Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, Bisphosphonatok, kombinációk, ATC kód: M05BB

Ossica:

Hatásmechanizmus
Az ibandronsav nagyon hatásos, a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok közé tartozó biszfoszfonát, szelektíven hat a csontszövetre és specifikusan gátolja az osteoclast aktivitást anélkül, hogy közvetlenül befolyásolná a csontképződést. Nem befolyásolja az osteoclast felépülést. Az ibandronsav progresszíven növeli a csonttömeget, és csökkenti a törések incidenciáját azáltal, hogy a menopausa előtti szintre csökkenti a fokozott csont-turnover-t postmenopausás nőkön.

Farmakodinámiás hatások
Az ibandronsav farmakodinamikai hatása abban áll, hogy csökkenti a csontreszorpciót. In vivo az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontlebomlást, melyet a gonadális működés megszűnése, a retinoidok, tumorok vagy tumor kivonatok okoznak. Fiatal (gyorsan növő) patkányokon az endogén csontreszorpció szintén gátlódik, ami megnövekedett normális csonttömeget eredményez a kezeletlen állatokhoz hasonlítva.

Állatkísérletek igazolják, hogy az ibandronsav rendkívül hatásosan gátolja az osteoclast aktivitást. Növekedésben lévő patkányokon nem igazoltak kóros mineralizációt még az osteoporosis kezeléséhez szükséges dózis 5000-szeresénél nagyobb adagok alkalmazásával sem.

A tartós napi vagy intermittáló (hosszú, gyógyszermentes intervallumokkal) adagolás eredményeként végzett tartós kezelés hatására patkányokban, kutyákban és majmokban normális minőségű csontszövet képződött, és a csont mechanikai ereje ugyanolyan, vagy fokozott volt még toxikus dózistartományban lévő adagokkal is. Mind a naponta, mind az intermittálva, 9-10 hetes gyógyszerszünettel adagolt ibandronsav kezelés hatásosságát igazolták embereken, egy olyan klinikai vizsgálatban (MF 4411), melyben az ibandronsav csonttörések megelőzésében kifejtett hatásosságát mutatták ki.

Állatkísérletekben az ibandronsav olyan biokémiai változásokat idézett elő, melyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utalnak, beleértve a csont-kollagén lebomlásának vizeletben megjelenő biokémiai markereinek csökkenését is (pl. deoxipiridinolin és az I-es típusú kollagén keresztkötéses N-telopeptidjei (NTX)).

Postmenopausás nők esetében mind a naponta, mind az intermittálva (negyedévente 9-10 hetes gyógyszerszünettel), orálisan, illetve intavénásan adott ibandronsav adagok olyan biokémiai változásokat okoztak, melyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utaltak.

Az ibandronsav intravénás injekció a kezelés megkezdése után 3-7 napon belül csökkentette az I-es típusú kollagén alfa lánc C-telopeptidjének (CTX) szérumszintjét és 3 hónapon belül csökkentette az oszteokalcinszintet is.

A kezelés megszakítása után a csontreszorpció a terápia előtti fokozott, a postmenopausás osteoporosisra jellemző kóros szintre tér vissza.

Postmenopausás nőket két és három évig kezeltek naponta 2,5 mg orális ibandronsavval vagy 3 havonta intermittálva 1 mg intravénás ibandronsavval. A kezelés után végzett csontbiopsziák szövettani analízise azt mutatta, hogy a csont minősége normális volt és nem mutatott a mineralizáció elégtelenségére utaló jeleket. Az ibandronsav 3 mg injekcióval történt két éves kezelés után is a vártnak megfelelően csökkent a csont-turnover mértéke, a csontok minősége is normális volt és mineralizációs zavar sem volt tapasztalható.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
A csontritkulásos törések által fokozottan veszélyeztetett nők felismeréséhez figyelembe kell venni a független kockázati tényezőket, mint pl. az alacsony BMD-érték, életkor, korábbi törések, a családi anamnézisben előforduló törések, a magas csont-turnover, az alacsony testtömegindex.

