Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard kemény kapszula. A kapszula alsó része átlátszatlan narancssárga színű, rajta a Boehringer Ingelheim cégjelzésével, átlátszatlan vörös színű, rajta fehér színű "MUC 01" jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóOpella Healthcare Commercial Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 75 mg ambroxol-hidrokloridot tartalmaz retard kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatöltet Kroszpovidon Karnaubaviasz Szearil-alkohol Magnézium-sztearát Kapszulahéj Zselatin Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172) Jelölőfesték Sellak Titán-dioxid (E171) Propilénglikol Javallat4.1 Terápiás javallatok Mucolyticus terápia a nyákképződés-, és transzport zavarával járó akut és krónikus bronchopulmonaris betegségekben. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Mucofree Max 75 mg retard kemény kapszula alábbi adagolása ajánlott: Adagolás Felnőttek és 12 évesnél idősebb serülők: Az ajánlott dózis naponta 1 kapszula (megfelel 75 mg/nap ambroxol-hidrokloridnak). Két bevétel közt legalább 24 órának kell eltelnie. 6-12 éves korú gyermekeknél Mucofree 15 mg pasztilla, Mucofree 30 mg tabletta vagy Mucofree 15 mg/5 ml és 30 mg/5 ml szirup alkalmazható. 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél a Mucofree 15 mg/5 ml és 30 mg/5 ml szirup alkalmazható. Máj- és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegek Máj- és/vagy vesekárosodás esetén dózismódosítás nem szükséges (lásd még 5.2 pont). Az alkalmazás időtartama Nincs korlátozás az alkalmazás időtartamára vonatkozóan, azonban a hosszú távú alkalmazás orvosi felügyeletet igényel. A Mucofree Max 75 mg retard kapszulát orvosi javaslat nélkül nem szabad 4-5 napnál hosszabb ideig alkalmazni. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Mucofree Max 75 mg retard kemény kapszula étkezéstől függetlenül alkalmazható. A kapszulákat egészben, bőséges folyadékkal (pl. víz, tea vagy gyümölcslé) kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Mucofree Max 75 mg retard kemény kapszula magas hatóanyagtartalma miatt nem alkalmas 12 évesnél fiatalabb gyermekek számára. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az ambroxol alkalmazása kapcsán súlyos bőrreakciókat, például erythema multiformét, Stevens Johnson szindrómát (SJS)/toxikus epidermális necrolysist (TEN) és akut generalizált exanthematosus pustulosist (AGEP) jelentettek. Amennyiben progresszív bőrkiütés okozta panaszok vagy tünetek (esetenként hólyagokkal vagy nyálkahártya-elváltozásokkal társulók) állnak fenn, az ambroxol-kezelést azonnal abba kell hagyni, és orvoshoz kell fordulni. Mind a Steven-Johnson szindróma mind a TEN korai szakaszában olyan nem-specifikus influenzaszerű előjelek léphetnek fel, mint pl. a láz, az egész testre kiterjedő fájdalom, köhögés és torokfájás. Éppen e félrevezető nem-specifikus influenzaszerű előjelek miatt elképzelhető, hogy köhögés- és meghűlés elleni szerekkel történő tüneti kezelés alkalmazására kerül sor. A váladékpangás veszélye miatt óvatosság szükséges ambroxol adásakor a hörgők motorikus zavarai, illetve nagyobb váladékmennyiség képződése esetén (pl. ritka primer ciliáris dyskinesia esetén). Meglévő vesekárosodás vagy súlyos májbetegség esetén a Mucofree Max csak előzetes orvosi konzultációt követően alkalmazható. Mint minden májban metabolizálódó és vesén keresztül eliminálódó gyógyszer esetében súlyos vesekárosodásban az ambroxol májban képződő metabolitjainak felhalmozódásával kell számolni. (lásd 5.2 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítmény gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatása nem ismert. Releváns vizsgálatokat nem végeztek. 4.9 Túladagolás Ezidáig nem számoltak be a humán alkalmazás során bekövetkezett túladagolás specifikus tüneteiről. A véletlenszerű túladagolásról és/vagy gyógyszerelési hibákról szóló jelentések szerint a megfigyelt tünetek az ajánlott dózisnál tapasztalt mellékhatásokkal mutattak hasonlóságot. Túladagolás esetén tüneti kezelés szükséges. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Mucofree Max 75 mg retard kemény kapszula és köhögéscsillapítók együttadásakor a csökkent köhögési reflex miatt veszélyes váladékpangás alakulhat ki, ezért ilyen kombinációs kezelést csak előnyök és a kockázatok gondos mérlegelését követően szabad végezni. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások gyakoriságát az alábbiak szerint jelöljük: Nagyon gyakori: ?1/10 Gyakori: ?1/100 - <1/10 Nem gyakori: ?1/1000 - <1/100 Ritka: ?1/10 000 - <1/1000 Nagyon ritka: <1/10 000 Nem ismert: A gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg Immunrendszeri betegségek és tünetek: Ritka: túlérzékenységi reakciók Nem ismert: anafilaxiás reakciók beleértve az anafilaxiás sokkot, angioödémát és pruritust A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Ritka: bőrkiütés, urticaria Nem ismert: a bőrt érintő súlyos mellékhatások (köztük erythema multiforme, Stevens-Johnson szindróma/toxikus epidermalis necrolysis és akut generalizált pustulosis). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: émelygés Nem gyakori: hányás, hasmenés, dyspepsia, hasi fájdalom Nagyon ritka: székrekedés, fokozott nyáladzás Nem ismert: száraz torok Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek: Nagyon ritka: orrfolyás Nem ismert: dyspnoe (túlérzékenységi reakció tüneteként) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon ritka: dysuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: láz, nyálkahártya reakciók Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: mucolyticumok ATC kód: R05CB06 Preklinikai vizsgálatokban a Mucofree Max hatóanyaga az ambroxol-hidroklorid emelte a bronchiális szekrétum szerózus összetevőjét. Serkenti továbbá a surfactant képződést közvetlenül hatva az alveolusok II-es típusú pneumocytáira és a bronchiolusok régiójában található Clara sejtekre, valamint a csillószőrös epithelium aktivitásának serkentésével. Ezek a hatások a szekrétum viszkozitásának csökkenését és a mukociliáris clearance fokozódását eredményezik. A mukociliáris clearance fokozódását klinikai farmakológiai vizsgálatokban is kimutatták. A szerózus váladékképződés és a mukociliáris clearance fokozódása elősegíti az expectoratiót és könnyíti a köhögést. Hat hónapig 75 mg-os ambroxol retard kapszulát kapó COPD-ben szenvedő betegeknél a 2. hónap végén az exacerbatiók szignifikáns csökkenése volt megfigyelhető a placebóhoz képest. Az ambroxol csoportban a betegek kevesebb ideig estek ki a munkából és rövidebb ideig volt szükségük antibiotikum kezelésre. Továbbá a tünetek statisztikailag szignifikáns javulását tapasztalták a placebóval összehasonlítva. A vizsgált tünetek az expectoratio nehézsége, köhögés, dyspnoea és hallgatózási tünetek voltak. Az ambroxol-hidroklorid helyi érzéstelenítő hatását nyúlszem modellen bizonyították és megállapították, hogy ez a hatás valószínűleg az ambroxol-hidroklorid nátrium-csatornákat blokkoló aktivitására vezethető vissza. In vitro tesztekben a gyógyszer blokkolja klónozott feszültségfüggő neuronális nátrium-csatornákat. A kötődés reverzíbilis és koncentráció-függő volt. In vitro vizsgálatok az ambroxol gyulladásgátló hatását mutatták. In vitro számottevően gátolja a cytokinek felszabadulását a vérben keringő, ill. a szövetekben található mononuclearis és polymorphonuclearis sejtekből. Torokfájásban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban az ambroxol-hidroklorid szignifikánsan csökkentette a garat fájdalmát és vérbőségét. Ezek a farmakológiai tulajdonságok megegyeznek a klinikai hatékonyságot értékelő vizsgálatok során tett kiegészítő megfigyelésekkel: az ambroxol inhaláció felső légúti betegségek kezelése során gyorsan enyhíti a fájdalmat. Az ambroxol alkalmazása növeli az amoxicillin, a cefuroxim, az eritromicin és a doxiciklin antibiotikumok koncentrációját a köpetben és a hörgőváladékban. A jelenlegi ismeretek szerint ennek nincs klinikai jelentősége. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az ambroxol-hidroklorid felszívódása az azonnali kioldódású per os gyógyszerformákból gyors és teljes és a terápiás tartományban lineáris. A plazma csúcskoncentrációt azonnali kioldódású gyógyszerforma alkalmazása után 1-2,5 órán belül éri el, retard gyógyszerforma alkalmazása után pedig 6,5 óra medián értékkel. A 30 mg-os tabletta beadását követően az abszolút biohasznosulás 79%. A retard kapszula dózis-normalizált relatív biohasznosulása 95% volt az azonnali kioldódású tablettához képest (napi 60 mg 2x30 mg dózisban). Eloszlás Az ambroxol-hidroklorid eloszlása a vérből a szövetekbe gyors és kifejezett; a tüdőben találták a legnagyobb hatóanyag koncentrációt. Per os alkalmazás után a megoszlási térfogat becsült értéke 552 liter. A plazmafehérjékhez való kötődés a terápiás tartományban mintegy 90%. Biotranszformáció és elimináció A per os alkalmazott dózis kb. 30%-a first pass metabolizmussal eliminálódik. Az ambroxol-hidroklorid elsősorban a májban metabolizálódik, glukuronsavas konjugáció és dibróm-antranilsavvá történő (az adag mintegy 10%-át érintő) hasítás útján. Emberi máj mikroszómákon végzett vizsgálatokkal