Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum belsőleges oldathoz. Átlátszó, színtelen, illetve sárgás színű, keserű ízű oldat, amely semmilyen látható részecskét nem tartalmaz. A Methasan sűrűsége 1,00 g/ml 20 °C-on. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A belsőleges oldat 10 mg metadon-hidrokloridot tartalmaz milliliterenként, ami 8,95 mg metadon bázissal egyenértékű. Ismert hatású segédanyagok A belsőleges oldat 1,8 mg metil-parahidroxibenzoátot és 0,2 mg propil-parahidroxibenzoátot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása metil-parahidroxibenzoát propil-parahidroxibenzoát citromsav-monohidrát nátrium-citrát tisztított víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Methasan hatóanyagát, a metadon-hidrokloridot az igazolt opioid-függőség orális fenntartó kezelésére (szubsztitúciós terápia) alkalmazzák felnőttek esetében orvosi ellenőrzéssel és megfelelő pszicho-szociális gondozással együtt, összhangban a vonatkozó nemzeti jogszabályokkal. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A készítményt a kábítószerfüggő betegek ellátására képzett és abban járatos addiktológus szakorvosok rendelhetik. A metadon-hidroklorid legalább 24 óráig hat, és minden nap ugyanabban az időben kell alkalmazni. Adagolás Felnőttek A készítményt szájon át kell bevenni, étkezéstől függetlenül. Felhasználás előtt egészségügyi szakembernek kell hígítani a készítményt. További útmutatásért lásd a jelen pont "Az alkalmazás módja" részét, valamint a 6.6 pontot. A kezdő adagot reggel kell adni. Nem szabad injekcióban alkalmazni a készítményt. Az adagolást a beteg egyéni szükségletének megfelelően kell beállítani. Az adagot kizárólag az orvos vagy az orvos által kijelölt személy alkalmazhatja. A beveendő adagot sohasem mérheti ki a beteg. Az adagolás az elvonási tünetek előfordulásán alapszik, és az egyes betegek egyéni helyzetéhez és szükségletéhez kell igazodnia. Az adag beállítása után általában a lehető legkisebb fenntartó adagot kell alkalmazni. A helyi irányelvek különbözhetnek az alábbiakban leírt adagolástól, ilyen esetben azokat kell követni. A kezelés megkezdése A kezdeti adag általában 20-30 mg/nap. Nagy opioid-tolerancia esetén a rendes kezdő adag 25-40 mg/nap lehet. Figyelembe kell venni, hogy az opioidok rendszeres alkalmazásának abbahagyása, ill. csökkentése esetén néhány napon belül az opiát-tolerancia elvesztése következhet be. A lehető legkisebb kezdő adagot kell adni az olyan betegeknek, akiknek a tolerancia-küszöbe alacsony vagy nem ismert (pl. börtön elhagyása után). Az elvonási tünetcsoport elkerülése céljából - a szubjektív és objektív hatástól függően - egy további adag adható az első nap estéjén. Ez csak szoros orvosi ellenőrzés, lehetőség szerint kórházi felvétel és felügyelet mellett történhet. Elvonási tünetek jelentkezése esetén az adag fokozatosan, egyszerre legfeljebb 5-10 mg metadon-hidrokloriddal emelhető. Az adag beállítása akkor fejeződik be, amikor már nem fordulnak elő elvonási tünetek. Az egyéni tolerancia határait figyelembe kell venni. A beállítási szakasz alatt az egyéni adagolás kivitelezése úgy történik, hogy különböző térfogatot mérnek ki a mellékelt beosztásos pipettával, amelynek a pontossága 0,25 ml (ez 2,5 mg metadon-hidrokloridnak felel meg; 100, 150, 300, 500 ml-es kiszerelés) vagy 0,5 ml pontosságú, beosztással ellátott mérőkupakkal (ez 5,0 mg metadon-hidrokloridnak felel meg; 1000 ml-es kiszerelés). A pontosan kimért egyszeri adag hígítható, különböző térfogatban a kezelőorvos előírásai szerint. A használatra kész oldat elkészítését lásd "Az alkalmazás módja" részben, valamint a 6.6 pontban a hígítás módját és 6.3 pontban a megfelelő stabilitást. Metadon-hidroklorid Methasan (beosztásos