3 havonta adott ibandronsav 3 mg injekció

A csont ásványianyag-sűrűsége (Bone mineral density, BMD)
Az ibandronsav 3 mg intravénás injekció 3 havonta alkalmazva legalább olyan hatásosnak bizonyult, mint a naponta adagolt ibandronsav 2,5 mg tabletta, egy kétéves időtartamú, randomizált, kettős-vak, multicentrikus, "nem rosszabb, mint" típusú vizsgálatban (non-inferiority study) (BM 16550), melyet osteoporosisban szenvedő (lumbális gerinc BMD T-pontszám kiindulási érték -2,5 SD alatt) postmenopausás nőkön (1386, 55-80 éves nő) végeztek. Ezt igazolta mind az egy éves kezelés után végzett első, mind a második év végén elvégzett megerősítő analízis (2. táblázat).

A BM 16550-es számú vizsgálat egy éves adatainak elsődleges értékelése és a második év végén végzett megerősítő értékelése azt igazolta, hogy 3 mg ibandronsav 3 havonta, injekció formájában történő beadása nem kevésbé hatásos, mint 2,5 mg orálisan adagolva, a lumbális gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter BMD átlagos növekedésének vonatkozásában (2. táblázat).

2. táblázat: A BMD-érték átlagos relatív változása a kiindulási értékhez képest a lumbális gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter vonatkozásában egy éves kezelés (elsődleges analízis) és két éves kezelés után (protokoll szerinti populáció) a BM 16550-es vizsgálatban

A BM 16550-es vizsgálatból
származó egy éves adatok

A BM 16550-es vizsgálatból
származó két éves adatok

Átlagos relatív változások a kiindulási értékhez képest % [95% CI]

Ibandronsav
2,5 mg
naponta

(N=377)

Ibandronsav
3 mg injekció
3 havonta

(N=365)

Ibandronsav
2,5 mg naponta

(N=334)

Ibandronsav
3 mg injekció 3 havonta

(N=334)

Lumbális gerinc L2-L4 BMD
3,8 [3,4; 4,2]

4,8 [4,5; 5,2]

4,8 [4,3; 5,4]

6,3 [5,7; 6,8]

Teljes csípő BMD

1,8 [1,5; 2,1]

2,4 [2,0; 2,7]

2,2 [1,8; 2,6]

3,1 [2,6; 3,6]

Combnyak BMD

1,6 [1,2; 2,0]

2,3 [1,9; 2,7]

2,2 [1,8; 2,7]

2,8 [2,3; 3,3]

Trochanter BMD

3,0 [2,6; 3,4]

3,8 [3,2; 4,4]

3,5 [3,0; 4,0]

4,9 [4,1; 5,7]

Továbbá, a 3 havonta adott ibandronsav 3 mg injekció, jobbnak bizonyult a naponta adagolt ibandronsav 2,5 mg tablettánál a lumbális gerinc BMD növekedésének tekintetében egy prospektíven tervezett analízisben, az egy éves (p<0,001) és két éves adatok alapján (p<0,001).

A 3 havonta 3 mg injekcióval kezelt betegek 92,1%-ánál a lumbális gerinc BMD növekedett, vagy nem változott 1 éves kezelés után, vagyis reagáltak a kezelésre, míg a 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek esetében ez az arány 84,9% volt (p=0,002). Két éves kezelés után a 3 mg-os injekcióval kezelt betegek 92,8%-a, míg a 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek 84,7%-a esetében növekedett vagy maradt változatlan a lumbális gerinc BMD (p=0,001).

A teljes csípő BMD-t illetően a 3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt betegek 82,3%-a, míg a naponta 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek 75,1%-a reagált a kezelésre egy év után (p=0,02). Két éves kezelés után a 3 mg-ot injekcióban kapó betegek 85,6%-a és a 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek 77,0%-a esetében növekedett, vagy maradt változatlan a teljes csípő BMD (p=0,004).

Azon betegek aránya, akik esetében egy éves kezelés után a lumbális gerinc és a teljes csípő BMD egyaránt növekedett, vagy változatlan maradt, 76,2% volt a 3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt csoportban, míg 67,2% volt a naponta 2,5 mg-os tablettával kezelt csoportban (p=0,007). Két éves kezelés után a betegek 80,1%-a, illetve 68,8%-a felelt meg ennek a kritériumnak a 3 havonta 3 mg-os injekcióval, illetve a naponta 2,5 mg-os tablettával kezelt csoportban (p=0,001).

