Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Tiszta, enyhén opálos vagy opálos, színtelen vagy enyhén sárga, vizes oldat; pH 7,4. Az oldatban néhány apró áttetsző vagy fehér részecske előfordulhat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Strensiq 40 mg/ml oldatos injekció Az oldat 40 mg aszfotáz-alfát* tartalmaz milliliterenként. 0,3 ml oldatot és 12 mg aszfotáz-alfát (40 mg/ml) tartalmaz injekciós üvegenként. 0,45 ml oldatot és 18 mg aszfotáz-alfát (40 mg/ml) tartalmaz injekciós üvegenként. 0,7 ml oldatot és 28 mg aszfotáz-alfát (40 mg/ml) tartalmaz injekciós üvegenként. 1,0 ml oldatot és 40 mg aszfotáz-alfát (40 mg/ml) tartalmaz injekciós üvegenként. Strensiq 100 mg/ml oldatos injekció Az oldat 100 mg aszfotáz-alfát* tartalmaz milliliterenként. 0,8 ml oldatot és 80 mg aszfotáz-alfát (100 mg/ml) tartalmaz injekciós üvegenként. * előállítása kínaihörcsög-ovarium- (CHO) emlőssejttenyészet felhasználásával, rekombináns DNS-technológiával történik. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-klorid dinátrium-hidrogén-foszfát-heptahidrát nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Strensiq gyermekkorban kezdődő hypophosphatasiában (HPP) szenvedő betegek hosszú távú enzimpótló terápiájára javallott a betegség csontmanifesztációinak kezelésére (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést metabolikus, illetve csontbetegségekben szenvedő betegek kezelésében gyakorlott orvosnak kell megkezdenie. Adagolás Az aszfotáz-alfa ajánlott adagolási rendje 2 mg/testtömegkilogramm hetente háromszor, subcutan beadva, vagy 1 mg/testtömegkilogramm hetente hatszor, subcutan beadva. Az aszfotáz-alfa maximális ajánlott adagja 6 mg/ttkg/hét (lásd 5.1 pont). További részletekért lásd az alábbi adagolási táblázatot. Testtömeg (kg) Heti 3-szori injekciózás esetén Heti 6-szori injekciózás esetén Beadandó adag Beadandó térfogat Az injekcióhoz alkalmazandó injekciós üveg típusa Beadandó adag Beadandó térfogat Az injekcióhoz alkalmazandó injekciós üveg típusa 3 6 mg 0,15 ml 0,3 ml 4 8 mg 0,20 ml 0,3 ml 5 10 mg 0,25 ml 03 ml 6 12 mg 0,30 ml 0,3 ml 6 mg 0,15 ml 0,3 ml 7 14 mg 0,35 ml 0,45 ml 7 mg 0,18 ml 0,3 ml 8 16 mg 0,40 ml 0,45 ml 8 mg 0,20 ml 0,3 ml 9 18 mg 0,45 ml 0,45 ml 9 mg 0,23 ml 0,3 ml 10 20 mg 0,50 ml 0,7 ml 10 mg 0,25 ml 0,3 ml 11 22 mg 0,55 ml 0,7 ml 11 mg 0,28 ml 0,3 ml 12 24 mg 0,60 ml 0,7 ml 12 mg 0,30 ml 0,3 ml 13 26 mg 0,65 ml 0,7 ml 13 mg 0,33 ml 0,45 ml 14 28 mg 0,70 ml 0,7 ml 14 mg 0,35 ml 0,45 ml 15 30 mg 0,75 ml 1 ml 15 mg 0,38 ml 0,45 ml 16 32 mg 0,80 ml 1 ml 16 mg 0,40 ml 0,45 ml 17 34 mg 0,85 ml 1 ml 17 mg 0,43 ml 0,45 ml 18 36 mg 0,90 ml 1 ml 18 mg 0,45 ml 0,45 ml 19 38 mg 0,95 ml 1 ml 19 mg 0,48 ml 0,7 ml 20 40 mg 1,00 ml 1 ml 20 mg 0,50 ml 0,7 ml 25 50 mg 0,50 ml 0,8 ml 25 mg 0,63 ml 0,7 ml 30 60 mg 0,60 ml 0,8 ml 30 mg 0,75 ml 1 ml 35 70 mg 0,70 ml 0,8 ml 35 mg 0,88 ml 1 ml 40 80 mg 0,80 ml 0,8 ml 40 mg 1,00 ml 1 ml 50 50 mg 0,50 ml 0,8 ml 60 60 mg 0,60 ml 0,8 ml 70 70 mg 0,70 ml 0,8 ml 80 80 mg 0,80 ml 0,8 ml 90 90 mg 0,90 ml 0,8 ml (x2) 100 100 mg 1,00 ml 0,8 ml (x2) Kihagyott adag Ha egy aszfotáz-alfa-adag beadása elmaradt, a kihagyott adag pótlására nem szabad dupla adag injekciót beadni. Különleges betegcsoportok Felnőttek Az aszfotáz-alfa farmakokinetikáját, farmakodinámiáját és biztonságosságát 18 év feletti, hypophosphatasiában szenvedő betegeken vizsgálták. Gyermekkorban kezdődött hypophosphatasiában (HPP) szenvedő felnőtt betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.1 és 5.2 pont). Idősek Az aszfotáz-alfa biztonságosságát és hatásosságát idős betegeknél nem igazolták, ezért ezeknek a betegeknek speciális adagolási rend nem javasolható. Vesekárosodás Az aszfotáz-alfa biztonságosságát és hatásosságát vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezért ezeknek a betegeknek speciális adagolási rend nem javasolható. Májkárosodás Az aszfotáz-alfa biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezért ezeknek a betegeknek speciális adagolási rend nem javasolható. Az alkalmazás módja A Strensiq kizárólag subcutan alkalmazható. Nem alkalmazható intravénás vagy intramuscularis injekció formájában. A gyógyszer injekciónkénti maximális térfogata nem haladhatja meg az 1 ml-t. Amennyiben 1 ml-nél nagyobb mennyiség szükséges, egyszerre több injekció adható. A Strensiq-et steril, egyszer használatos fecskendőkkel és injekciós tűkkel kell beadni. A fecskendőknek kellően kis térfogatúnak kell lenniük ahhoz, hogy az előírt dózist elfogadható pontossággal lehessen felszívni az injekciós üvegből. Az injekció beadási helyeit váltogatni kell, és gondosan oda kell figyelni az esetleges reakciók jeleire (lásd 4.4 pont). A betegek csak abban az esetben adhatják be maguknak az injekciót, ha a beadási eljárást megfelelően megtanították nekik. A gyógyszer beadás előtti kezelését illetően lásd 6.6 pont. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni súlyos vagy életveszélyes túlérzékenységi reakció amennyiben a túlérzékenység nem kontrollálható (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott gyógyszer nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Túlérzékenység Aszfotáz-alfával kezelt betegeknél túlérzékenységi reakciókról, köztük anaphylaxiának megfelelő panaszokról és tünetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A tünetek közé tartozott a nehézlégzés, fulladásérzés, periorbitalis oedema és szédülés. A reakciók az aszfotáz-alfa subcutan beadása után néhány percen belül jelentkeztek, és a kezelésben részesülő betegeknél több mint 1 évig előfordulhatnak. Az egyéb túlérzékenységi reakciók közé tartozott a hányás, hányinger, láz, fejfájás, kipirulás, ingerlékenység, hidegrázás, erythemás bőr, bőrkiütés, pruritus és oralis hypoaesthesia. Amennyiben ilyen reakciók lépnek fel, javasolt a kezelés azonnali abbahagyása, és megfelelő orvosi kezelést kell megkezdeni. Be kell tartani a sürgősségi kezelésre vonatkozó aktuális orvosi protokollokat. Súlyos reakció után mérlegelni kell az adott egyénnél az aszfotáz-alfa ismételt alkalmazásának kockázatait és előnyeit, figyelembe véve azokat az egyéb tényezőket, amelyek hozzájárulhatnak a túlérzékenységi reakció kockázatához, például az egyidejűleg fennálló fertőzést és/vagy antibiotikumok alkalmazását. Ha a készítmény ismételt alkalmazása mellett döntöttek, az ismételt alkalmazásnak orvosi felügyelet mellett kell történnie, és megfontolható megfelelő premedikáció alkalmazása. A betegeknél ellenőrizni kell a súlyos túlérzékenységi reakció okozta panaszok és tünetek ismételt jelentkezését. Otthoni kezelés esetén a további alkalmazások során a felügyelet szükségességéről, valamint a sürgősségi kezelés szükségességéről a kezelőorvosnak kell döntenie, belátása szerint. A súlyos vagy potenciálisan életveszélyes túlérzékenység az ismételt alkalmazás ellenjavallatát képezi, amennyiben a túlérzékenység nem kontrollálható (lásd 4.3 pont). Az injekcióval összefüggő reakciók Az aszfotáz-alfa beadása az injekció beadásának helyén jelentkező lokális reakciókat (többek között erythemát, bőrkiütést, elszíneződést, pruritust, fájdalmat, papulát, csomót, atrófiát) eredményezhet, melybe a meghatározás szerint minden olyan nemkívánatos esemény beletartozik, amely az injekcióval összefüggésben, az injekció beadása alatt vagy az injekció beadási napjának végéig jelentkezik (lásd 4.8 pont). Az injekció beadási helyeinek váltogatása segíthet ezeknek a reakcióknak a minimálisra csökkentésében. A Strensiq alkalmazását az injekcióval összefüggő súlyos reakciót tapasztaló valamennyi betegnél meg kell szakítani, és megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni. Lipodystrophia Klinikai vizsgálatokban aszfotáz-alfa-készítménnyel kezelt betegeknél beszámoltak az injekcióbeadás helyén néhány hónap után kialakuló lokalizált lipodystrophiáról, ideértve a lipoatrophiát és a lipohypertrophiát is (lásd 4.8 pont). A betegeknek megfelelő injekciós technikát kell alkalmazniuk és váltogatniuk kell az injekció beadásának helyét (lásd 4.2 pont). Craniosynostosis Az aszfotáz-alfával végzett klinikai vizsgálatok során (intracranialis nyomásfokozódással járó) craniosynostosis típusú nemkívánatos eseményekről számoltak be, köztük 5 év alatti hypophosphatasiás betegek esetében eleve fennálló craniosynostosis rosszabbodásáról és Arnold- Chiari-malformatio kialakulásáról. A Strensiq-expozíció és a craniosynostosis progressziója közötti oki összefüggés igazolásához nem áll rendelkezésre elegendő adat. A craniosynostosis a hypophosphatasia publikált szakirodalomban dokumentált megnyilvánulási formája, amely a betegség természetes lefolyását értékelő, kezeletlen, csecsemőkori kezdetű hypophosphatasiás betegekkel végzett vizsgálatban a betegek 61,3%-ánál fordult elő a születés és 5 éves kor között. A craniosynostosis intracranialis nyomásfokozódáshoz vezethet. Rendszeres ellenőrzés (beleértve a fundoszkópiát a papillaoedema jeleinek észlelésére), és intracranialis nyomásfokozódás esetén azonnali beavatkozás ajánlott 5 évesnél fiatalabb hypophosphatasiás betegeknél. Ektópiás kalcifikáció Az aszfotáz-alfával végzett klinikai vizsgálatok során a szemet (a conjunctivát és a corneát) érintő kalcifikációról és nephrocalcinosisról számoltak be hypophosphatasiás betegeknél. Az aszfotáz-alfa-expozíció és az ektópiás kalcifikáció közötti oki összefüggés igazolásához nem áll rendelkezésre elegendő adat. A szemet (a