hatású CYP3A4-inhibitort (ritonavir, szakvinavir, ketokonazol, itrakonazol és eritromicin) szednek, mivel fokozott tadalafil-expozíciót (AUC) figyeltek meg ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor (lásd 4.5 pont). A Gerocilan és az erectilis dysfunctio egyéb kezelési módjai Tadalafil és egyéb PDE5 gátlók kombinációjának, vagy más, az erectilis dysfunctio kezelésére használt készítmények együttes alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ne szedjék a Gerocilan-t ilyen kombinációban. Laktóz A Gerocilan laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Gerocilan elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Bár a klinikai vizsgálatok során szédülést azonos gyakorisággal jeleztek a placebo- és a tadalafil-karokon, a gépjárművezetés, illetve gépek kezelése előtt azonban a betegeknek tudniuk kell, hogy miként reagálnak a Gerocilanra. 4.9 Túladagolás Egészséges önkénteseknél legfeljebb napi egyszeri 500 mg-os adagot és napi többszöri, legfeljebb 100 mg-os adagot alkalmaztak. A mellékhatások hasonlóak voltak az alacsonyabb dózis esetében leírtakhoz. Túladagolás esetén a szokásos támogató kezelést kell alkalmazni. Hemodialízis elhanyagolható mértékben járul hozzá a tadalafil eliminációjához. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat végeztek 10 mg-os és/vagy 20 mg-os tadalafillal, a későbbiekben részletezettek szerint. Mivel számos interakciós vizsgálatot a 10 mg-os tadalafillal végeztek el, ezek nem zárják ki klinikailag lényeges interakciók előfordulásának lehetőségét magasabb adagok használata esetén. Más hatóanyagok hatása a tadalafilra Citokróm P450 inhibitorok A tadalafilt elsősorban a CYP3A4 enzimrendszer metabolizálja. A CYP3A4 egyik szelektív inhibitora, a ketokonazol (napi 200 mg) a tadalafil (10 mg) expozíciót (AUC) kétszeresére, míg a Cmax-értéket 15%-kal növelte, a tadalafil monoterápia során mért AUC és Cmax-értékhez képest. A ketokonazol (napi 400 mg) a tadalafil (20 mg) expozíciót (AUC) négyszeresére, míg a Cmax-értéket 22%-kal növelte. A proteázinhibitor ritonavir (200 mg naponta kétszer), mely gátolja a CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 aktivitást, a tadalafil (20 mg) expozíciót (AUC) kétszeresére növelte, míg a Cmax nem változott. Bár specifikus interakciókat nem vizsgáltak, más proteázinhibitorok, mint a szakvinavir, valamint egyéb CYP3A4-inhibitorok, mint az eritromicin, klaritromicin, itrakonazol és grapefruitlé együttes alkalmazásakor körültekintés szükséges, mivel ezek valószínűleg növelik a tadalafil plazmakoncentrációját (lásd 4.4 pont). Ebből következően, ilyen esetekben növekedhet a 4.8 pontban felsorolt mellékhatások incidenciája. Transzporterek A transzporterek (pl. p-glikoprotein) tadalafil eloszlásában játszott szerepe nem ismert, ezért a transzporterek gátlása esetleg interakciót eredményezhet. Citokróm P450 induktorok A rifampicin, mely egy CYP3A4-induktor, 88%-kal csökkentette a tadalafil AUC-értékét a tadalafil (10 mg) monoterápiához képest. Az alacsonyabb expozíció várhatóan csökkenti a tadalafil hatásosságát, a hatásosság mértékének nagysága nem ismeretes. Egyéb CYP3A4-induktorok, mint a fenobarbitál, fenitoin és karbamazepin várhatóan szintén csökkenthetik a tadalafil plazmakoncentrációját. A tadalafil hatásai más gyógyszerekre Nitrátok Klinikai vizsgálatok során a tadalafil (5, 10 és 20 mg) kimutatottan fokozta a nitrátok hypotensiv hatását. Ezért a Gerocilan alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik bármilyen organikus nitrátkészítményt szednek (lásd 4.3 pont). Egy klinikai vizsgálat eredményei alapján, melyben 150 alany kapott 7 napon át napi 20 mg tadalafilt és különböző időpontokban 0,4 mg nitroglicerint sublingválisan, ez az interakció több mint 24 órán keresztül fennállt, és az utolsó tadalafil