pipetta 0,25 ml-kénti jelöléssel vagy beosztásos mérőkupak 0,5 ml-kénti jelöléssel) 5 mg 0,5 ml 10 mg 1 ml 15 mg 1,5 ml 20 mg 2 ml 25 mg 2,5 ml 30 mg 3 ml 35 mg 3,5 ml 40 mg 4 ml 45 mg 4,5 ml 50 mg 5 ml 55 mg 5,5 ml 60 mg 6 ml 65 mg 6,5 ml 70 mg 7 ml 75 mg 7,5 ml 80 mg 8 ml 85 mg 8,5 ml 90 mg 9 ml 95 mg 9,5 ml 100 mg 10 ml Fenntartó kezelés Az adag egyszerre legfeljebb 10 mg-mal emelhető, amíg el nem érik a fenntartó adagot. A metadon eliminációja lassú, ami a tolerancia lassú kialakulásához vezet, és minden egyes adagemelés 1-2 hetes időszakon belül légzésdepressziót okozhat. A betegek többségének 60-120 mg/nap-ra van szüksége a hatékony és biztonságos fenntartó adaghoz, néhány beteg azonban nagyobb adagokat is igényelhet. Nagyobb adagok csak egyedi esetekben adhatóak, ahol indokolt, és csak akkor, ha az együttfogyasztás kizárható. A metadon plazmaszintjének meghatározása javasolt. Általában naponta egyszer alkalmazzák a metadont. Amennyiben gyakrabban adják, akkor megnő az akkumuláció és a túladagolás kockázata. A legnagyobb ajánlott adag 150 mg/nap, és csak kivételes esetekben adható (kivéve, ha a helyi irányelvek másként javasolják). E korlátozást a QT-megnyúlás, a torsades de pointes és a szívmegállás eseteinek a nagyobb adagok mellett gyakoribb előfordulása indokolja (lásd a 4.4 pontban). Váltás más szubsztitúciós anyagokra Ha a beteget egy agonista-antagonista kombinációval (pl. buprenorfin) kezelték, akkor fokozatosan csökkenteni kell az adagot a metadon kezelés megkezdésekor. Amennyiben a metadon kezelés abbahagyását és a szublingvális buprenorfin kezelésre való átállást tervezik (különösen naloxonnal kombinálva), akkor fokozatosan 30-50 mg/nap-ra kell csökkenteni a metadon adagját. A metadon nagyobb adagjai - a buprenorfinnak a µ-receptorhoz történő erősebb kötődése és a részleges agonizmusa miatt - kikényszerített elvonáshoz vezethetnek. Az elvonás kiváltásának elkerülése érdekében a buprenorfinnal végzett indukcióra kell, hogy sor kerüljön, ha az elvonás objektív jelei nyilvánvalóak. Ha levometadonról állnak át metadonra, akkor az adagok 1:2 (levometadon: metadon) arányát kell figyelembe venni, vagyis 10 mg levometadon-hidroklorid a metadon-hidroklorid 20 mg-os adagjának (2 ml Methasan) felel meg. Egyes betegeknek még további adagmódosításra is lehet szükségük a levometadonról metadonra történő átálláskor. Az adagolás változása A további kezelésért felelős orvos csak akkor változtathatja meg az adagolást, ha előtte konzultált az orvossal, aki a fenntartó adagot megállapította. Adagcsökkentés és a kezelés abbahagyása A kezelést fokozatosan, néhány hét, ill. hónap alatt, lehetőleg kis lépésekben (ez 5-10 mg metadon-hidrokloridnak felel meg) kell abbahagyni, a beteg egyéni szükségletei szerint, különösen figyelve az esetleges együttfogyasztást egyéb anyagokkal (vizeletminták ellenőrzése). A metadon hirtelen elhagyása igen rövid időn belül megvonási tünetekhez és az opiát-tolerancia csökkenéséhez vezet. Nagy opiát adagok csak akkor tolerálhatóak, ha hosszú időn át szedik őket. Ezért világosan tájékoztatni kell a beteget az opiát-toleranciáról és a visszaesés kockázatairól, a végzetes túladagolást beleértve. Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők A Methasan alkalmazása a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt gyermekek és serdülők esetében nem javasolt. Serdülők 15 éves kortól Rendelkezésre állnak adatok a metadon alkalmazásáról serdülők esetében 15 éves kortól, de nem tehető ajánlás az adagolásra vonatkozóan. Idősek 65 év felett Idős betegeknél a csökkent clearance szükségessé teheti az adag csökkentését a túladagolás elkerülése érdekében. Vesekárosodás és/vagy májkárosodás Vese-, ill. enyhe-mérsékelt májkárosodás esetén az adagolási időköz meghosszabbítására vagy az adag csökkentésére lehet szükség. Stabil krónikus májbetegség fennállásakor nem szükséges módosítani a fenntartó adagot (további részletekért lásd a 4.3 és a 4.4 pontot). Terhes nők A terhes nőknél naponta kétszeri adagolásra lehet szükségük az enzimindukció révén felgyorsult metabolizmus, a csökkent felszívódás, valamint a fokozott clearance miatt (további részletekért lásd a 4.6 pontot). Az alkalmazás módja Per os alkalmazandó. Methasan A Methasan hígítása történhet tartósított és viszkózus oldószerekkel szabadon választott arányban vagy tisztított vízzel legfeljebb 1:3 arányban (1 rész koncentrátum és legfeljebb 2 rész tisztított víz). Azonnali alkalmazás céljából hígítható vízzel vagy gyümölcslével (pl. alma- vagy narancslével, grépfrútlét kivéve - lásd 4.5 pont), lásd 6.6 pont. A csomagolás egy beosztásos pipettát (100, 150, 300, 500 ml-es kiszerelés) vagy beosztással ellátott mérőkupakot (1000 ml-es kiszerelés) tartalmaz a szükséges adag kiméréséhez. Az összetévesztés elkerülése érdekében a hígítót, a mg/ml-ben megadott hígítási koncentrációt, valamint az elkészítés napját fel kell tüntetni a hígított oldatot tartalmazó üvegen. Biztosítani kell, hogy a napi adag bevétele felügyelet és szemmel történő ellenőrzés mellett (pl. gyógyszertárban) történjék meg, a vonatkozó nemzeti rendelkezések jogalapja szerint, hacsak a nemzeti irányelvek máshogyan nem javasolják. Az orvosnak tájékoztatni kell a beteget, hogy ennek a gyógyszernek az egyetlen engedélyezett és biztonságos alkalmazási módja a szájon keresztül történő bevétel. Ezen kívül hangsúlyoznia kell az esetleges visszaélés lehetséges következményeit. [Otthoni alkalmazásra történő rendeléskor az orvosnak biztosítania kell a következőket: - Amennyire csak lehetséges, ki kell zárni az otthoni alkalmazásra történő rendelésből származó, a betegre és másokra háruló kockázatokat. - A beteg kizárólag az előírásnak megfelelően alkalmazza a rendelt szubsztitúciós hatóanyagot. Otthoni alkalmazásra történő rendelést azonnal abba kell hagyni, ha a beteg visszaél az anyaggal.] A kezelés időtartama a teljes kezelési koncepció keretein belül összhangban van a szubsztitúciós kezelés előrehaladásával, a megbeszélt terápiás céllal és a beteg egyéni szükségleteivel. A kezelés időtartama a rövidtől (pl. kábítószerfüggő betegek kórházi kezelés alatti szubsztitúciója) a tartós gyógyszerelésig terjedhet. A jelen készítmény alkalmazás előtti hígításához a 6.6 pontban található útmutatás. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény a következő esetekben nem alkalmazható: * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Súlyos asztma, ill. a hörgők obstrukciójával járó egyéb állapotok. * A légzőközpont és légzési funkció mérsékelt-súlyos károsodása. * QT-megnyúlás, a veleszületett megnyúlt QT-szindrómát beleértve. * Paralitikus ileus és akut hasi kórképek. Mint minden opioid, ez a készítmény sem adható súlyosan károsodott májműködésű betegeknek, mert hepatikus enkefalopátiát válthat ki a súlyos májártalomban szenvedő betegekben. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Rendkívül elővigyázatosan kell végezni a kezelést a következő esetekben: * Nagy kockázatú betegek: A kábítószerfüggőség klinikai képének része lehet az öngyilkossági kísérlet opiátokkal, különösen kombinációban triciklusos antidepresszánsokkal, alkohollal és a központi idegrendszer depresszióját okozó más szerekkel. Egyéni értékelést és esetleges kórházi felvételt magában foglaló kezelési tervet kell fontolóra venni az olyan betegek esetében, akik a megfelelő gyógyszerterápiás beavatkozás ellenére is állandóan nagy kockázatú, kontrollálatlan kábítószerhasználattal járó magatartást tanúsítanak. * Akut