conjunctivát és a corneát) érintő kalcifikáció és a nephrocalcinosis a hypophosphatasia publikált szakirodalomban dokumentált megnyilvánulási formája. A betegség természetes lefolyását értékelő, csecsemőkori kezdetű, kezeletlen hypophosphatasiás betegekkel végzett vizsgálatban a betegek 51,6%-ánál jelentkezett nephrocalcinosis a születés és 5 éves kor között. Hypophosphatasiás betegek esetében szemészeti vizsgálat és veseultrahang javasolt a kezelés kezdetén, majd rendszeresen. Szérumparathormon és -kalcium Az aszfotáz-alfa kezelés alatt álló hypophosphatasiás betegeknél megemelkedhet a szérumparathormon- (PTH) koncentráció, legszembetűnőbben a kezelés első 12 hetében. Aszfotáz-alfával kezelt betegeknél ajánlott ellenőrizni a szérum parathormon- és kalciumszintjét. Szükség lehet kalcium- és oralis D-vitamin-pótlásra. Lásd 5.1 pont. Aránytalan testtömeg-gyarapodás A betegek aránytalan testtömeg-gyarapodást mutathatnak. Az étrend felügyelete javasolt. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Strensiq nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az aszfotáz-alfa túladagolásával kapcsolatosan korlátozott a tapasztalat. Klinikai vizsgálatokban az aszfotáz-alfa maximális dózisa 28 mg/ttkg/hét volt. Klinikai vizsgálatokban nem észleltek dózisfüggő toxicitást vagy a biztonságossági profil változását, ezért a túladagolási szintet nem határozták meg. A mellékhatások kezelését illetően lásd a 4.4 és 4.8 pontot. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az aszfotáz-alfával interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Szerkezete és farmakokinetikája alapján az aszfotáz-alfa valószínűleg nem befolyásolja a citokróm P-450 enzimrendszerrel összefüggő metabolizmust. Az aszfotáz-alfa nem szövetspecifikus alkalikus foszfatáz katalitikus doménjét tartalmazza. Az aszfotáz-alfa alkalmazása megzavarja a szérum alkalikus foszfatáz kórházi laboratórium által végzett rutinszerű mérését, literenkénti több ezer egységnyi szérum alkalikus foszfatáz aktivitási értéket eredményezve. Az enzimek jellemzőiben fennálló különbségek miatt az aszfotáz-alfa aktivitási eredményeket nem lehet a szérum alkalikus foszfatáz aktivitással azonos mérőszámként értelmezni. Az alkalikus foszfatázt (ALP) számos rutin laborvizsgálathoz alkalmazzák kimutató reagensként. Amennyiben a klinikai laboratóriumi mintákban aszfotáz-alfa van jelen, a vizsgálat kóros értéket adhat. A kezelőorvosnak tájékoztatnia kell a vizsgálatot végző laboratóriumot, hogy a beteget az ALP-szintet befolyásoló gyógyszerrel kezelik. A Strensiq-kel kezelt betegeknél más próbák (vagyis ALP-konjugált kimutatást nem alkalmazó módszerek) alkalmazása megfontolható. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A biztonságossági adatok azt az expozíciót tükrözik, melyet 112 beteg kezelése kapcsán dokumentáltak. A perinatalisan vagy csecsemőkorban (n = 89), fiatalkorban (n = 22), illetve felnőttkorban (n = 1) kezdődő HPP-ben szenvedő betegeket (a bevonáskor az életkor 1 nap és 66,5 év között volt) aszfotáz-alfával 1 naptól 391,9 hétig (7,5 évig) kezelték. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók voltak (74%). Néhány esetben anaphylactoid/túlérzékenységi reakciókról számoltak be. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az aszfotáz-alfa alkalmazása mellett tapasztalt mellékhatások szervrendszerek szerint és a preferált kifejezés használatával, a gyakoriság MedDRA szerinti osztályozása alapján nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) kerültek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: Hypophosphatasiában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások Szervrendszer Gyakorisági kategória Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések gyakori Az injekció beadásának helyén fellépő cellulitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek gyakori Fokozott hajlam véraláfutások kialakulására Immunrendszeri betegségek és tünetek gyakori Anaphylactoid reakciók Túlérzékenység2 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek gyakori Hypocalcaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori Fejfájás Érbetegségek és tünetek gyakori Hőhullámok Emésztőrendszeri betegségek és tünetek gyakori Oralis hypaesthesia Hányinger A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és nagyon gyakori Erythema Szervrendszer Gyakorisági kategória Mellékhatás tünetei gyakori Bőrelszíneződés Bőrbetegség (bőrfeszülés) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei nagyon gyakori Végtagfájdalom gyakori Myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek gyakori Nephrolithiasis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók nagyon gyakori Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók1 Láz Ingerlékenység gyakori Hidegrázás Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények nagyon gyakori Contusio gyakori Hegesedés 1- Az injekció beadásának helyén fellépő reakciónak tekintett preferált kifejezések bemutatása az alábbi részben található. 