Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula 4-es méretű, átlátszatlan, fehér, kemény zselatin kapszula, fehér vagy csaknem fehér granulátummal töltve. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg miglusztátot tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A típusú nátrium-karboximetilkeményítő povidon magnézium-sztearát titán-dioxid (E171) zselatin Javallat4.1 Terápiás javallatok A Miglustat G.L. az enyhe-középsúlyos, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő felnőtt betegek orális kezelésére javallt. A Miglustat G.L. kizárólag olyan betegek esetén alkalmazható, akik számára az enzimszubsztitúciós terápia nem megfelelő (lásd 4.4 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a Gaucher-kór kezelésében jártas orvosoknak kell vezetniük. Adagolás Felnőttek I. típusú Gaucher-kórban szenvedő felnőtt betegek kezelése esetén az ajánlott kezdő dózis napi 3 x 100 mg. Egyes betegeknél hasmenés miatt szükségessé válhat az adag átmeneti csökkentése, napi egyszer vagy kétszer 100 mg-ra. Gyermekek és serdülők A miglusztát hatásosságát 0-17 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Különleges betegcsoportok Idősek 70 év feletti betegek esetén a miglusztát alkalmazásával nincs tapasztalat. Vesekárosodás A farmakokinetikai adatok a vesekárosodásban szenvedő betegeknél a miglusztát megnövekedett plazmakoncentrációját mutatják. Ha a beteg kreatinin clearance értéke 50-70 ml/perc/1,73 m2, a gyógyszeradagolást napi 2 x 100 mg-os adaggal kell kezdeni I. típusú Gaucher-kór esetén. Ha a beteg kreatinin clearance értéke 30-50 ml/perc/1,73 m2, a gyógyszeradagolást napi 1 x 100 mg-os adaggal kell kezdeni I. típusú Gaucher-kór esetén. A súlyos vesebetegségben szenvedő betegek esetén (kreatinin clearance < 30 ml/perc/1,73 m2) a gyógyszer alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A miglusztát alkalmazását májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem vizsgálták. Az alkalmazás módja A Miglustat G.L. kemény kapszula étkezés közben és étkezéstől függetlenül is bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Remegés Klinikai vizsgálatok során az I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegek körülbelül 37%-a számolt be a kezelés során remegésről. Ez a remegés I. típusú Gaucher-kórban a kezek felerősödött fiziológiás remegésében nyilvánul meg. A remegés rendszerint a kezelés első hónapjában kezdődött, és sok esetben a kezelés első és harmadik hónapja alatt megszűnt. Az adag csökkentése általában néhány napon belül enyhítheti a remegést, de a kezelés felfüggesztése is szükségessé válhat. Emésztőrendszeri zavarok A betegek több mint 80%-ánál figyeltek meg gasztrointesztinális problémákat, elsősorban hasmenést, amelyek vagy a kezelés kezdetén, vagy időszakosan a kezelés során jelentkeztek (lásd 4.8 pont). A hatásmechanizmus nagy valószínűséggel az intesztinális diszacharidázok gátlásán alapul, mint a szacharáz-izomaltáz, aminek a gátlása a tápcsatornában, az étellel bevitt diszacharidok csökkent felszívódásához vezet. A klinikai gyakorlatban a miglusztát okozta gasztrointesztinális események javulását eredményezte az étrend egyéni módosítása (például a szacharóz, laktóz és egyéb szénhidrátok bevitelének csökkentése), a miglusztát étkezések közti bevétele és/vagy hasmenés elleni gyógyszer, pl. loperamid együttadása. Egyes betegeknél szükséges lehet a dózis átmeneti csökkentése. Azokat a krónikus hasmenésben vagy egyéb perzisztáló gasztrointesztinális panaszokban szenvedő betegeket, akiknél ezek a beavatkozások nem járnak eredménnyel, a klinikai gyakorlatnak megfelelően ki kell vizsgálni. A miglusztátot még nem értékelték olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében jelentős gyomor-, bélrendszeri