kimutatták, hogy az ambroxol-hidroklorid dibróm-antranilsavvá alakulásáért a CYP3A4 enzim a felelős. Per os alkalmazás után három nappal az adag mintegy 6%-a változatlan formában, míg mintegy 26%-a konjugált alakban mutatható ki a vizeletben. Az ambroxol-hidroklorid terminális eliminációs felezési ideje mintegy 10 óra. A teljes plazma clearance kb. 660 ml/perc, a renális clearance a teljes clearance mintegy 83%-a. Farmakokinetika speciális betegcsoportokban Károsodott májműködésű betegek esetén az ambroxol-hidroklorid kiürülése csökken, ami a plazmaszint 1,3-2-szeres emelkedését okozza. Tekintettel az ambroxol-hidroklorid széles terápiás tartományára, dózismódosítás nem szükséges. A nem és az életkor nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben az ambroxol-hidroklorid farmakokinetikáját, ezért nincs szükség az ajánlott adag módosítására. Az étkezés nem befolyásolja az ambroxol-hidroklorid biohasznosulását. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az ambroxol akut toxicitása rendkívül csekély. Per os alkalmazás: Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során patkányoknál (52 ill. 78 héten át), nyulaknál (26 héten át), egereknél (4 héten át) és kutyáknál (52 héten át) nem azonosítottak semmilyen célszervi toxicitást. Az észlelhető károsodás nélkül adható dózisszint (NOAEL - no observed adverse effect level) patkányoknál 50 mg/ttkg/nap, nyulaknál 40 mg/ttkg/nap, egereknél 150 mg/ttkg/nap és kutyáknál 10 mg/ttkg/nap volt. Intravénás alkalmazás: az ambroxolt napi 3 órán keresztül, 3 féle intravénás infúzióban patkányoknak 4, 16 és 64 mg/ttkg/nap és kutyáknak 45, 90 és 120 mg/ttkg/nap dózisban adagolva a 4 hétig tartó hisztopatológiai értékelést is magában foglaló toxicitási vizsgálatok eredményei nem mutattak jelentős helyi vagy szisztémás toxicitást. Minden mellékhatás reverzibilisnek bizonyult. A patkányoknak legfeljebb 3000 mg/ttkg/nap, nyulaknak 200 mg/ttkg/nap dózisban, szájon át adott ambroxol-hidroklorid nem fejtett ki embryotoxikus vagy teratogén hatást. Továbbá legfeljebb 1500 mg/ttkg/nap dózisig nem károsította sem a hím, sem a nőstény patkányok fertilitását. A peri- és postnatalis fejlődés időszakában a NOAEL értéke 50 mg/ttkg. 500 mg/ttkg/nap dózisban adva az anyaállatokon és utódaikon egyaránt enyhe toxicitás jelentkezett (csökkent a súlygyarapodás üteme és az utódok száma). Genotoxicitási vizsgálatokban sem in vitro (az Ames- és kromoszóma-aberrációs tesztek) sem in vivo, (egér micronucleus teszt) nem észleltek semmilyen mutagén hatást. Az egerekkel (50, 200 és 800 mg/ttkg/nap adagolással) végzett, 105 hétig tartó, és patkányokkal (65, 250 és 1000 mg/ttkg/nap adagolással) végzett, 116 hétig tartó karcinogenitási vizsgálatok során nem észleltek semmilyen daganatkeltő hatást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Fehér, átlátszatlan PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás, dobozban. Kiszerelés: 10 db, 20 db, 50 db vagy 200 db (kórházi csomagolás) retard kemény kapszula dobozonként. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: I. csoport Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA SANOFI-AVENTIS Zrt. 1045 Budapest, Tó utca 1-5. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23094/01 10x PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-23094/02 20x PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-23094/03 50x PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-23094/04 200x PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. október 3. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2017. február 15. 3 OGYÉI/10975/2017 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az ambroxol-hidroklorid átjut a placentán. Az állatkísérletek nem igazoltak a vemhességgel, az embrionális, ill. magzati fejlődéssel, a szüléssel vagy a postnatalis fejlődéssel összefüggésbe hozható direkt vagy indirekt károsító hatásokat (lásd 5.3 pont). A terhesség 28. hete utáni alkalmazással kapcsolatos kiterjedt klinikai tapasztalatok nem utalnak a magzatra/ gyakorolt káros hatásra. Jelenleg nem áll rendelkezésre más releváns epidemiológiai adat. Mindazonáltal a terhesség alatt végzett gyógyszeres kezelésre vonatkozó általános biztonsági előírásokat szem előtt kell tartani. Ennek ellenére a Mucofree Max alkalmazása különösen a terhesség első trimesztere alatt nem ajánlott. Szoptatás Állatkísérletekben az ambroxol kiválasztódott az anyatejbe. A készítmény alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott. Termékenység Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenység tekintetében. | 