hasi kórképek: A többi µ-agonistához hasonlóan a metadonnal végzett kezelés is elfedheti a diagnózishoz vezető tüneteket, ill. az akut hasi kórképben szenvedő betegek klinikai kórlefolyását. Opioidalkalmazási zavar (gyógyszerabúzus és gyógyszerfüggőség) A metadon elsőlegesen addikció kiváltására képes gyógyszer, amely tartós és ismételt alkalmazás esetén függőséget okozhat. Fizikális és mentális dependencia, valamint tolerancia fordulhat elő. A metadon rendszerint aluszékonyságot és csökkent éberséget okoz. Ismételt alkalmazás után tolerancia szokott kialakulni e hatásokkal szemben. A kezelés hirtelen abbahagyása megvonási tünetekhez vezethet. A metadont csak az opiát/opioid-függő betegek kezelésére jogosult orvosok alkalmazhatják, mert a szubsztitúciós terápiában szokásosan alkalmazott adagok súlyos intoxikációhoz vezethetnek, ami opiát-intolerancia esetén halált okozhat. Más opioidokhoz hasonlóan a metadon ismétlődő alkalmazásakor tolerancia, fizikai és/vagy pszichés függőség alakulhat ki. A Methasannal való visszaélés vagy szándékos helytelen használat túladagolást és/vagy halált okozhat. Az OUD kialakulásának kockázata fokozott azoknál a betegeknél, akiknek személyes vagy családi (szülők vagy testvérek) anamnézisében szerepelnek szerhasználatból fakadó zavarok (beleértve az alkoholizmust is), akik aktuálisan dohányoznak, vagy azoknál a betegeknél, akiknek személyes anamnézisében egyéb mentális zavarok (pl. major depresszió, szorongás vagy személyiségzavarok) szerepelnek. A betegeket monitorozni kell a kábítószer-kereső magatartás jelei tekintetében (pl. túl gyakori gyógyszerfelírási kérések). Ez magában foglalja az egyidejűleg alkalmazott opioidok és pszichoaktív szerek (például benzodiazepinek) ellenőrzését. Az OUD jeleit és tüneteit mutató betegek esetében mérlegelni kell addiktológiai szakemberrel való konzultációt. Alvással összefüggő légzészavarok Az opioidok alvással összefüggő légzési rendellenességeket okozhatnak, beleértve a centrális alvási apnoét (central sleep apnoea, CSA) és az alvással összefüggő hypoxaemiát. Az opioidok alkalmazása dózisfüggő módon növeli a CSA kockázatát. A CSA-ban szenvedő betegeknél meg kell fontolni az opioidok összdózisának csökkentését. Gyomor-bélrendszeri motilitás Az opiátok, a metadont beleértve, székrekedést okozhatnak, ami különösen a súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében veszélyes. Ezért korán el kell kezdeni a megfelelő kezelést a székrekedés elkerülésére. Óvintézkedések Különleges orvosi ellenőrzés szükséges a következő esetekben: * hypovolaemiával járó alacsony vérnyomás, * az epeutak rendellenességei, * obstruktív és gyulladásos bélbetegségek, * reziduális vizelettel járó prosztata-megnagyobbodás, * ismert vagy gyanított QT-megnyúlás (amit más gyógyszerek alkalmazása is okozhat), vagy elektrolit zavarok, különösen hypokalaemia, * klinikailag jelentős bradycardia, * előrehaladt vagy iszkémiás szívbetegség, * a szív ingervezetési zavara a kórelőzményben, * I és III osztályba tartozó antiarritmiás gyógyszerekkel végzett kezelés, * terhesség és szoptatás (lásd a 4.6 pontot), * tudatzavar, * a központi idegrendszer, ill. a légzés depresszióját okozó egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása, * olyan rendellenességek, ahol kerülni kell a légzésdepressziót, * fokozott koponyaűri nyomás, * retrovírus elleni kezelés elkezdése vagy befejezése, mivel a retrovírusok elleni hatóanyagok növelhetik vagy csökkenthetik a metadon szintjét (lásd a 4.5 pontot), * pancreatitis, * egyidejű kezelés citokróm P450 CYP3A4 gátlókkal (lásd a 4.5 pontot), * görcsrohamok, * hypothyreosis, * mellékvesekéreg-elégtelenség, * sokk, * myasthenia gravis. Speciális kockázatok a szubsztitúciós kezelésben