Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard kemény kapszula Preductal Prolong 40 mg retard kemény kapszula: Fehér vagy csaknem fehér, gömbölyű, bevont granulátum 3-as méretű, fehér alsó és felső részű, felső részén szürke Servier logóval () és "40" felirattal ellátott kemény zselatin kapszulába töltve. Preductal Prolong 80 mg retard kemény kapszula: Fehér vagy csaknem fehér, gömbölyű, bevont granulátum 2-es méretű, fehér alsó és narancsvörös felső részű, felső részén fehér Servier logóval () és "80" felirattal ellátott kemény zselatin kapszulába töltve. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóLes Laboratories Servier Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Preductal Prolong 40 mg retard kemény kapszula: 40 mg trimetazidin-dihidrokloridot tartalmaz retard kemény kapszulánként. Preductal Prolong 80 mg retard kemény kapszula: 80 mg trimetazidin-dihidrokloridot tartalmaz retard kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag: Preductal Prolong 40 mg retard kemény kapszula: 16,88 mg szacharózt tartalmaz retard kemény kapszulánként. Preductal Prolong 80 mg retard kemény kapszula: 33,75 mg szacharózt tartalmaz retard kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Preductal Prolong 40 mg retard kemény kapszula Kapszulatöltet: Szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmazó cukorgömböcskék Hipromellóz Etilcellulóz Tributil-acetilcitrát Talkum Magnézium-sztearát Kapszulahéj: Zselatin Titán-dioxid (E171) Jelölőfesték: Sellak (E904) Titán-dioxid (E171) Fekete vas-oxid (E172) Kálium-hidroxid (E525) Propilénglikol (E1520) 28%-os ammónium-hidroxid (E527) Preductal Prolong 80 mg retard kemény kapszula Kapszulatöltet: Szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmazó cukorgömböcskék Hipromellóz Etilcellulóz Tributil-acetilcitrát Talkum Magnézium-sztearát Kapszulahéj: Zselatin Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Jelölőfesték: Sellak (E904) Titán-dioxid (E171) Szimetikon Propilénglikol (E1520) 28%-os ammónium-hidroxid (E527) Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőtt betegeknek stabil angina pectoris kiegészítő tüneti kezelésére, amennyiben az elsővonalbeli antianginás kezelések nem biztosítanak megfelelő kontrollt, vagy a páciens nem tolerálja a terápiát. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Ajánlott adagolás: naponta egyszer 80 mg trimetazidin-dihidroklorid reggel bevéve. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance 30-60 ml/perc közötti) (lásd 4.4 és 5.2 pont) ajánlott az adag csökkentése (fél dózis adagolása). Idősek Az idős betegek fokozott trimetazidin-expozíciónak lehetnek kitéve a korral romló vesefunkció miatt (lásd 5.2 pont). Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc) (lásd 4.4 és 5.2 pont) az adag csökkentése (fél dózis adagolása) ajánlott. Idős betegeknél a dózisbeállítást fokozott körültekintéssel kell végezni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A trimetazidin biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Az alkalmazás módja A kapszulát szájon át, naponta egyszer, reggel kell bevenni étkezéstől függetlenül. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Parkinson-kór, parkinsonos tünetek, tremor, nyugtalan láb szindróma és egyéb mozgászavarok. Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/perc). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Megfelelő klinikai adatok hiányában a készítmény alkalmazása súlyos májelégtelenségben nem ajánlott. Ez a gyógyszer nem javallott anginás rohamok kezelésére, sem instabil angina vagy myocardialis infarctus kezdeti kezelésére. Nem szabad alkalmazni a hospitalizációt megelőzően és a kórházi kezelés első napjaiban. Anginás roham esetén a coronaropathiát újra ki kell vizsgálni és meg kell fontolni a kezelés módosítását (gyógyszeres kezelés és szükség esetén revascularisatio). A trimetazidin parkinsonos tüneteket (tremor, akinézia, hypertonia) okozhat vagy a már meglévő tüneteket ronthatja, ami főként időskorú betegeknél rendszeres vizsgálatot igényel. Bizonytalan