2- A túlérzékenységnek tekintett preferált kifejezések bemutatása az alábbi részben található. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (köztük az injekció beadásának helyén jelentkező atrophia, tályog, erythema, elszíneződés, fájdalom, pruritus, macula, duzzanat, contusio, véraláfutás, lypodistrophia (lipoatrophia vagy lypohypertrophia), induratio, reakció, csomó, kiütés, papula, haematoma, gyulladás, urticaria, kalcifikáció, melegség, vérzés, cellulitis, heg, terime, extravasatio, hámlás és hólyagok) a leggyakoribb mellékhatások, amelyeket klinikai vizsgálatok során a betegek körülbelül 74%-ánál figyeltek meg. Az injekció beadásának helyén fellépő legtöbb reakció enyhe volt és magától elmúlt, és legtöbbjüket (> 99%) nem súlyosként jelentették. A klinikai vizsgálatok során az injekció beadásának helyén fellépő reakciót tapasztaló betegek többségénél azok először az aszfotáz-alfa-kezelés megkezdése utáni 12 héten belül jelentkeztek, és néhány beteg az aszfotáz-alfa-kezelés megkezdését követő 1 évig vagy tovább is tapasztalt injekció beadásának helyén fellépő reakciókat. Egy beteg lépett ki a klinikai vizsgálatból az injekció beadási helyének túlérzékenysége miatt. Túlérzékenység A túlérzékenységi reakciók közé tartozik az erythema/bőrpír, pyrexia/láz, kiütés, pruritus, ingerlékenység, hányinger, hányás, fájdalom, hidegrázás, száj körüli hypoaesthesia, fejfájás, kipirulás, tachycardia, köhögés, valamint anaphylaxiának megfelelő panaszok és tünetek (lásd 4.4 pont). Néhány esetben anaphylactoid/túlérzékenységi reakciókról is beszámoltak, amelyek nehézlégzéssel, fulladásérzéssel, periorbitalis oedemával és szédüléssel járó panaszok és tünetek jelentkezésével függtek össze. Immunogenitás Fennáll az immunogenitás lehetősége. A klinikai vizsgálatokba bevont 109 hypophosphatasiás beteg közül, akiknél a kezelés elkezdése utáni időszakról rendelkezésre állnak antitestadatok, 97/109 (89,0%) beteg esetében volt pozitív a gyógyszer elleni antitest-meghatározás a Strensiq-kezelés elindítását követően valamely időpontban. A 97 beteg közül 55-nél (56,7%) neutralizáló antitestek jelenléte is igazolható volt a vizsgálat elkezdése utáni valamely időpontban. Az antitestválasz (neutralizáló antitestekkel vagy anélkül) idővel változó jellegű volt. Klinikai vizsgálatokban az antitestek kialakulása nem mutatott a klinikai hatásosságra vagy biztonságosságra gyakorolt hatást (lásd 5.2 pont). A forgalomba hozatalt követően észlelt esetekből származó adatok arra utalnak, hogy az antitestek kialakulása befolyásolhatja a klinikai hatásosságot. Klinikai vizsgálatok során az antitest státusz alapján nem figyeltek meg trendeket a nem kívánatos eseményekben. Egyes a gyógyszerellenes antitestekre igazoltan pozitív betegek az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat (injection site reaction - ISR) és/vagy túlérzékenységet tapasztaltak, de nem volt kimutatható egyértelmű tendencia a reakciók gyakoriságát tekintve a gyógyszerellenes antitestekkel (ADA) összefüggő pozitivitást valaha mutató és a mindig ADA-negatív betegek között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: A tápcsatornára és az anyagcserére ható egyéb készítmények, enzimek, ATC kód: A16AB13 Az aszfotáz-alfa egy humán rekombináns, nem szövetspecifikus alkalikus foszfatáz-Fc-deka-aszpartát fúziós protein, amelyet géntechnológiával előállított kínaihörcsög-ovarium-sejtvonalban expresszálnak. Az aszfotáz-alfa két azonos, egyenként 726 aminosav hosszúságú polipeptidláncból álló szolubilis glikoprotein, amely (i) humán, nem szövetspecifikus alkalikus foszfatáz katalitikus doménjéből, (ii) a G1 humán immunglobulin Fc-doménjéből és (iii) egy deka-aszpartát-peptid doménből épül fel. Hypophosphatasia A hypophosphatasia ritka, súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű genetikai betegség, amelyet a nem szövetspecifikus alkalikus foszfatázt kódoló génben bekövetkező, funkciókiesést okozó mutáció(k) okoznak. A hypophosphatasia többféle csontmanifesztációval jár, többek között rachitissel / osteomalaciával, módosult kalcium- és foszfátmetabolizmussal, csökkent növekedéssel és mozgásképességgel, esetenként lélegeztetést igénylő légzőszervi érintettséggel, valamint B6-vitaminra reagáló görcsrohamokkal. Hatásmechanizmus Az aszfotáz-alfa enzimatikus aktivitással rendelkező, humán rekombináns nem szövetspecifikus alkalikus foszfatáz-Fc-deka-aszpartát