adagot követő 48 óra múlva már nem volt észlelhető. Ezért ha olyan beteg részére rendelik a Gerocilan bármely adagját (2,5 mg-20 mg), akinél életet veszélyeztető helyzetben a nitrát alkalmazása szükségessé válhat, legalább 48 órának kell eltelnie a Gerocilan utolsó adagja és a nitrát bevétele között. Ilyen körülmények között a nitrátok kizárólag szoros orvosi felügyelet mellett, megfelelő hemodinamikai ellenőrzés mellett alkalmazhatók. Vérnyomáscsökkentők (beleértve a kalciumcsatorna-blokkolókat) Doxazozin (4 és 8 mg naponta) és tadalafil (5 mg napi adag és 20 mg egyszeri adag) együttes alkalmazása jelentősen növeli ennek az alfa-gátlónak a vérnyomáscsökkentő hatását. Ez a hatás legalább 12 órán át tart és tüneteket okozhat, beleértve az ájulást is. Ezért ez a kombináció nem javasolt (lásd 4.4 pont). Interakciós vizsgálatokban, melyeket korlátozott számú egészséges önkéntesekkel végeztek, ezeket a hatásokat nem jelentették az alfuzozinnal vagy tamszulozinnal kapcsolatban. Mindazonáltal, bármilyen alfa-gátlóval kezelt betegnél óvatosság szükséges a tadalafil alkalmazásakor, különösen időseknél. A kezeléseket a legalacsonyabb adaggal kell kezdeni és fokozatosan kell módosítani. Klinikai farmakológiai vizsgálatok során értékelték a tadalafil vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre gyakorolt potenciális hipotenzív hatását. Vizsgálták a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek főbb csoportjait, többek között a kalciumcsatorna-blokkolókat (amlodipin), az ACE-gátlókat (enalapril), a béta-adrenerg-receptor gátlókat (metoprolol), a tiazid diuretikumokat (bendrofluazid) és az angiotenzin II receptor gátlókat (különböző készítményeket és adagolásokat, monoterápiaként vagy tiaziddal, kalciumcsatorna-blokkolóval, beta-blokkolóval és/vagy alfa-blokkolóval együttesen alkalmazva). A tadalafil (10 mg dózisban, kivéve az angiotenzin II receptor gátlókkal és amlodipinnel végzett vizsgálatokat, amelyekben 20 mg tadalafilt alkalmaztak) nem mutatott klinikailag szignifikáns mértékű interakciót egyik csoporttal sem. Egy másik klinikai farmakológiai vizsgálatban a tadalafilt (20 mg) legfeljebb 4 különböző típusú vérnyomáscsökkentő szerrel kombinálva vizsgálták. Többféle vérnyomáscsökkentőt szedő betegek esetében az ambulanter mért vérnyomásértékek változásai összefüggtek a vérnyomás-beállítás mértékével. Ebben a vonatkozásban azoknál a vizsgált alanyoknál, akiknek vérnyomása megfelelően volt beállítva, a csökkenés minimális, és hasonló volt ahhoz, amit az egészségeseknél megfigyeltek. Azon vizsgálati alanyok esetében, akiknek vérnyomása nem volt megfelelően beállítva, a csökkenés nagyobb mértékű volt, bár legtöbb esetben nem kísérték hipotenziós tünetek. Egyidejű antihipertenzív kezelés mellett a 20 mg tadalafil csökkentheti a vérnyomást, melynek mértéke (az alfa-gátlók kivételével - lásd fent) általában kismértékű és valószínűleg klinikailag nem releváns. A fázis három klinikai vizsgálatok adatainak értékelésekor sem észleltek különbséget a mellékhatások előfordulásában a tadalafil monoterápia, illetve tadalafil és antihipertenzív készítmények együttes alkalmazása esetén, azonban egyidejű vérnyomáscsökkentő kezelés során a beteget megfelelő klinikai útmutatással kell ellátni a lehetséges vérnyomáscsökkentő hatásra vonatkozóan. Riociguát Preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a PDE-5 gátlók és riociguát kombinációja additív szisztémás vérnyomáscsökkenést eredményezett. Klinikai vizsgálatokban a riociguát igazoltan fokozta a PDE-5 gátlók hipotenzív hatását. A vizsgált populációban ennek a kombinációnak nem voltak előnyös klinikai hatásai. PDE-5 gátlók (mint pl. tadalafil) és riociguát együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). 