A csont-turnover biokémiai markerei
A szérum CTX-szint klinikailag jelentős csökkenését figyelték meg minden mérési időpontban. A 12. hónapban a medián relatív változás a kiindulási értékhez képest -58,6% volt a 3 havonta alkalmazott 3 mg-os intravénás injekció, és -62,6% volt a naponta 2,5 mg-os orális adagolás esetén. Továbbá, a kezelésre reagáló betegek (a kiindulási értékhez képest ?50%-os csökkenést elérők) aránya a 3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt betegek esetében 64,8%, míg a 2,5 mg-os tablettával naponta kezelt betegek esetében 64,9% volt. A szérum CTX csökkenés fennmaradt a 2 év folyamán és a betegek több mint fele reagált a kezelésre mindkét kezelési csoportban.

A BM 16550-es vizsgálat alapján a 3 havonta alkalmazott ibandronsav 3 mg intravénás injekció várhatóan legalább olyan hatásos a törések megelőzésében, mint a naponta adott ibandronsav 2,5 mg tabletta.

Ibandronsav 2,5 mg tabletta naponta
Az első 3 éves randomizált, kettős-vak placebokontrollos törésvizsgálatban (MF 4411) statisztikailag szignifikáns és orvosi szempontból jelentős csökkenést figyeltek meg az új, röntgen-morfometriával kimutatott és klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciájában (3. táblázat). Ebben a vizsgálatban naponta egyszer adtak orálisan 2,5 mg-ot, és kísérleti céllal intermittálva 20 mg-ot. Az ibandronsav tablettát 60 perccel a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt (adagolás utáni éhezési periódus) kellett bevenni. A vizsgálatba olyan 55-80 éves nőket vontak be, akik már legalább 5 éve postmenopausában voltak, és akiknek a lumbális gerincre vonatkozó BMD-je legalább egy csigolya esetében [L1-L4] -2 SD - -5SD-vel a menopausa előtti átlag alatt volt (T-pontszám), és akiknek már korábban egy-négy csigolyatörése volt. Minden beteg 500 mg kalciumot és 400 NE D-vitamint kapott naponta. A hatásosságot 2928 betegen értékelték. A naponta adott 2,5 mg ibandronsav statisztikailag szignifikánsan és orvosi szempontból jelentősen csökkentette az új csigolyatörések incidenciáját. Ez a kezelési séma 62%-kal csökkentette (p=0,0001) az új, röntgenvizsgálattal kimutatott csigolyatörések előfordulását a vizsgálat három éve alatt. A relatív kockázat 61%-kal csökkent 2 év után (p=0,0006). Nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget 1 éves kezelés után (p=0,056). A törésmegelőző hatás a vizsgálat egész időtartama alatt fennállt. Az idő előrehaladtával a hatás erőssége nem csökkent.

A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája is szignifikánsan, 49%-kal csökkent 3 éves kezelés után (p=0,011). A csigolyatörésekre kifejtett erőteljes hatást igazolta továbbá az is, hogy statisztikailag szignifikánsan kisebb volt a testmagasság-csökkenés a placebóhoz hasonlítva (p<0,0001).

3. táblázat: A 3 éves MF 4411 törésvizsgálat eredményei (%, 95%CI)

Placebo
(N=974)
Ibandronsav 2,5 mg naponta
(N=977)
Relatív kockázatcsökkenés
Új, morfometriával mért csigolyatörések

62% (40,9; 75,1)
Új, morfometriával mért csigolyatörések incidenciája
9,56% (7,5; 11,7)
4,68% (3,2; 6,2)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése

49% (14,03; 69,49)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája
5,33% (3,73; 6,92)
2,75% (1,61; 3,89)
Lumbális gerinc BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben
1,26% (0,8; 1,7)
6,54% (6,1; 7,0)
Teljes csípő BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben
-0,69% (-1,0; -0,4)
3,36% (3,0; 3,7)

Az ibandronsav kezelés hatását a továbbiakban olyan betegek alcsoportján értékelték, akiknél a lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt a kiinduláskor (4. táblázat). A csigolyatörés kockázatának csökkenése az össz populáción észleltekhez nagyon hasonló volt.