fúziós protein, ami elősegíti a vázrendszer mineralizációját hypophosphatasiás betegek esetében. Klinikai hatásosság és biztonságosság ENB-006-09/ENB-008-10. számú vizsgálat Az ENB-006-09/ENB-008-10. számú vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat volt. Tizenhárom beteget vontak be, 12 beteg befejezte, 1 pedig abbahagyta a vizsgálatot (idő előtti kilépés a vizsgálatból korábban már tervezett elektív scoliosis műtét miatt). A vizsgálat befejeződésekor a betegeknél alkalmazott kezelés mediánja meghaladta a 76 hónapot (6,3 év) (1-79 hónap). Öt betegnél jelentkeztek hypophosphatasia tünetei 6 hónapos kor előtt, míg 8 betegnél 6 hónapos kor után. A vizsgálatba való bevonáskor 6 és 12 év között volt az életkor, míg a vizsgálat befejeződésekor 10 és 18 év között, továbbá 9 beteg érte el a 13 és 17 év közötti életkort a vizsgálat alatt. A vizsgálathoz historikus kontrollokat alkalmaztak, akiket ugyanazon vizsgálóhelyeken kezeltek, mint az aszfotáz-alfa kezelésben részesülő betegeket, és akiknél hasonló klinikai kezelési protokollt alkalmaztak. Az aszfotáz-alfa hatása a röntgenleletekre Radiológus szakorvosok értékelték a betegek kiindulási és kiindulás utáni csukló és térd röntgenfelvételeit a következő jelek tekintetében: az epiphysisek látható kiszélesedése, a metaphysisek kiszélesedése, az átmeneti kalcifikációs zóna szabálytalansága, a metaphysisek felritkulása, metadiaphysealis sclerosis, osteopenia, a metadiaphysis "popcorn" típusú meszesedése, a distalis metaphysis demineralizációja, transzverzális subepiphyseális sávszerű és nyelv alakú felritkulások. A röntgenleletben a kiindulási állapothoz képest bekövetkezett változásokat a Radiographic Global Impression of Change értékelőskála alkalmazásával értékelték következők szerint: -3 = nagyfokú rosszabbodás, -2 = közepes mértékű rosszabbodás, -1 = kismértékű rosszabbodás, 0 = nincs változás, +1 = kismértékű javulás, +2 = jelentős javulás, +3 = közel teljes vagy teljes mértékű gyógyulás. Azoknak a betegeknek a többsége, akik aszfotáz-alfát kaptak, +2-es és +3-as pontszámot értek el az expozíció első 6 hónapja alatt, amely a kezelés folytatása során fennmaradt. A historikus kontrolloknál nem jelentkezett változás az idő múlásával. Csontbiopszia A csontbiopszia elvégzése előtt a csont jelölésére tetraciklint adtak két 3 napos kúra formájában (14 napos különbséggel). A transiliacalis crista csontbiopsziákat a szokásos eljárással végezték el. A biopsziák szövettani elemzéséhez Osteomeasure szoftvert (Osteometrics, USA) használtak. A nevezéktan, a szimbólumok és mértékegységek tekintetében az American Society for Bone and Mineral Research ajánlásait követték. A protokoll szerinti populációba tartozó 10 betegnél (nem tartoznak közéjük azok a betegek, akik oralis D-vitamint kaptak a vizsgálat kezdete és a 24. hét között), akiknél az aszfotáz-alfa kezelés előtt és után transiliacalis crista biopsziát végeztek: - Az átlagos (SD) osteoid vastagság 12,8 (3,5) µm volt a kiinduláskor és 9,5 (5,1) µm a 24. héten; - Az átlagos (SD) osteoid térfogat / csonttérfogat 11,8 (5,9)% volt a kiinduláskor és 8,6 (7,2)% a 24. héten; - A mineralizáció átlagos (SD) latenciaideje 93 (70) nap volt a kiinduláskor és 119 (225) nap a 24. héten. Növekedés A testmagasságot, a testtömeget és a fejkörfogatot az USA Centers for Disease Control and Prevention hivatalától beszerezhető növekedési grafikonokon ábrázolták (percentiles görbék sorozata, amelyek az eloszlást mutatják). Ezeket a referencia adatokat egészséges gyermekek reprezentatív mintája alapján határozták meg, és speciális egészségügyi problémákkal rendelkező gyermekek esetében nem specifikusak: a hypophosphatasiában szenvedő gyermekekre vonatkozó növekedési grafikonok hiányában ezeket használták. Az aszfotáz-alfával kezelt betegek esetében: 13-ból 11 betegnél csökkent a növekedésbeli elmaradás a tartós, érzékelhető testmagasság-növekedésnek köszönhetően, amit az is mutatott, hogy a betegek az idő múlásával magasabb percentilisbe kerültek a CDC növekedési grafikonon. 