esetekben a betegnél neurológiai szakvizsgálat elvégzése indokolt. Az olyan mozgászavarok, mint a parkinsonos tünetek, nyugtalan láb szindróma, tremor, bizonytalan testtartás jelentkezése esetén a trimetazidin kezelést azonnal be kell fejezni. Ezek az esetek ritkák és a mozgászavarok a kezelés megszakítását követően általában reverzibilisek. A felépült betegek nagy részénél a tünetek a trimetazidin elhagyását követően 4 hónapon belül megszűntek. Amennyiben a parkinsonos tünetek a gyógyszer elhagyását követően több, mint 4 hónappal is fennállnak, neurológiai szakvizsgálat elvégzése javasolt. A járásbizonytalanság, illetve hypotonia kialakulása kapcsán elesések fordulhatnak elő, főként a vérnyomáscsökkentő kezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.8 pont). A trimetazidin kezelés beállításakor fokozott óvatosság szükséges a fokozott expozíció veszélyének kitett betegeknél: - közepesen súlyos vesekárosodásban (lásd 4.2 és 5.2 pont), - 75 évesnél idősebb betegek esetében (lásd 4.2 pont). Ez a gyógyszer szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Klinikai vizsgálatokban a trimetazidinnek nem volt hemodinamikai hatása, mindazonáltal szédülést és álmosságot figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont), melyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Trimetazidin túladagolással kapcsolatban nagyon korlátozottan állnak rendelkezésre információk. Tüneti kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerkölcsönhatást nem igazoltak. A készítménnyel kapcsolatos klinikai vizsgálatok farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatást ez ideig idős betegeknél sem igazoltak. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatásokként meghatározott nemkívánatos hatások, melyek valószínűleg összefüggésben vannak a trimetazidin-kezeléssel, az alábbiakban kerülnek felsorolásra, a következő gyakorisági felosztás szerint: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás megnevezése Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Agranulocytosis, thrombocytopenia, thrombocytopeniás purpura Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés, fejfájás Nem ismert Parkinsonos tünetek (tremor, akinesia, hypertonia), járásinstabilitás, nyugtalan láb szindróma és egyéb mozgászavarok, melyek a kezelés felfüggesztését követően általában reverzíbilisek Nem ismert Alvászavarok (álmatlanság, aluszékonyság) Fül és egyensúly-érzékelő szerv betegségek és tünetek Nem ismert Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka Palpitatio, extrasystolék, tachycardia Érbetegségek és tünetek Ritka Artériás hypotonia, orthostaticus hypotonia, amit rosszullét, szédülés vagy elesés kísérhet, különösen vérnyomáscsökkentőt szedő betegeknél, kipirulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, hányinger és hányás Nem ismert Székrekedés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert Hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Kiütés, pruritus, urticaria Nem ismert Akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), angiooedema Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Asthenia Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek, egyéb szívgyógyszerek, ATC kód: C01E B15 Hatásmechanizmus A trimetazidin az ischaemia, illetve hypoxia fennállása alatt fenntartja a sejten belüli energiaegyensúlyt, megakadályozva az intracelluláris ATP koncentráció csökkenését. A sejtek homeostasisát a megfelelő ionpumpa-funkciók és a sejtmembrán Na+-K+ transzportjának fenntartásával biztosítja. A trimetazidin a hosszú-láncú 3-ketoacil-CoA-tioláz enzim részleges gátlása révén gátolja a zsírsavak béta-oxidációját, ami a glükóz-oxidáció fokozódásához vezet. Ischaemiás sejtben a glükóz-oxidáció kisebb oxigén-felhasználást igényel, mint béta-oxidációban. A glükóz-oxidáció fokozása optimalizálja a sejtek energia folyamatait, ezáltal fenntartja a szükséges energiaellátást az ischaemia alatt. Farmakodinámiás hatások Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél a trimetazidin metabolikus szerként hat és a szívizomsejtekben