betegség, többek között gyulladásos bélbetegség szerepel. Spermatogenesisre gyakorolt hatás A férfibetegeknek a miglusztát szedése alatt megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A patkányokon végzett kísérletek alapján a miglusztát károsan hat az ondósejtek képződésére és a sperma paraméterekre, továbbá csökkenti a termékenységet (lásd 4.6 és 5.3 pont). Amíg nem állnak rendelkezésre további információk, a férfibetegek a fogamzás tervezett időpontja előtt három hónappal függesszék fel a miglusztát szedését, s további három hónapon át gondoskodjanak a megfelelő fogamzásgátlásról. Különleges betegcsoportok Mivel nem áll rendelkezésre elegendő információ, a miglusztát alkalmazása vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében elővigyázatosságot igényel. A veseműködés és a miglusztát clearance között szoros összefüggés van és a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén jelentősen megnő a miglusztát plazmakoncentrációja (lásd 5.2 pont). Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő klinikai tapasztalat az adagolási javaslatok kidolgozásához. A súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance < 30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegek esetén a miglusztát alkalmazása nem ajánlott. I. típusú Gaucher-kór Bár a korábban kezelést nem kapó, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegeknél nem történt közvetlen összehasonlítás az enzimszubsztitúciós kezeléssel, nincs arra bizonyíték, hogy a miglusztát alkalmazása az enzimszubsztitúciós terápiánál hatékonyabb vagy biztonságosabb. Az enzimszubsztitúciós terápia, egy standard kezelés az I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegek számára (lásd 5.1 pont). Kifejezetten súlyos Gaucher-kórban szenvedő betegeknél nem értékelték a miglusztát hatásosságát és biztonságosságát. Javasolt a B12-vitamin szintjének rendszeres ellenőrzése, mivel az I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegek között magas a B12-vitaminhiány előfordulási aránya. A miglusztáttal kezelt betegeknél perifériás neuropátiát jelentettek, függetlenül a társbetegségektől, mint például a B12-vitaminhiány vagy a monoklonális gammopátia. A perifériás neuropátia előfordulása gyakoribbnak tűnik I. típusú Gaucher-kóros betegeknél, mint az átlagpopulációban. Minden betegnél, a kezelés kezdetekor és a kezelés alatt neurológiai vizsgálatot kell végezni. Az I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegek esetén a vérlemezkeszám monitorozása javasolt. I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegek esetén, akik az enzimszubsztitúciós kezelésről miglusztát-kezelésre váltottak, a vérlemezkeszám enyhe, vérzéssel nem társuló csökkenését figyelték meg. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A miglusztát csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gyakori mellékhatásként szédülésről számoltak be, és szédülés esetén tilos a gépjárművezetés és a gépek kezelése. 4.9 Túladagolás Tünetek Túladagolásból eredő akut tünetet nem figyeltek meg. A klinikai vizsgálatok során a miglusztátot legfeljebb hat hónapon át, napi max. 3000 mg-os dózisokban adták HIV-pozitív betegeknek. A mellékhatások között előfordult granulocitopénia, szédülés és paresztézia. Hasonló betegcsoportban, akik napi 800 mg-os vagy nagyobb adagot kaptak, leukopéniát és neutropéniát is megfigyeltek. Kezelés Túladagolás esetén a szokásos orvosi ellátás javasolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A rendelkezésre álló, korlátozott adatok arra utalnak, hogy a miglusztát és az imiglucerázzal történő enzimpótlásos kezelés együttes alkalmazása az I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegekben csökkent miglusztát plazmakoncentrációt eredményezhet (egy kisebb, párhuzamos csoportú vizsgálat szerint ez a csökkenés kb. 22%-os a Cmax, és 14%-os az AUC esetén). A vizsgálat azt is kimutatta, hogy a miglusztát nem, vagy csak korlátozott mértékben hat az imigluceráz farmakokinetikájára. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A miglusztát klinikai vizsgálatai során jelentett leggyakoribb mellékhatás a hasmenés, flatulencia, hasi fájdalom, testsúlycsökkenés valamint remegés volt (lásd 4.4 pont). A miglusztát klinikai vizsgálatai során jelentett leggyakoribb, súlyos mellékhatás a perifériás neuropátia volt (lásd 4.4 pont). Tizenegy klinikai vizsgálatban, különböző javallatok alapján 247 beteget kezeltek 3 × 50 - 200 mg/nap miglusztáttal, átlagosan 2,1 éven keresztül. E betegek közül 132 szenvedett I. típusú Gaucher-kórban. A mellékhatások általában enyhék, középsúlyosak voltak, és hasonló gyakorisággal fordultak elő az értékelt javallatok és dózisok esetében. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokból és posztmarketing tapasztalatokból származó mellékhatásokat, amelyek a betegek >1%-ánál fordultak elő, az alábbi táblázat ismerteti, szervrendszer és gyakoriság szerinti felbontásban: nagyon gyakori: ? 1/10 gyakori: ? 1/100 - < 1/10 nem gyakori: ? 1/1,000 - < 1/100 ritka: ? 1/10,000 - < 1/1,000 nagyon ritka: < 1/10,000 Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: thrombocytopenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: fogyás, étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek Gyakori: depresszió, álmatlanság, csökkent libido Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: remegés Gyakori: perifériás neuropátia, ataxia, amnézia, paresztézia, hypoaesthesia, fejfájás, szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hasmenés, flatulencia, hasi fájdalom Gyakori: hányinger, hányás, haspuffadás/hasi panaszok, székrekedés, dyspepsia A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: izomgörcsök, izomgyengeség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: kimerültség, gyengeség, hidegrázás és rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: kóros eredmények idegvezetési vizsgálatokban Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Fogyásról a betegek 55%-ánál számoltak be. A testsúlycsökkenés maximumát a kezelés 6 és 12 hónapja közt figyelték meg. A miglusztátot olyan javallatokban is vizsgálták, amelyekben bizonyos olyan eseményeket mellékhatásként jelentettek (pl. neurológiai és neuropszichológiai panaszokat/tüneteket, kognitív diszfunkciót és thrombocytopeniát), amelyeket az alapbetegség is előidézhetett. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: a tápcsatornára és az anyagcserére ható egyéb készítmények, ATC-kód: A16AX06 A Gaucher-kór egy örökölt anyagcsere rendellenesség, melynek oka, hogy a szervezet nem képes a glükozilceramid lebontására, melynek következtében ez az anyag felhalmozódik a lizoszómákban, és számos kórállapotot idéz elő. A miglusztát a glükozilceramid-szintáz inhibitora. Ez az enzim felelős a legtöbb glikolipid szintézisének első lépéséért is. In vitro a glükozilceramid-szintázt a miglusztát 20-37 µM-os IC50 értékkel gátolja. Emellett a nem lizoszomális glükozilceramidáz gátlását is kimutatták in vitro kísérletekben. A glükozilceramid-szintáz ezen gátló tulajdonsága képezi a szubsztrátredukciós terápia alapját a Gaucher-kór kezelésében. A miglusztát meghatározó vizsgálatát olyan betegeken hajtották végre, akik nem tudtak vagy nem akartak enzimszubsztitúciós terápián részt venni, például az intravénás infúzióval járó kellemetlenségek vagy az intravénás kezelési mód nehézségei miatt. A 12 hónapos, nem összehasonlító vizsgálatot 28, az enyhétől a középsúlyos fokig terjedő, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő beteg kezdte el, és 22 beteg fejezte be. 12 hónap után átlagosan 12,1%-os máj- és 19,0%-os léptérfogat-csökkenés volt tapasztalható. Emellett a hemoglobinkoncentráció 0,26 g/dl-es és a trombocitaszám 8,29 × 109/l-es átlagos növekedését figyelték meg. 18 beteg döntött úgy, hogy folytatja a miglusztát szedését egy választható, meghosszabbított kezelési időszakban. 