13 beteg közül 1 betegnél nem csökkent nyilvánvalóan a növekedésbeli elmaradás, és 1 betegnél nem állt rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy ezt meg lehessen ítélni. A Tanner-stádiumok szerinti fejlődés megfelelőnek tűnt. A historikus kontrollok megfigyelési időszakára vonatkozóan: 16 beteg közül 1 betegnél nyilvánvalóan csökkent a növekedésbeli elmaradás, 16 beteg közül 12-nél nem mutatkozott nyilvánvaló csökkenés a növekedésbeli elmaradásban, és 16 beteg közül 3-nál ellentmondásosak voltak az adatok. Néhány beteg oralis D-vitamin-pótlásra szorult a vizsgálat során (lásd 4.4 és 4.8 pont). ENB-002-08/ENB-003-08. számú vizsgálat Az ENB-002-08/ENB-003-08. számú vizsgálat egy nyílt elrendezésű, nem randomizált, nem kontrollos vizsgálat volt. A kezdeti vizsgálatba 11 beteget vontak be, a kiterjesztett vizsgálatba pedig 10 beteg lépett be, közülük 9-en fejezték be a kiterjesztett vizsgálatot. A vizsgálat befejezéséig a betegek medián több mint 79 hónapig (6,6 évig) (1 - > 84 hónapig) részesültek kezelésben. Minden betegnél 6 hónapos kor előtt kezdődött a hypophosphatasia. A kezelés elkezdésekor az életkor 0,5 és 35 hónap között volt. A teljes elemzési csoportban 11 beteg közül heten értek el +2 pontos eredményt a Radiographic Global Impression of Change (RGI-C) skálán a 24. héten a kiindulási röntgenleletekhez képest. A rachitis súlyosságában bekövetkezett javulás legalább 72 hónapos utókezeléssel (beleértve a legalább 84 hónapos kezelést 4 betegnél) volt fenntartható az RGI-C pontszámok alapján. 11 vizsgálati alany közül 5-nél volt tapasztalható a növekedésbeli lemaradás nyilvánvaló csökkenése. Az utolsó értékelés során (n = 10, közülük 9 esetben a kezelés legalább 72 hónapig tartott) a Z-pontszám medián javulása a kiinduláshoz viszonyítva 1,93 volt a testhossz/-magasság, és 2,43 a testtömeg tekintetében. A növekedésben ingadozások voltak tapasztalhatóak, ami a betegség súlyosabb voltát és a morbiditás magasabb előfordulási gyakoriságát tükrözheti ezeknél a fiatalabb betegeknél. ENB-010-10. számú vizsgálat Az ENB-010-10. számú vizsgálat kontrollos, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt, amelyet 1 nap és 72 hónap közötti életkorú, perinatalisan vagy csecsemőkorban kezdődő HPP-ben szenvedő 69 beteg bevonásával végeztek. A panaszok/tünetek jelentkezésekor az átlag életkor 1,49 hónap volt. Az első 4 héten a betegek heti 6 mg/ttkg adagban kaptak STRENSIQ-et. Az összes beteg heti 6 mg/ttkg aszfotáz-alfa adaggal kezdte a vizsgálatot. A vizsgálat alatt 11 betegnél emelték az aszfotáz-alfa adagját. A 11 beteg közül 9-nél kifejezetten a klinikai válasz javítása érdekében emelték a dózist. Harmincnyolc beteget legalább 2 évig (24 hónapig), 6 beteget pedig legalább 5 évig (60 hónapig) kezeltek. A teljes elemzési csoportban 69 beteg közül 50 (72,5%) ért el legalább 2 pontos eredményt a Radiographic Global Impression of Change skálán a 48. héten, akiket reszpondereknek tekintettek. A medián RGI-C eredményekben elért javulások fennmaradtak a kezelés alatt, amely 0,9 és 302,3 hét között volt, annak ellenére, hogy kevesebb beteg-utánkövetés volt a 96. hét után (összesen 29 beteget követtek a 96. hét után, és legfeljebb 8 beteget a 192. hét után). A testmagasságot, a testtömeget és a fejkörfogatot az USA Centers for Disease Control and Prevention (CDC) hivatalától beszerezhető növekedési grafikonokon ábrázolták (percentilis görbék sorozata, amelyek az eloszlást mutatják). Hatvankilenc beteg (69) közül összesen 24-nél (35%) nyilvánvalóan csökkent a testmagasság-elmaradás, 69 beteg közül pedig 32 esetében (46%) a testtömeggyarapodásbeli elmaradás csökkent nyilvánvalóan, amit az is mutatott, hogy a betegek az idő múlásával magasabb percentilisbe kerültek a CDC növekedési grafikonon. A növekedésbeli elmaradás 69-ből 40 betegnél, a testtömeg-gyarapodásbeli elmaradás pedig 69 beteg közül 32 esetében nem csökkent nyilvánvalóan. Négy beteg nem rendelkezett elegendő adattal ennek megítéléséhez, 1 betegnél pedig ezt nem lehetett egyértelműen meghatározni. ENB-009-10. számú vizsgálat Az ENB-009-10. számú vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat volt. A betegeket véletlenszerűen sorolták be az elsődleges kezelési szakasz egyik kezelési csoportjába. Tizenkilenc beteget vontak be a vizsgálatba, 14 beteg fejezte be a vizsgálatot, míg 5 beteg abbahagyta a részvételt. A vizsgálat befejeződésekor a betegeknél alkalmazott kezelés mediánja meghaladta a 60 hónapot (24-68 hónap). A hypophosphatasia 4 betegnél 6 hónapos kor alatt, 14 betegnél 6 hónapos és 17 éves kor között, egy betegnél pedig 18 éves kor fölött kezdődött. A vizsgálatba való bevonáskor 13-66 év, míg a vizsgálat befejeződésekor 17 év és 72 év között volt az életkor. Ebben a vizsgálatban nem tapasztaltak a serdülő (és felnőtt) betegek nyilvánvaló magasságbeli növekedést. A betegeknél transiliacalis crista biopsziát végeztek vagy a kontrollcsoport részeként, vagy az aszfotáz-alfa expozíció előtt és után: - Kontrollcsoport, standard kezelés (5 értékelhető beteg): a mineralizáció átlagos (SD) latenciaideje 226 (248) nap volt a kiinduláskor, és 304 (211) nap a 24. héten; - napi 0,3 mg/ttkg aszfotáz-alfával kezelt csoport (4 értékelhető beteg): a mineralizáció átlagos (SD) latenciaideje 1236 (1468) nap volt a kiinduláskor, és 328 (200) nap a 48. héten; - napi 0,5 mg/ttkg