5-alfa reduktáz-inhibitorok Egy klinikai vizsgálat során, amely a BPH tüneteinek enyhítésére adott 5 mg tadalafil és 5 mg finaszterid együttes alkalmazását hasonlította össze placebo és 5 mg finaszterid egyidejű alkalmazásával, nem azonosítottak új mellékhatásokat. Mindazonáltal, mivel hivatalos gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatot nem végeztek a tadalafil és 5-alfa-reduktáz-inhibitorok (5-ARI-k) hatásainak értékelésre, a Gerocilan 5-ARI-kkal való együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges. CYP1A2 szubsztrátok (pl. teofillin) Nem észleltek farmakokinetikai interakciót, amikor egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban a 10 mg tadalafilt teofillinnel (egy nem szelektív foszfodiészteráz gátlóval) adták együtt. Az egyetlen farmakodinámiás hatás a pulzusszám kismértékű (3,5 ütés/perc) növekedése volt. Bár ez a hatás kismértékű, és a vizsgálat során nem volt klinikai jelentősége, ezen gyógyszerekkel történő együttes alkalmazáskor gondolni kell rá. Etinilösztradiol és terbutalin Kimutatták, hogy a tadalafil növeli a per os adott etinilösztradiol biohasznosulását, és hasonló emelkedés várható a terbutalin per os bevételét követően is, azonban ennek klinikai következménye bizonytalan. Alkohol Tadalafil (10 mg vagy 20 mg) egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az alkohol koncentrációját (maximum 0,08% átlagos véralkoholszint) a vérben. Ezen felül az alkohollal történő együttes alkalmazást követő 3 óra múlva a tadalafil koncentrációja nem változott. Az alkoholt olyan módon alkalmazták, hogy a legnagyobb mértékű legyen az alkohol felszívódása (alkoholfogyasztás reggel éhgyomorra, melyet további 2 órán belül nem követett étkezés). A tadalafil (20 mg) nem fokozta az alkohol [0,7 g/ttkg vagy kb. 180 ml 40% alkohol (vodka) 80 kg-os férfinél] átlagos vérnyomáscsökkentő hatását, azonban néhány esetben posturalis szédülést és orthostaticus hypotensiót észleltek. Amikor a tadalafilt kisebb mennyiségű alkohollal (0,6 g/ttkg) alkalmazták, vérnyomásesést nem észleltek, és szédülés hasonló gyakorisággal fordult elő, mint az alkohol önmagában történő alkalmazásakor. A tadalafil (10 mg-os adagban) nem fokozta az alkohol kognitív funkciókra gyakorolt hatását. Citokróm P450 által metabolizált gyógyszerek A Gerocilan várhatóan nem gátolja vagy serkenti klinikailag szignifikáns mértékben a CYP450 enzimrendszer által metabolizált gyógyszerek lebomlását. A klinikai vizsgálatok eredménye szerint a tadalafil nem serkenti, és nem gátolja a citokróm P450 enzimrendszer izoformáit, beleértve a CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 és CYP2C19 enzimeket is. CYP2C9 szubsztrátok (pl. R-warfarin) A tadalafil (10 mg és 20 mg) nem befolyásolta sem az S-warfarin vagy R-warfarin (CYP2C9 szubsztrátok) AUC-értékét, sem a warfarin kezeléssel beállított prothrombin időt. Acetilszalicilsav A tadalafil (10 mg és 20 mg) nem fokozta tovább az acetilszalicilsav által megnyújtott vérzési időt. Antidiabetikumok Antidiabetikumokkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A tadalafilt erectilis dysfunctio vagy benignus prostata hyperplasia kezelésére szedő betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás, dyspepsia, hátfájdalom és myalgia volt, amely mellékhatások gyakorisága a tadalafil emelkedő adagjaival együtt nőtt. A tadalafil napi egyszeri adagolásakor jelentett fejfájások többségét a kezelés elkezdésekor, az első 10-30 napon belül észlelték. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázat a spontán bejelentések és az erectilis dysfunctio szükség szerinti és napi adagolású, valamint a benignus prostata hyperplasia napi adagolású placebo-kontrollos klinikai vizsgálatai során észlelt mellékhatásokat sorolja fel (8022 tadalafil- és 4422 placebo-kezelésben részesülő beteget tartalmaz összesen). A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 -<1/100), ritka (?1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakoriság Tünet Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenységi reakciók Ritka Angiooedema2 Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás Nem gyakori Szédülés Ritka Stroke1 (beleértve a vérzéses eseteket), ájulás, tranziens ischaemiás attackok1, migrén2, görcsrohamok2, átmeneti amnaesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori Homályos látás, szemfájdalomként jellemzett érzések Ritka Látótérkiesés, szemhéjak duzzanata, kötőhártya hyperaemia, nem arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION)2, retinális érelzáródás2 Nem ismert Centralis serosus chorioretinopathia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Tinnitus Ritka Hirtelen kialakuló hallásvesztés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek1 Nem gyakori Tachycardia, palpitatio Ritka Myocardialis infarctus, instabil angina pectoris2, ventricularis arrhythmia2 Érbetegségek és tünetek Gyakori Bőrkipirulás Nem gyakori Hypotonia3, hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Orrdugulás Nem gyakori Dyspnoe, orrvérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Dyspepsia Nem gyakori Hasi fájdalom, hányás, hányinger, gastrooesophagealis reflux A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Bőrkiütés Ritka Urticaria, Stevens-Johnson-szindróma2, exfoliatív dermatitis2, hyperhidrosis (verejtékezés) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Hátfájdalom, myalgia, végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Haematuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Hosszan tartó erekciók Ritka Priapismus, penis vérzés, haematospermia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Mellkasi fájdalom1, perifériás oedema, fáradtság Ritka Arcoedéma2, hirtelen szívhalál1, 2 (1) A legtöbb betegnél az anamnézisben előzetesen fennálló cardiovascularis rizikófaktorok szerepeltek (lásd 4.4 pont). (2) A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során jelentett mellékhatások, melyeket nem észleltek a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során. (3) Gyakrabban jelentették, amennyiben a tadalafilt olyan beteg kapta, aki már szedett vérnyomáscsökkentő készítményeket. Kiválasztott mellékhatások leírása Az EKG-eltéréseknek, főként a sinus bradycardiának, kissé magasabb volt az incidenciája tadalafil napi egyszeri alkalmazása esetén, mint a placebocsoportban. A legtöbb ilyen EKG-eltéréshez nem társultak mellékhatások. Egyéb speciális betegcsoportok Korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok olyan 65 éves kor feletti betegekről, akik akár erectilis dysfunctio, akár benignus prostata hyperplasia kezelését vizsgáló klinikai vizsgálatok során kaptak tadalafilt. Klinikai vizsgálatokban erectilis dysfunctio kezelésére szükség szerint szedett tadalafil esetén hasmenés gyakoribb előfordulásáról számoltak be 65 év feletti betegeknél. Benignus prostata hyperplasia kezelésére naponta egyszer szedett 5 mg tadalafillal végzett klinikai vizsgálatok során 75 éves kor feletti betegeknél gyakrabban jelentettek szédülést és hasmenést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, az erectilis dysfunctio kezelésére használatos szerek, ATC kód: G04BE08. Hatásmechanizmus A tadalafil az 5-ös típusú ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP)-specifikus foszfodiészteráz (PDE5) szelektív, reverzíbilis inhibitora. Amikor a szexuális stimuláció lokális nitrogén-monoxid felszabadulást eredményez a corpus cavernosumban, a PDE5 tadalafillal történő gátlása emelkedett cGMP szintet eredményez, melynek hatására simaizom relaxáció, a penisbe irányuló véráramlás fokozódása és erectio következik be. Szexuális stimuláció hiányában a tadalafilnak nincs