24 és 36 hónap elteltével 13 betegnél volt kimutatható klinikai javulás. Hároméves folyamatos miglusztát-kezelés után a máj és a lép térfogatának átlagos csökkenése 17,5%, illetve 29,6% volt. A trombocitaszám átlagosan 22,2 × 109/l-rel, a hemoglobin-koncentráció pedig átlagosan 0,95 g/dl-rel növekedett. A második nyílt, kontrollos vizsgálatot 36 olyan betegen végezték, akik legalább 2 év óta enzimszubsztitúciós terápián vettek részt. A betegeket véletlenszerűen három csoportra osztották: az első csoportban folytatódott az imigluceráz-kezelés, a második csoport tagjai kombinált imigluceráz és miglusztát-kezelést kaptak, a harmadik csoport tagjai pedig áttértek a miglusztát-kezelésre. A vizsgálat 6 hónapig tartott, melynek során randomizált összehasonlítást végeztek, majd 18 hónapos kiterjesztett vizsgálat következett, melynek során az összes beteg miglusztát -monoterápiában részesült. Az első 6 hónapban a miglusztát-kezelésre áttért betegeknél a máj- és léptérfogat, valamint a hemoglobinszint változatlan maradt. Egyes betegeknél a trombocitaszám-csökkenés és fokozott chitotriozidáz-aktivitás lépett fel, ami azt jelzi, hogy a miglusztát-monoterápia lehet, hogy nem minden betegnél képes a betegség aktivitásának azonos szintű kontrollálására. A kiterjesztett vizsgálatot 29 beteg folytatta. A 6 hónap elteltével mért értékekkel való összehasonlítás azt mutatta, hogy a betegség a miglusztát-monoterápiával 18- vagy 24-hónap után változatlanul kézben tartható volt (sorrendben 20, illetve 6 betegnél). A miglusztát monoterápiára való áttérést követően egyetlen betegnél sem volt kimutatható az I. típusú Gaucher-kór gyors romlása. A fenti két vizsgálat során három adagra osztva, összesen napi 300 mg miglusztátot kaptak a betegek. 18 betegen további monoterápiás vizsgálatot is végeztek napi 150 mg-os adaggal. Ennek eredményei a napi 300 mg-os adagolással összehasonlítva kisebb hatásfokot mutattak. Egy nyílt, nem összehasonlító, 2 éves vizsgálat 42, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő beteget vizsgált, akik legalább 3 éven keresztül részesültek ERT-kezelésben, és legalább 2 évig volt stabil a betegségük. A betegeket 100 mg 3 × 1 miglusztát monoterápiára állították át. A máj térfogata (elsődleges hatékonysági változó) nem változott a kezelés végéig. Hat beteg esetén a miglusztát-kezelést hamarabb megszakították a betegség lehetséges rosszabbodása miatt, ahogyan azt a vizsgálatban definiálták. Tizenhárom beteg esetén a kezelést mellékhatás miatt félbeszakították. A hemoglobinszint [-0,95 g/dl (95% CI: -1,38, -0,53)] és vérlemezkeszám [-44,1 × 109/l (95% CI: -57,6, -30,7)] kiindulási és vizsgálat végi átlagértékei között kismértékű csökkenést figyeltek meg. Huszonegy beteg teljesítette a 24 hónapos miglusztát-kezelést. Közülük a kiindulásnál 18 beteg máj- és léptérfogata, hemoglobinszintje és vérlemezkeszáma esett a meghatározott terápiás céltartományba, és a 24. hónap végén 16 beteg maradt meg ezeken terápiás céltartományokon belül. Az I. típusú Gaucher-kór csont-manifesztációit 3 nyílt klinikai vizsgálat során tanulmányozták, amelyekben miglusztáttal kezelték a betegeket, naponta háromszor 100 mg-os dózissal, legfeljebb két éven át (n = 72). A nem ellenőrzött, összevont adatok elemzése azt mutatta, hogy a csont ásványianyag-sűrűségének normálértéke (Z-score) a lumbális csigolyák és a combnyak területén a kiindulási értékhez képest több mint 0,1 egységgel nőtt 27 (57%) és 28 (65%) betegnél a longitudinális csontsűrűség méréskor. A kezelési időszak alatt nem tapasztaltak csontkrízist, avaszkuláris nekrózist vagy csonttörést. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A miglusztát farmakokinetikai paramétereit egészséges egyénekben, kisszámú I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegben, Fabry-betegségben, HIV fertőzött betegekben vizsgálták. A miglusztát kinetikája időfüggetlennek és dózisarányosnak mutatkozott. Egészséges önkéntesekben a miglusztát gyorsan felszívódik. A plazmakoncentráció kb. 2 órával az adag beadása után éri el a maximális szintet. Az abszolút biohasznosulást nem állapították meg. A gyógyszer étkezés közbeni bevétele esetén a felszívódás sebessége csökken (a Cmax érték 36%-kal csökkent, a tmax 2 órával késett), a miglusztát felszívódásának mértékében azonban nem következett be statisztikailag szignifikáns változás (AUC 14%-kal csökkent). A miglusztát látszólagos eloszlási térfogata 83 l. A miglusztát nem kötődik a plazmafehérjékhez. A miglusztát főleg a vesén keresztül választódik ki, a változatlan gyógyszer a dózis 70-80%-át teszi ki a vizeletben való újra kiválasztódáskor. A látszólagos orális clearance (CL/F) 230 ± 39 ml/perc. Az átlagos féléletidő 6-7 óra. 100 mg 14C-miglusztát egyszeri dózisának egészséges egyénekben való egyszeri alkalmazását követően a radioaktivitás 83%-át a vizeletben, 12%-át a székletben igazolták. Számos metabolitot azonosítottak a vizeletben és a székletben. A vizeletben legnagyobb mennyiségben előforduló metabolit a miglusztát-glükuronid, mely a dózis 5%-ának felelt meg. A radioaktivitás terminális féléletideje a plazmában 150 óra volt, mely egy vagy több igen hosszú féléletidejű metabolit jelenlétére utal. Az ezért felelős metabolitot nem azonosították, de az felhalmozódhat és miglusztát egyensúlyi (steady-state) állapotát meghaladó koncentrációt érhet el. A miglusztát farmakokinetikája felnőtt I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegekben hasonló, mint egészséges egyénekben. A rendelkezésre álló adatok alapján nem fedezhető fel lényeges kapcsolat vagy tendenciális viszony a miglusztát farmakokinetikai paraméterei és a demográfiai változók (kor, testtömeg-index, nem vagy etnikai hovatartozás) között. A csökkent májfunkcióra, illetve idősebb betegekre (> 70 év) vonatkozóan nem áll rendelkezésre farmakokinetikai adat. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A minden faj esetén jelentkező legfőbb mellékhatások: testsúlycsökkenés és hasmenés, valamint nagyobb adagok esetén a gasztrointesztinális nyálkahártya sérülése (erosio, kifekélyesedés). Az állatkísérletek során a klinikai expozíciónál valamivel magasabb vagy ahhoz hasonló plazma szintet okozó adagok esetén az alábbi mellékhatások voltak tapasztalhatók: nyirokszervi elváltozások valamennyi vizsgált fajnál, transzaminázszint-változások, pajzsmirigy és hasnyálmirigy vakuolizációja, szürke hályog, vesebántalmak és szívizom-elváltozás patkányoknál. Ezeket a leleteket a legyöngüléshez képest másodlagosnak ítélték. Hím és nőstény Sprague-Dawley-patkányokat 2 éven keresztül orális szondatáplálással 30, 60 vagy 180 mg/kg/nap dózisban adott miglusztáttal kezeltek; a kezelés eredményeként a hím patkányoknál valamennyi dózis esetében megnőtt a testicularis interstitialis sejtek (Leydig-sejtek) hiperpláziájának és adenómájának előfordulási gyakorisága. A legalacsonyabb dózis okozta plazmaszintek az ajánlott humán dózisnál megfigyelhetőhöz hasonlóak vagy az alattiak voltak (az AUC0-? alapján). A nem kimutatható hatás szintjét (No Observed Effect Level, NOEL) nem állapították meg, és a hatás nem volt dózisfüggő. Más