aszfotáz-alfával kezelt csoport (5 értékelhető beteg): a mineralizáció átlagos (SD) latenciaideje 257 (146) nap volt a kiinduláskor, és 130 (142) nap a 48. héten. Körülbelül 48 hét elteltével minden beteget a napi 1,0 mg/ttkg-os ajánlott adagra állítottak be. Légzéstámogatás Az ENB-002-08/ENB-003-08 (11 beteg), valamint az ENB-010-10 (69 beteg) vizsgálatban - mindkettő nyílt elrendezésű, nem randomizált, nem kontrollos vizsgálat volt, amelyet a kiinduláskor 0,1-312 hetes életkorú betegek bevonásával végeztek. Hatvankilenc beteg befejezte, 11 pedig abbahagyta a vizsgálatot. A betegeknél alkalmazott kezelés mediánja 27,6 hónap (tartomány: 1 nap - 90 hónap) volt. Nyolcvan beteg közül 29 szorult légzéstámogatásra kiinduláskor: • 16 beteg invazív légzéstámogatásra szorult (intubáció vagy tracheostomia) a kiinduláskor (egyiküknél az átszállítás előtt volt egy rövid, non-invazív lélegeztetési időszak). - 7 beteget sikerült leszoktatni az invazív lélegeztetésről (a lélegeztetés időtartama 12-168 hét volt), 4 beteg nem részesült semmilyen légzéstámogatásban, 3 beteg pedig nem invazív lélegeztetést kapott. Hét beteg közül 5 legalább 2-es RGI-C-pontszámot ért el; - 5 betegnél folytatták az invazív légzéstámogatást, közülük 4-nél az RGI-C-pontszám: < 2 volt; - 3 beteg meghalt a légzéstámogatás mellett; - 1 beteg visszavonta a beleegyező nyilatkozatot. • 13 beteg szorult nem invazív légzéstámogatásra kiinduláskor. - 10 beteget sikerült leszoktatni a lélegeztetésről (lélegeztetési időtartam: 3-216 hét). 10 beteg közül 9-nél értek el legalább 2 pontos eredményt az RGI-C skálán, és csak 1 esetben volt az RGI-C pontszám < 2; - 2 beteg szorult invazív légzéstámogatásra, és 1 betegnél folytatták a nem invazív légzéstámogatást; mind 3 beteg meghalt, RGI-C pontszámuk < 2 volt. Kezeletlen, csecsemőkorban kialakult hypophosphatasiában szenvedő betegeknél a természetes lefolyás arra utal, hogy a mortalitás magas, ha a beteg lélegeztetésre szorul. Ezt a gyógyszert "kivételes körülmények" között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan - a betegség ritka előfordulása miatt - nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az aszfotáz-alfa farmakokinetikáját egy 1 hónapos, multicentrikus, nyílt elrendezésű, a humán alkalmazást elsőként értékelő, hypophosphatasiás felnőttek bevonásával, dózisemeléssel végzett vizsgálatban értékelték. A vizsgálat 1. kohorsza (n = 3) 3 mg/ttkg aszfotáz-alfát kapott intravénásan az első héten, amit 3, a 2. héttől a 4. hétig egy hetes különbségekkel beadott 1 mg/testtömeg kg-os subcutan adag követett. A 2. kohorsz (n = 3) 3 mg/ttkg aszfotáz-alfát kapott intravénásan az első héten, amit 3, a 2. héttől a 4. hétig egy hetes különbségekkel beadott 2 mg/ttkg-os subcutan injekció követett. A 3 mg/ttkg-os, 1,08 órán át beadott intravénás infúzió után a medián idő (tmax) 1,25 és 1,50 óra között mozgott, és az átlagos (SD) Cmax 42 694 (8443) és 46 890 (6635) E/l között volt a vizsgált kohorszokban. Az első és a harmadik subcutan alkalmazás után az abszolút biohasznosulás 45,8 és 98,4% között mozgott, 24,2 és 48,1 óra medián Tmax idő mellett. Az 1. kohorszban az 1 mg/ttkg-os adagban történt heti subcutan alkalmazást követően az átlagos (SD) AUC az első adag utáni adagolási intervallumban (AUC?) 66 034 (19 241), a harmadik adag utáni adagolási intervallumban pedig 40 444 (N = 1) E*óra/l volt. A 2. kohorszban a 2 mg/ttkg-os adag heti subcutan adagolását követően az (SD) AUC? az első adag után 138 595 (6958), a harmadik után pedig 136 109 (41 875) volt. Az aszfotáz-alfával végzett összes klinikai vizsgálatból származó farmakokinetikai adatokat populációs farmakokinetikai módszerekkel elemezték. A populációs farmakokinetikai elemzéssel jellemzett farmakokinetikai változók a teljes hypophosphatasiás betegpopulációra vonatkoznak, amelyben az életkortartomány 1 naptól 66 évig terjed, a subcutan alkalmazott dózisok heti 28 mg/ttkg-ig terjednek, és a betegség jelentkezésének ideje alapján különböző kohorszokat foglalnak magukba. A kiinduláskor a teljes betegpopulációnak 25%-a (60-ból 15 beteg) volt felnőttkorú (18 év feletti). Subcutan alkalmazást követően az abszolút biohasznosulás becsült értéke 0,602 (95%-os CI: 0,567; 0,638) vagyis 60,2%, a felszívódási sebesség becsült értéke pedig 0,572 (95%-os CI: 0,338; 0,967)/nap, vagyis 57,2%. 