hatása. Farmakodinámiás hatások Az in vitro vizsgálatok szerint a tadalafil a PDE5 szelektív inhibitora. A PDE5 enzim a corpus cavernosum simaizmában, a vascularis és visceralis simaizomban, a vázizomzatban, a vérlemezkékben, a vesében, a tüdőben és a cerebellumban található. A tadalafil szelektívebben hat a PDE5 enzimre, mint a többi foszfodiészterázra. Több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE1, PDE2 és PDE4 enzimekhez, melyek a szívben, az agyban, az erekben, a májban és más szervekben találhatóak, valamint szintén több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE3-hoz, mely a szívben és az erekben található. Utóbbi azért lényeges, mert a PDE3 enzim befolyásolja a szívizom kontraktilitását. Ezen felül a tadalafil 700-szor erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE6-hoz, mely a retinában található, és a fototransductióban vesz részt. Ugyancsak több mint 10 000-szer szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE7-hez, a PDE8-hoz, a PDE9-hez és PDE10-hez. Klinikai hatásosság és biztonságosság Három klinikai vizsgálatot végeztek 1054 beteg bevonásával otthoni körülmények között, hogy meghatározzák a tadalafilra adott válaszkészség időtartamát. A tadalafil a placebóhoz képest, akár a bevételt követő 36 órán át, statisztikailag szignifikáns mértékben javította az erectilis funkciót és a sikeres közösülésre való képességet, valamint már a bevételt követő 16. perctől a betegnek a sikeres közösüléshez szükséges erectio elérésére és fenntartására való képességét. Tadalafil alkalmazásakor egészséges egyéneknél nem találtak szignifikáns eltérést a placebocsoporthoz képest a fekvő helyzetben mért systolés és diastolés vérnyomásértékekben (átlagos maximális csökkenés sorrendben 1,6/0,8 Hgmm), az álló helyzetben mért systolés és diastolés vérnyomásértékekben (átlagos maximális csökkenés sorrendben 0,2/4,6 Hgmm) és a szívfrekvenciában. A tadalafil látásra gyakorolt hatását felmérő vizsgálat során a Farnsworth-Munsell 100 színárnyalat teszt alkalmazásával nem észlelték a színek megkülönböztetésének (kék/zöld) csökkenését. Ez az eredmény összhangban van a tadalafil PDE5-höz való kötődéséhez képest csak kismértékű PDE6 affinitásával. A klinikai vizsgálatok során ritkán jelezték a színlátás változását (<0,1%). Három vizsgálatot végeztek férfiaknál a tadalafil spermatogenesisre gyakorolt esetleges hatásának felmérésére, 10 mg (egy 6 hónapos vizsgálat) és 20 mg (egy 6 hónapos és egy 9 hónapos vizsgálat) napi alkalmazásával. Két vizsgálatban észlelték a spermiumok számának és koncentrációjának csökkenését a tadalafil kezeléssel kapcsolatban, melynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége. Ezeket a hatásokat nem kísérték egyéb paraméterek, mint a motilitás, morfológia és FSH változásai. A tadalafilt 2-100 mg dózisokban adva, 16 klinikai vizsgálatban értékelték, melybe 3250, különböző korú (21-86 éves), különböző etnikumokhoz tartozó, különböző fokú (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) és eredetű erectilis dysfunctio-ban szenvedő beteget vontak be. A legtöbb beteg legalább egy éve fennálló erectilis dysfunctióról számolt be. Az átlagos populáción végzett primer hatékonysági vizsgálatokban a tadalafil-csoportban a betegek 81%-a tapasztalta az erekció javulását, míg a placebocsoportban 35%. Az erectilis dysfunctióban szenvedő betegek mindegyik súlyossági fokozatban ugyanúgy az erekció javulását jelentették tadalafil szedése mellett (enyhe fokozatban 86%, közepesen súlyos fokozatban 83%, súlyos fokozatban 72%, illetve 45%, 42% és 19% a placebocsoportban). A primer hatékonysági vizsgálatokban a tadalafil-csoportban a sikeres közösülési kísérletek aránya 75% volt, szemben a placebo-csoportban tapasztalt 32%-kal. Egy 12-hetes vizsgálatban, melyet 186, olyan beteg bevonásával