4. táblázat: A 3 éves törésvizsgálat (MF 4411) eredményei (%, 95% CI), melyet olyan betegeken végeztek, akiknek a kiindulási lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt

Placebo
(N=587)
Ibandronsav 2,5 mg naponta
(N=575)
Relatív kockázatcsökkenés
Új, morfometriával mért csigolyatörések

59% (34,5; 74,3)
Új, morfometriával mért csigolyatörések incidenciája
12,54% (9,53; 15,55)
5,36% (3,31; 7,41)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése

50% (9,49; 71,91)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája
6,97% (4,67; 9,27)
3,57% (1,89; 5,24)
Lumbális gerinc BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben
1,13% (0,6; 1,7)
7,01% (6,5; 7,6)
Teljes csípő BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben
-0,70% (-1,1; -0,2)
3,59% (3,1; 4,1)

Az MF 4411 vizsgálat teljes betegpopulációjában a csigolyákon kívüli egyéb törésekre vonatkozóan csökkenés nem volt megfigyelhető, azonban az ibandronsav naponta történő adagolás mellett hatékonynak bizonyult azoknál a betegeknél, akiknél a törések kockázata magas volt (combnyak BMD T-pontszám <-3,0), mivel ebben az alcsoportban a csigolyákon kívüli egyéb törések kockázatát 69%-kal csökkentette.

Az ibandronsav 2,5 mg tablettával naponta történő orális kezelés fokozatosan növelte a BMD-t a csigolyákban és a csontváz egyéb, gerincen kívüli részeiben.

A három éves lumbális gerinc BMD növekedés a placebóhoz hasonlítva 5,3% volt, míg a kiindulási értékhez hasonlítva 6,5% volt. A csípő esetében a növekedés a kiindulási értékhez képest 2,8% volt a combnyak, 3,4% a teljes csípő és 5,5% a trochanter tekintetében.

A csont-turnover biokémiai markerei (pl. a vizelet CTX és szérum oszteokalcin) a menopausa előtti szintre jellemző gátlás várt sémáját mutatták, 3-6 hónap alatt maximális gátlást értek el napi 2,5 mg ibandronsav adásával.

A csontreszorpció biokémiai markereinek klinikailag jelentős, 50%-os csökkenését figyelték meg már egy hónappal az ibandronsav 2,5 mg kezelés megkezdése után.

Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.2 pont)
Az ibandronsavat gyermekeknél nem vizsgálták, ezért hatásossági vagy biztonságossági adatok erre a betegcsoportra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre.

CalciviD Extra-D:

A kalcium és D3-vitamin adagolás ellensúlyozza a parathormon (PTH) kalciumhiány okozta termelés-növekedését, amely megnövekedett csontreszorpcióhoz vezet. A D-vitamin növeli a kalcium intestinalis felszívódását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy intézményben ápolt D-vitaminhiányos betegek körében végzett klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy napi két 500 mg kalciumot és 400 NE D3-vitamint tartalmazó tabletta 6 hónapon át történő szedése normalizálta a D3-vitamin 25-hidroxilezett metabolitjának plazmaszintjét, enyhítette a szekunder hyperparathyreosist és csökkentette az alkalikus foszfatáz szintet.

Egy 18 hónapos kettősvak, placebo-kontrollos, 3270 intézményben ápolt, 84?6 éves nő bevonásával végzett vizsgálat során a résztvevők 800 NE/nap D-vitamint és 1200 mg/nap elemi kalciumnak megfelelő kalcium-foszfátot kaptak, amelynek következtében, szignifikánsan csökkent a PTH-szekréció. A 18 hónapos kezelés után végzett "intent-to treat" analízis alapján 80 csípőcsont törést találtak a kalcium-D-vitaminnal kezelt és 110 törést a placebo-csoportban (p = 0,004). A 36 hónapos követéses vizsgálat után a kezelt csoportból 137 nő esetében (n = 1176), míg a placebo csoportból 178 fő esetében (n = 1127) regisztráltak legalább egy csípőcsonttörést (p < 0,02).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Ibandronsav
Az ibandronsav csontra kifejtett primer farmakológiai hatásai nincsenek közvetlen kapcsolatban az aktuális plazmakoncentrációval, amint ezt különböző állatkísérletekben és emberen is igazolták.