szervekben egyéb, gyógyszerrel kapcsolatos tumorgyakoriság-növekedés sem hím, sem nősténypatkányoknál nem volt megfigyelhető. A mechanisztikus vizsgálatok patkányra specifikus mechanizmusokat igazoltak, melyek az emberre általában kevéssé vonatkoztathatók. Hím és nőstény CD1 egereket 2 éven keresztül orális szondatáplálással 210, 420 vagy 840/500 mg/kg/nap dózisban adott miglusztáttal kezeltek (a dózist fél év múlva csökkentették). A kezelés eredményeképp a kísérleti állatokban mindkét nemnél emelkedett a vastagbélben kimutatott gyulladásos vagy hiperpláziás elváltozások előfordulási gyakorisága. A székletben történő kiválasztás különbségeire történt korrekció és a mg/kg/nap dózisok alapján a dózisok az ajánlott legmagasabb humán dózis (napi 3 x 200 mg) 8-, 16- és 33/19-szeresének felelnek meg. Vastagbélrák esetenkénti előfordulása mindegyik dózis mellett megfigyelhető volt, azonban a magas dózisú csoportokban a vastagbélrák előfordulási aránya statisztikailag szignifikáns növekedést mutatott. Nem zárható ki, hogy e vizsgálatok eredményei az emberre is vonatkoztathatók. Egyéb szervekben nem volt megfigyelhető gyógyszerrel kapcsolatos tumorgyakoriság-növekedés. A hagyományos genotoxicitási vizsgálatok során a miglusztátnak semmilyen potenciális mutagén vagy klasztogén hatását nem tapasztalták. A patkányokon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok a herék ductuli seminiferi hámjára gyakorolt hatásokat mutattak. Más vizsgálatok a spermaparamétereknek (mozgékonyság és alak) a termékenység csökkenésével összhangban álló változásait fedték fel. Ezek a mellékhatások a betegekéhez hasonló plazmaszinteken jelentkeztek, de reverzíbilisnek mutatkoztak. A miglusztát hatással volt patkányok és nyulak embrionális/magzati túlélésére, dystociát is megfigyeltek, fokozott posztimplantációs veszteségről és érrendszeri rendellenességek előfordulásának gyakoribbá válásáról is beszámoltak nyulak esetében. Ezek a mellékhatások részben az anyai toxicitásnak tudhatók be. Egy egyéves kísérlet során nőstény patkányokon tejelválasztási változásokat figyeltek meg. A hatásmechanizmus nem ismert. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 84 kemény kapszulát tartalmazó PVC/PE/PCTFE-Alu buborékcsomagolás. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: X (egy keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA G.L. Pharma GmbH A-8502 Lannach, Schlossplatz 1 Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-23082/01 84x PVC/PE/PCTFE//Alu buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA Az engedély első kiadásának dátuma: 2016.szeptember 2. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2016.09.02. 4 OGYÉI/19451/2016 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a miglusztát tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak, többek között dystociát (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A miglusztát átjut a méhlepényen, ezért a terhesség alatt nem adható. Szoptatás Nincs arra vonatkozó adat, hogy a miglusztát kiválasztódik-e az anyatejbe. A miglusztát a szoptatás ideje alatt nem szedhető. Termékenység Patkányokon végzett vizsgálatok igazolták, hogy a miglusztát kedvezőtlen hatással van a spermiumok paramétereire (mozgékonyság és morfológia), csökkentve ezáltal a termékenységet (lásd 4.4 és 5.3 pont). Amíg további információ nem áll rendelkezésre, gyermekvállalás tervezése esetén a férfibetegeknek abba kell hagyniuk a miglusztát szedését, majd 3 hónapig megbízható fogamzásgátló eljárást kell alkalmazniuk. A fogamzóképes korú nőknek fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. A férfibetegeknek megbízható fogamzásgátló eljárást kell alkalmazniuk a miglusztát szedésének ideje alatt (lásd 4.4 és 5.3 pont). | 