végeztek, akiknél az erectilis dysfunctio gerincvelő-sérülés következtében alakult ki (tadalafil-csoport: 142 és placebocsoport: 44), a tadalafil jelentősen javította az erectilis funkciót, azt eredményezve, hogy a sikeres közösülési kísérletek átlagos, betegenkénti aránya 10 vagy 20 mg tadalafil-kezelés esetén (szükség szerint, flexibilis adagolással alkalmazva) 48%, míg a placebocsoportban 17% volt. Gyermekek és serdülők Duchenne-féle izomsorvadásban (Duchenne Muscular Dystrophy, DMD) szenvedő gyermekkorú betegekkel egyetlen vizsgálatot folytattak le, melyben a hatásosság nem nyert bizonyítást. A randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, párhuzamos elrendezésű, hátomkarú vizsgálatot a tadalafillal 331, 7 - 14 éves, DMD-ben szenvedő fiúgyermeken végezték, akik egyidejűleg kortikoszteroid-kezelésben is részesültek. A vizsgálat részét képezte egy 48 hetes kettős vak időszak, melyben a betegeket napi 0,3 mg/ttkg tadalafilra, 0,6 mg/ttkg tadalafilra vagy placebóra randomizálták. A tadalafil nem bizonyult hatásosnak a járás romlásának lassításában, melyet elsődleges végpontként a 6 perces járástávolsággal (6 minute walk distance, 6MWD) mértek: 6MWD a legkisebb négyzetek (LS) átlagos változása a 48. héten -51 méter (m) volt a placebocsoportban, míg a 0,3 mg/ttkg tadalafil-csoportban -64,7 m, (p = 0,307), a 0,6 mg/ttkg tadalafil-csoportban pedig -59,1 m (p = 0,538). A hatásosságot az ebben a vizsgálatban lefolytatott másodlagos értékelések egyike sem támasztotta alá. A vizsgálat teljes biztonságossági eredményei összességében konzisztensek voltak a tadalafil ismert biztonságossági profiljával, illetve a DMD-ben szenvedő, kortikoszteroiddal kezelt pediátriai populációnál várható nemkívánatos eseményekkel. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek minden alcsoportjánál eltekint a tadalafil vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől erectilis dysfunctio kezelésében. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A tadalafil az oralis bevételt követően azonnal felszívódik, az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) a bevételt követően átlagosan 2 óra múlva alakul ki. A tadalafil abszolút biológiai hasznosulására nincs adat. A tadalafil felszívódásának mértékét az étkezés nem befolyásolja, így a Gerocilan bevehető éhgyomorra vagy étkezéshez kapcsolódóan. Az adagolás időzítése (reggel vagy este) nem befolyásolja klinikailag lényeges módon a felszívódás sebességét és mértékét. Eloszlás Az eloszlás átlagos térfogata kb. 63 l, mely arra utal, hogy a tadalafil eloszlik a szövetekben. Terápiás vérszint mellett a tadalafil 94%-a plazmafehérjékhez kötődik. Csökkent veseműködés nem befolyásolja a fehérjekötődést. Az alkalmazott adag kevesebb, mint 0,0005%-a mutatható ki egészséges önkéntesek spermájában. Biotranszformáció A tadalafilt elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A4 izoenzim metabolizálja, fő lebomlási terméke a metilkatekol glükuronid. A metabolit legalább 13 000-szer kevésbé kötődik a PDE5-höz, mint a tadalafil, ezért klinikailag a megfigyelt metabolit koncentrációban várhatóan nem hatékony. Elimináció A tadalafil átlagos orális clearance-e 2,5 l/óra, felezési idő 17,5 óra egészségeseknél. Az inaktív metabolitok elsősorban a széklettel (a dózis kb. 61%-a), és kisebb mértékben a vizelettel (a dózis kb. 36%-a) ürülnek. Linearitás/nem-linearitás Egészséges alanyoknál a tadalafil farmakokinetikája lineáris az adagolással és az idővel. 