Az ibandronsav plazmakoncentrációja dózisfüggően emelkedik 0,5 mg-6 mg intravénás alkalmazása után.

Felszívódás
Nem értelmezhető.

Eloszlás
A keringésbe kerülés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csonthoz, vagy kiválasztódik a vizeletbe. Emberen a látszólagos végső megoszlási térfogat legalább 90 l, és a csontot elérő mennyiség a keringő adag kb. 40-50%-a. A humán plazmában a fehérjekötődés kb. 85-87% (in vitro meghatározva, terápiás ibandronsav koncentrációknál), így kicsi a lehetősége a más gyógyszerrel történő kiszorításos kölcsönhatásnak.

Biotranszformáció
Sem állaton, sem emberen nem bizonyított, hogy az ibandronsav metabolizálódik.

Elimináció
Az ibandronsav a keringésből a csontokba szívódik fel (a becslések szerint 40-50% postmenopausás nők esetében), a maradék változatlan formában a vesén keresztül ürül.

A megfigyelt látszólagos felezési idő tartománya széles, a látszólagos terminális felezési idő általában 10-72 óra közé esik. Minthogy a számított értékek nagymértékben függnek a vizsgálat időtartamától, az alkalmazott adagtól és az elemző módszer érzékenységétől, a valódi terminális felezési idő valószínűleg jóval hosszabb, a többi biszfoszfonáthoz hasonlóan. A korai plazmaszintek gyorsan csökkennek, és 3, illetve 8 órán belül elérik a csúcsérték 10%-át intravénás, illetve orális adás után.

Az ibandronsav össz-clearance-e alacsony, az átlagos értékek 84-160 ml/min közé esnek. A vese-clearance (kb. 60 ml/min egészséges postmenopausás nőkön), az össz-clearance kb. 50-60%-áért felelős, és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A különbség, a látszólagos össz- és a vese-clearance között, a csontok által történt felvételt tükrözi.

Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt (lásd 4.5 pont). Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban.

Farmakokinetika speciális betegcsoportokban

Nemek
Az ibandronsav farmakokinetikája hasonló nőkőn és férfiakon.

Rassz
Semmiféle klinikailag fontos, etnikumok közötti különbséget nem figyeltek meg ázsiaiak és kaukázusiak között az ibandronsav jellemzőiben. Nagyon kevés adat áll rendelkezésre afrikai származású betegeken.

Vesekárosodás
Az ibandronsav vese-clearance-e különböző fokozatú vesekárosodásban szenvedő betegeken lineáris összefüggésben van a kreatinin clearance-szel (CLcr).

Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepes vesekárosodás esetén (CLcr ? 30 ml/min).

Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeken (CLcr kisebb, mint 30 ml/min), akik naponta kaptak orálisan 10 mg ibandronsavat 21 napig, 2-3-szor magasabb volt a plazmakoncentráció, mint a normális vesefunkciójú betegeken, az ibandronsav össz-clearance-e 44 ml/min volt. 0,5 mg intravénás ibandronsav adása után az össz-, a vese és nem vese clearance 67%-kal, 77%-kal és 50%-kal csökkent súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken, de az expozíció növekedésével nem csökkent a tolerabilitás. Az elégtelen klinikai tapasztalat miatt az ibandronsav adása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az ibandronsav farmakokinetikáját csak kisszámú, végstádiumban lévő, hemodialízissel kezelt vesebetegen vizsgálták, ezért az ibandronsav farmakokinetikája olyan betegeken, akiket nem hemodialízissel kezeltek, nem ismert. Minthogy kevés adat áll rendelkezésre, az ibandronsav nem adható minden végstádiumban lévő vesebetegnek.