részesülő betegek esetében: * A metadon más nagyhatású opioidokéhoz hasonló abusushoz és függőséghez vezethet. * A szubsztitúciós kezelés alatt időnként vizeletvizsgálatot kell végezni, hogy kimutathatóak-e opiátok (mennyiségi elemzéssel is), barbiturátok, metakvalon, benzodiazepinek, továbbá szükség esetén kokain, amfetamin és metabolitjaik; lásd a vonatkozó nemzeti rendelkezéseket. * Nagy napi adagok esetén szoros orvosi monitorozás szükséges, tekintettel a szomatikus és mentális zavarokra. * Az opioid-antagonistákkal végzett kezelés megvonási tünetekhez vezet. * A kezelést a megvonási tünetek elkerülése érdekében mindig fokozatosan kell abbahagyni (lásd a 4.2 pontot). Mellékvesekéreg-elégtelenség Az opioidok monitorozást és glükokortikoidpótló-kezelést igénylő, reverzibilis mellékvesekéreg-elégtelenséget okozhatnak. A mellékvesekéreg-elégtelenség tünetei a következők lehetnek: hányinger, hányás, étvágycsökkenés, fáradtság, gyengeség, szédülés, alacsony vérnyomás. Csökkent nemihormon-szint és emelkedett prolaktinszint Az opioid fájdalomcsillapítók hosszú távú alkalmazása csökkent nemihormon-szinttel és megnövekedett prolaktinszinttel járhat. A tünetek között szerepel a csökkent libidó, az impotencia vagy az amenorrhea. Hypoglikaemia Hypoglikaemiát figyeltek meg a metadon-túladagolás vagy a dózis emelése kapcsán. A vércukorszint rendszeres ellenőrzése javasolt a dózis növelése során (lásd 4.8 és 4.9 pont). Nyugtató hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek, együttes alkalmazásának kockázata A beteget megfelelően tájékoztatni kell arról, hogy a Methasan és nyugtató hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon vegyületek (alkohol, illegális opiátok, más központi idegrendszeri depresszánsok, például hipnotikumok vagy más szubsztitúciós hatóaanyagok), együttes alkalmazása szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Ezen kockázatok miatt az ilyen szedatív hatású gyógyszerek együttes felírása olyan betegek számára korlátozódik, akiknél alternatív kezelési lehetőségek nem lehetségesek. Ha a Methasan és nyugtató hatású gyógyszerek együttes felírásáról születik döntés, akkor a legkisebb hatásos dózist kell a lehető legrövidebb ideig alkalmazni. A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzésdepresszió és szedáció jeleinek és tüneteinek kialakulása szempontjából. Erősen ajánlott erről tájékoztatni a betegeket és gondozóikat, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont). Szívritmuszavarok Klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a metadon kezelés alatt nem gyakran QT-megnyúlás fordul elő. Ennek következtében fennáll a polimorf kamrai tachycardia (torsades de pointes) kialakulásának a kockázata. EKG vizsgálat általában a metadon kezelés előtt javasolt, főként azoknál a betegeknél, akiknél ismert, hogy rendelkeznek a QT-megnyúlásra hajlamosító rizikófaktorokkal, ill. olyan gyógyszerek együttadása esetén, amelyek QT-megnyúlást okozhatnak. A kezelés megkezdése után kéthetenként meg kell ismételni az EKG vizsgálatot, a metadon-hidroklorid QT-szakaszra gyakorolt hatásának igazolása és a mennyiségi összefüggés meghatározása céljából. Ezen kívül EKG vizsgálat szükséges, mielőtt 100 mg/nap fölé emelnék az alkalmazott adagot, majd pedig egy héttel az adag megemelése után. Elővigyázatosan kell alkalmazni a metadont az olyan betegek esetében, ahol a QT-megnyúlás kialakulásának a kockázata áll fenn, így pl. - a szív ingervezetési zavarai szerepelnek a kórelőzményben, - előrehaladott, ill. isémiás szívbetegség esetén, - májbetegség áll fenn, - hirtelen halál fordult elő a családban, - elektrolit zavarok, hypokalaemia, hypomagnesaemia esetén, - QT-megnyúlást potenciálisan előidéző gyógyszerekkel végzett egyidejű