70 kg-os testtömegű betegeknél a centrális eloszlási térfogat becsült értéke (és a 95%-os CI) 5,66 (2,76; 11,6) l volt, a perifériás eloszlási térfogaté pedig 44,8 (33,2; 60,5) l. 70 kg-os testtömegű betegeknél a becsült centrális clearance (és a 95%-os CI) 15,8 (13,2; 18,9) l/nap, a perifériás clearance pedig 51,9 (44,0; 61,2) l/nap volt. Az aszfotáz-alfa farmakokinetikai expozícióját befolyásoló extrinsic faktorok a formuláció fajsúlya és szialinsav össztartalma volt. Az átlagos ± SD eliminációs felezési idő subcutan beadást követően 2,28 ± 0,58 nap volt. A gyermekkori kezdetű HPP-ben szenvedő felnőtt betegeknél a hetente háromszor 0,5, 2 és 3 mg/ttkg adagban alkalmazott aszfotáz-alfa farmakokinetikája összhangban volt a gyermekkori kezdetű HPP-ben szenvedő gyermekeknél megfigyelt adatokkal, ami így alátámasztotta a gyermekkori kezdetű HPP-ben szenvedő felnőttek kezelésére alkalmazott heti 6 mg/ttkg-os jóváhagyott dózist. Linearitás/nem-linearitás A populációs farmakokinetikai elemzések alapján arra a következtetésre jutottak, hogy az aszfotáz-alfa heti 28 mg/ttkg-ig terjedő subcutan adagok esetén lineáris farmakokinetikát mutat. A modellekből megállapítható volt, hogy a testtömeg befolyásolja az aszfotáz-alfa clearance és eloszlási térfogat paramétereit. A farmakokinetikai expozíció a testtömeggel várhatóan növekszik. Az immunogenitás aszfotáz-alfa farmakokinetikájára gyakorolt hatása időben változó volt az immunogenitás időben változó természete miatt, és összességében a farmakokinetikai expozícióban előidézett csökkenés mértékét 20% alatti értékre tették. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Patkányoknál végzett nem klinikai biztonságossági vizsgálatok során semmilyen dózis, illetve alkalmazási mód mellett nem észleltek szervrendszer-specifikus mellékhatásokat. Patkányoknál 1-180 mg/ttkg-os intravénás adagok alkalmazása mellett az injekcióval összefüggő dózis- és időfüggő akut reakciókat észleltek, amelyek átmeneti jellegűek voltak, és maguktól elmúltak. Majmoknál az aszfotáz-alfa 10 mg/ttkg-ig terjedő napi adagjainak 26 héten át történő subcutan alkalmazása mellett ektópiás kalcifikációkat és az injekció beadásának helyén jelentkező reakciókat észleltek. Ezek a hatások az injekció beadásának helyeire korlátozódtak, és részben vagy teljes mértékben reverzibilisek voltak. A vizsgált szövetek közül semmilyen más szövetben nem figyeltek meg ektópiás kalcifikációra utaló jelet. A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású toxicitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Ugyanakkor legfeljebb napi 50 mg/ttkg dózisban, intravénásan alkalmazott aszfotáz-alfa esetén vemhes nyulakban az állatok akár 75%-ában gyógyszerellenes antitesteket mutattak ki, amelyek befolyásolhatják a reproduktív toxicitás detektálását. Az aszfotáz-alfa genotoxikus és karcinogén potenciáljának értékelésére állatkísérleteket nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése I-es típusú üvegből készült, dugóval (butil gumidugó) és zárólemezzel (alumínium), valamint lepattintható kupakkal (polipropilén) ellátott injekciós üveg. Strensiq 40 mg/ml oldatos injekció Az injekciós üvegek töltettérfogatai: 0,3 ml; 0,45 ml; 0,7 ml és 1,0 ml Strensiq 100 mg/ml oldatos injekció Az injekciós üvegek töltettérfogata: 0,8 ml Kiszerelések: 1 vagy 12 db injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Mindegyik injekciós üveg kizárólag egyszer használatos, és csak egyszer szúrható át. Az injekciós üvegben maradt fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. A Strensiq-et steril, egyszer használatos fecskendőkkel és injekciós tűkkel kell beadni. A fecskendőknek kellően kis térfogatúnak kell lenniük ahhoz, hogy az előírt dózist elfogadható pontossággal lehessen felszívni az injekciós üvegből. Aszeptikus technikát kell alkalmazni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer első felbontása utáni tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap Elkészítése után a készítmény 23 °C-27 °C közötti hőmérsékleten 3 órán át igazoltan megőrzi kémiai és fizikai stabilitását. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Franciaország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az aszfotáz-alfa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elegendő adat. Vemhes egereknél a terápiás dózistartományban (> 0,5 mg/ttkg) történt ismételt subcutan alkalmazás után az összes vizsgált dózis esetében kimutatható volt a foetusban az aszfotáz-alfa, ami az aszfotáz-alfa transplacentalis transzportjára utal. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). Az aszfotáz-alfa alkalmazása nem javallt terhesség alatt, és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Az aszfotáz-alfa humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik-e fel, vagy megszakítják/mellőzik az aszfotáz-alfakezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Preklinikai termékenységi vizsgálatokat végeztek, melyek nem mutattak ki a termékenységre és az embriofoetalis fejlődésre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). | 