fenntartja a nagy energiaszintű foszfátok intracelluláris szintjét. Az anti-ischaemiás hatást egyidejű hemodinamikai hatások nélkül éri el. Klinikai hatásosság és biztonságosság Krónikus angina kezelésében klinikai vizsgálatok igazolták a trimetazidin hatásosságát és biztonságosságát mind monoterápiában, mind egyéb antianginás szerekkel kombinálva, ha azok hatása elégtelennek bizonyult. Egy 426 beteg részvételével végzett randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat (TRIMPOL-II) során a napi 100 mg metoprolol (50 mg naponta kétszer) mellett, 12 héten keresztül adjuváns kezelésként adott trimetazidin (60 mg/nap), a placebóval összevetve szignifikánsan javította a terheléses teszteredményeket és a klinikai tüneteket: fizikális terhelés teljes időtartama: +20,1 másodperc, p=0,023, teljes terhelés: +0,54 METs, p=0,001, az 1 mm-es ST szakasz depresszió kialakulásáig eltelt idő: +33,4 másodperc, p=0,003, angina jelentkezéséig eltelt idő: +33,9 másodperc, p<0,001, anginás roham/hét: -0,73, p=0,014, rövidhatású nitrát használat/hét: -0,63, p=0,032, hemodinamikai változások nélkül. Egy 223 beteg részvételével végzett, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat (Sellier) során napi egyszer 50 mg atenolol mellett alkalmaztak napi kétszer 35 mg módosított hatóanyagleadású trimetazidin tablettát, 8 héten keresztül, aminek eredményeként a betegek egy alcsoportjában (n=173) a gyógyszer bevétele után 12 órával végzett terheléses tesztek során az 1 mm-es ST szakasz depresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns növekedését (+34,4 másodperc, p=0,03) találták a placebóval összehasonlítva. Az angina pectoris kialakulásáig eltelt időt illetően szintén statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető (p=0,049). Az egyéb másodlagos végpontok tekintetében (terhelés teljes időtartama, teljes munkavégzés és klinikai végpontok) nem volt kimutatható szignifikáns különbség. Egy 1962 beteg részvételével végzett, 3 hónapos, randomizált, kettős-vak vizsgálat (Vasco study) során a naponta egyszer 50 mg atenolol mellett kétféle adagolásban adott trimetazidint (70 mg és 140 mg naponta) értékelték, a placebóval összehasonlítva. A teljes populációban, amely a tüneteket mutató és tünetmentes betegeket is magában foglalta, a trimetazidin nem mutatott előnyt sem az ergometriás (teljes terhelési időtartam, 1 mm-es ST elevációig eltelt idő, angina jelentkezéséig eltelt idő), sem a klinikai végpontok tekintetében. A tüneteket mutató betegek egy alcsoportjában (n=1574) azonban a post hoc analízis alapján a trimetazidin (140 mg) statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a terhelés teljes időtartamát (+23,8 másodperc vs. +13,1 másodperc placebo; p=0,001) és az angina kialakulásáig eltelt időt (+43,6 másodperc vs. +32,5 másodperc placebo; p=0,005). Egy 165 beteg bevonásával végzett, három hónapig tartó, randomizált, kettős-vak, elfogadhatósági vizsgálat szerint a rutin antianginás kezelés és másodlagos prevenciós terápia mellett naponta egyszer alkalmazott 80 mg trimetazidin biztonságossági profilja hasonló ahhoz, amit a naponta kétszer adott trimetazidin MR 35 mg esetén megfigyeltek. Nem számoltak be mellékhatásokról és a vizsgálat nem igazolt kétségeket a napi egyszer 80 mg trimetazidin alkalmazásával kapcsolatosan. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Trimetazidin MR 80 mg kapszula per os alkalmazást követően a trimetazidin farmakokinetikai profilja egyenletes, a trimetazidin a csúcskoncentrációt a gyógyszer bevétele után kb. 14 óra múlva éri el. 24 órán túl a plazmakoncentráció a csúcskoncentráció 75%-a felett marad még 15 órán át. A dinamikus egyensúlyi állapot a harmadik adag bevétele után (3 nap múlva) alakul ki. Az MR 80 mg gyógyszerformában alkalmazott trimetazidin farmakokinetikai tulajdonságait az étkezés nem befolyásolja. Eloszlás Az eloszlási térfogat 4,8 l/ttkg, a fehérjékhez való kötődés kismértékű (16%). Elimináció A trimetazidin főleg a vizelettel ürül, túlnyomórészt változatlan formában. Az átlagos eliminációs felezési idő egészséges, fiatal önkénteseknél 7 óra, idősek esetében (65 év felett) 12 óra. A trimetazidin teljes test clearance-e a nagyfokú renalis clearance eredménye, ami közvetlen összefüggést mutat a kreatinin clearance-szel és kisebb mértékben függ össze a hepaticus clearance-szel, ami az életkor előrehaladtával csökken. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél a korral összefüggő vesefunkció-csökkenés miatt megnőhet a trimetazidin-expozíció. Egy, idős (75-84 éves), illetve nagyon idős (?85 éves) betegek részvételével folytatott, célzott farmakokinetikai vizsgálat azt mutatta, hogy a közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc) a trimetazidin-expozíciót sorrendben 1,0-szeresére, illetve 1,3-szeresére növelte a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, fiatal (30-65 éves) betegeknél mérthez képest. Egy specifikus klinikai vizsgálatban, melyben az idős betegek (75 évnél idősebbek), napi két 35 mg-os módosított hatóanyagleadású trimetazidin tablettát kaptak, napi kétszeri adagra elosztva, a populációs kinetikai módszerrel végzett analízis szerint a plazma expozíció átlagosan kétszeresre nőtt a súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30 ml/perc alatti) szenvedőknél, azokkal összehasonlítva, akiknek kreatinin-clearance-e 60 ml/perc feletti érték volt. Vesekárosodás Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc) a trimetazidin-expozíció átlagosan 1,7-szeresre, míg súlyos vesekárosodásban szenvedőknél (kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt) 3,1-szeresére nőtt a normál veseműködésű, fiatal önkénteseknél mérthez képest. Gyermekek és serdülők A trimetazidin farmakokinetikáját gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél eddig nem vizsgálták. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Kutyáknál a terápiás adag 40-szeresének, patkányoknál pedig a 200-szorosának ismételt orális adagolása nem idézett elő sem elhullást, sem bármilyen fizikális, biológiai, anatómiai vagy viselkedésbeli elváltozást. A humán terápiás adag 100-szorosának orális alkalmazása nem volt hatással a következő reproduktív funkciókra: termékenység, fogamzás, vemhesség, embriogenesis, laktáció, peri- és postnatalis fejlődés és az állatok reproduktív teljesítménye. Az in vitro és in vivo vizsgálatok során nem észleltek mutagenitást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db, 60 db és 90 db retard kemény kapszula OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes cedex Franciaország 8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA Preductal Prolong 40 mg retard kemény kapszula: OGYI-T-8844/02 30× (3×10) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-8844/03 60× (6×10) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-8844/04 90× (9×10) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás Preductal Prolong 80 mg retard kemény kapszula: OGYI-T-8844/05 30× (3×10) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-8844/06 60× (6×10) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-8844/07 90× (9×10) OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. október 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2018. március 25. 8 8 OGYÉI/6423/2018 OGYÉI/6424/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nincsenek adatok a trimetazidin terhes nőknél történő alkalmazásáról. Reprodukciós toxicitás vizsgálatok során az állatkísérletek nem utaltak a terhességre, embriofoetalis fejlődésre, szülésre vagy postnatalis fejlődésre gyakorolt közvetlen vagy közvetett káros hatásokra (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból a trimetazidin alkalmazása terhesség alatt lehetőleg kerülendő. Szoptatás Nem ismert, hogy a hatóanyag vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Az újszülöttekre, csecsemőkre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Ezért a trimetazidin alkalmazása nem javasolt a szoptatás alatt. Termékenység A reprodukciós toxicitás vizsgálatok nem igazoltak a termékenységre kifejtett hatásokat sem nőstény, sem hím patkányoknál (lásd 5.3 pont). | 