Májkárosodás (lásd 4.2 pont)
Májkárosodásban szenvedő betegeken nyert ibandronsav farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A máj nem játszik fontos szerepet az ibandronsav kiválasztásában, ugyanis a vérben lévő mennyiség nem metabolizálódik, hanem kiválasztódik a vesén keresztül, vagy felszívódik a csontokba. A májkárosodott betegeken ezért nincs szükség dózismódosításra.

Idősek (lásd 4.2 pont)
Egy multivariációs analízisben a kor nem bizonyult független tényezőnek egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter szempontjából sem. Minthogy a kor előrehaladtával a vese működése csökken, a vesefunkció az egyetlen tényező, melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás pontot).

Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.1 pont)
Nincsenek adatok az ibandronsav alkalmazásával kapcsolatosan erre a korcsoportra vonatkozóan.

Kalcium:

Felszívódás
A szájon át bevitt kalcium mintegy 30%-a szívódik fel a tápcsatornából.

Eloszlás és biotranszformáció
A szervezet kalcium tartalmának 99%-a a csontok és a fogak ásványi anyagokból felépülő részében található. A fennmaradó 1% az intra- és az extracellularis térben fordul elő. A vér összes kalcium tartalmának kb. 50%-a az élettani szempontból aktív, ionizált forma, hozzávetőleg 5%-a citráttal, foszfáttal és más anionokkal komplexet képez. A szérumkalcium fennmaradó 45%-a fehérjékhez, elsősorban albuminhoz kötve fordul elő.

Elimináció:
A kalcium a vizelettel, a széklettel és a verejtékkel ürül ki. A vizelettel történő kiválasztás a glomerularis filtrációtól és a tubuláris reabszorpciótól függ.

D-vitamin:

Felszívódás
A D3-vitamin a vékonybélből szívódik fel.

Eloszlás és biotranszformáció
A kolekalciferol és metabolitjai a vérben egy specifikus globulinhoz kapcsolódva keringenek. A kolekalciferolt a máj hidroxilálja aktív 25-hidroxi-kolekalciferollá, ami a vesében 1,25-hidroxi-kolekalciferollá alakul. Az 1,25-hidroxi-kolekalciferol metabolit felelős a kalciumfelszívódás emelkedéséért. A nem metabolizálódott D-vitamin a zsír- és izomszövetben raktározódik.

Elimináció
A D-vitamin a széklettel és a vizelettel ürül.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ossica:

Toxikus hatásokat, pl. vesekárosodás jeleit figyelték meg kutyákon, de csak a maximális humán dózist meghaladó mértékben adva, ezért ennek csekély a jelentősége az ibandronsav klinikai alkalmazását tekintve.

Mutagenitás/Karcinogenitás
Karcinogén hatást nem figyeltek meg. A genotoxicitást vizsgáló tesztek nem igazoltak genotoxikus hatást az ibandronsavval kapcsolatosan.

Reproduktív toxicitás
Specifikus vizsgálatokat a 3 hónaponkénti alkalmazással kapcsolatosan nem végeztek. Azokban a vizsgálatokban, ahol az ibandronsavat naponta intravénásan adagolták, nem figyeltek meg direkt magzati toxikus vagy teratogén hatást patkányon és nyúlon. A testsúlynövekedés mértéke csökkent az F1 utód patkányokon. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás fertilitásra gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése 1 mg/kg/nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a spermium számot és 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál a nőstényeknél csökkentette a fertilitást. Az ibandronsav egyéb mellékhatásai a reproduktív toxicitási vizsgálatokban patkányon ugyanazok voltak, melyeket a biszfoszfonátokkal, mint gyógyszercsoporttal figyeltek meg. Ezek a következők: beágyazódási helyek csökkent száma, a természetes szülési folyamat zavara (dystocia), a visceralis elváltozások gyakoriságának növekedése (vesemedence-ureter-szindróma).

CalciviD Extra-D:

Állatkísérletekben a humán terápiás dózis többszörösének alkalmazásakor teratogén hatást figyeltek meg. Az alkalmazási előírás más részeiben leírtakon kívül a készítmény biztonságosságának megítélése szempontjából nem áll rendelkezésre egyéb lényeges információ.