2,5 és 20 mg között az expozíció (AUC) az alkalmazott adag nagyságával arányosan nő. A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 5 nap alatt alakul ki napi egyszeri alkalmazás mellett. A tadalafil farmakokinetikája hasonló erectilis dysfunctióban és ép erectilis működés mellett. Speciális betegcsoportok Idősek Egészséges idős egyéneknél (65 év vagy idősebb), a tadalafil orális clearance-e alacsonyabb, mely 25%-kal magasabb expozíciót (AUC-értéket) eredményez, mint 19-45 éveseknél. Ez az eltérés klinikailag nem szignifikáns, és nem indokolja az adagolás módosítását. Vesekárosodás Klinikai-farmakológiai vizsgálatok során enyhe (kreatinin-clearance 51-80 ml/perc) vagy közepesen súlyos (kreatinin-clearance 31-50 ml/perc) vesekárosodásban, illetve dialízis kezelésben részesülő végstádiumú vesebetegségben egyszeri (5-20 mg) tadalafil bevételét követően a tadalafil AUC-értéke megközelítőleg kétszeres volt az egészségesekhez képest. Hemodialízis esetén a Cmax 41%-kal magasabb volt, mint egészséges egyéneknél. A hemodialízis elhanyagolható mértékben járul hozzá a tadalafil eliminációjához. Májelégtelenség 10 mg tadalafil alkalmazását követően enyhe és közepesen súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh A és B) a tadalafil expozíciója (AUC-értéke) hasonló az egészséges egyénekéhez. Korlátozottak a tadalafil biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh C stádium). Gerocilan felírása előtt a kezelőorvosnak egyénenként kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt. Nem állnak rendelkezésre adatok 10 mg tadalafilnál magasabb adagok alkalmazása esetén májkárosodásban szenvedő betegeknél. Diabetes mellitusban szenvedő betegek Diabeteses betegek tadalafil-expozíciója (AUC-értéke) kb. 19%-kal alacsonyabb, mint egészségeseké. Ez az eltérés nem indokolja az adagolás módosítását. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitásra és reprodukciós toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Patkányoknál és egereknél 1000 mg/ttkg/nap tadalafil maximális adagolás mellett teratogenitásra, embriotoxicitásra vagy foetotoxicitásra utaló jelet nem észleltek. Egy patkányokkal végzett pre- és postnatális fejlődési vizsgálat során 30 mg/ttkg/nap dózisban még nem észleltek káros hatást. Ennél az adagolásnál a vemhes patkányban mért szabad hatóanyag AUC-értéke kb. 18-szorosa volt a humán AUC-értéknek 20 mg-os adagolás mellett. Hím és nőstény patkányoknál a fertilitás nem csökkent. Kutyák esetében 6-12 hónapos 25 mg/ttkg/nap és ezt meghaladó adagolás (mely legalább háromszor nagyobb [3,7-18,6-szoros közötti] expozíciót jelent, mint a humán egyszeri 20 mg-os adagolás) mellett a tubulus seminiferus epitheliumában regresszió alakult ki, mely néhány kutya esetében csökkentette a spermatogenesist. Lásd az 5.1 pontot is. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Filmtabletták PVC/PVdC//Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. 1, 2, 4, 8, 10, 12, 14, 20, 28, 40 db filmtabletta Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 8502 Lannach Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23122/09 4x OGYI-T-23122/10 8x OGYI-T-23122/11 12x OGYI-T-23122/12 28x 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. december 1. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. december 7. 2 OGYÉI/63282/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A Gerocilan nők számára nem javallott. Terhesség A tadalafil terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat terhesség, embrionális/foetalis fejlődés, szülés vagy postnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). A Gerocilan alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a tadalafil kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Gerocilan nem alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység A kutyáknál olyan hatásokat tapasztaltak, amelyek a termékenység csökkenését jelezhetik. Két egymást követő klinikai vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy ez a hatás embereknél nem valószínű, bár néhány férfinél a spermiumok koncentrációjának csökkenését észlelték (lásd 5.1 és 5.3 pont). | 