kezeléskor, - elektrolit zavarokat potenciálisan előidéző gyógyszerekkel végzett egyidejű kezeléskor, - citokróm P450 CYP3A4 gátlókkal végzett egyidejű kezeléskor (lásd a 4.5 pontot). Tüdő és légzésfunkciók Más opioidokhoz hasonlóan a metadont is óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében, akik asztma, krónikus obstruktív tüdőbetegség, cor pulmonale betegségekben szenvednek, ill. akiknél jelentősen korlátozott a légzési rezerv, valamint a légzésfunkció korábban fennálló károsodása, illetve hypoxia vagy hypercapnia esetén. Az ilyen betegek légzésfunkciója még a narkotikumok szokásos adagjai mellett is csökkenhet, a légúti ellenállás egyidejű növekedése mellett, ami apnoét eredményezhet. Az ilyen atopiás jelenségekre hajlamos betegek előzetesen fennálló asztmája, bőrkiütése és eosinophiliája súlyosbodhat. Koponyaűri nyomás Fejsérülés vagy már meglévő koponyaűri nyomásfokozódás esetén kifejezetten felerősödhet a narkotikumok légzésdeprimáló és liquor-nyomást fokozó hatása. Ezen kívül az opioidok mellékhatásai elfedhetik a fejsérülést szenvedett betegek klinikai kórlefolyásának a tüneteit. Tekintettel a metadon, mint µ-agonista hatékonysági profiljára, nagy elővigyázatosság szükséges az alkalmazás során, és csak akkor alkalmazható, ha feltétlenül szükség van rá az ilyen betegek kezelésében. További információ A kezelés ismételt alkalmazást követő megszakítása vagy opioid-antagonista alkalmazása megvonási tüneteket okoz. Opioid-intolerancia esetén a metadon alkalmazása életveszélyes, és légzésleállás miatti halálhoz vezethet. Ezért kötelező mindig biztonságos helyen és gyermekektől elzárva tárolni a gyógyszert. A Methasan szubsztitúciós kezelés céljára, és csak orális alkalmazásra való. A Methasan intravénás abusus esetén súlyos mellékhatásokat okozhat, amelyek végzetes kimenetelűek lehetnek. Egyidejű alkalmazás A kábítószerek, alkohol, gyógyszerek egyidejű abususa a szubsztitúciós kezelés alatt életveszélyes állapotokhoz vezethet, és mindenképpen el kell kerülni. Szükség esetén rendszeres vizeletvizsgálatok végezhetők, az esetleges egyéb illegális kábítószerek együttes alkalmazásának kimutatása céljából. Fájdalom és társbetegségek a szubsztitúciós kezelés alatt * A metadon fájdalomcsillapító hatása elfedheti az esetleges egyidejű betegségek tüneteit. Szükség szerint megfelelően tájékoztatni, ill. monitorozni kell a betegeket. * Amennyiben a szubsztitúciós kezelés alatt fájdalom jelentkezik, akkor külön fájdalomcsillapító gyógyszerelés szükséges (lehetőség szerint egy specializált centrumban), miután a szomatikus kapcsolatot igazolták. * Az adag csökkentése javasolt az idősek, a károsodott veseműködésű betegek és a súlyos krónikus májbetegségben szenvedők, ill. a rossz általános állapotú betegek esetében (lásd a 4.2 pontot). Gyermekek és serdülők Nem áll rendelkezésre megfelelő adat a Methasan alkalmazásának biztonságosságára és hatékonyságára vonatkozón a gyermekek és 14 éves kor alatti serdülők esetében. A 15 év feletti serdülők kezelésével kapcsolatban vannak tapasztalatok. Ez a gyógyszer metil-parahidroxibenzoátot és propil-parahidroxibenzoátot tartalmaz, melyek allergiás reakciókat okozhatnak (amelyek esetleg csak később jelentkeznek). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Mivel a stabil szubsztitúciós terápia alatt nem károsodnak a pszichomotoros és kognitív funkciók, ezért rendszerint semmilyen vagy elhanyagolható a metadon hatása a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Az ellenőrző orvosnak kell eldöntenie, az egyéni reagálás és az adagolás figyelembevételével, hogy a beteg képes-e a gépjárművezetésre és gépek kezelésére. A közlekedésben való aktív részvétel nem javasolt a kezelés kezdetén, az adagemeléskor, megvonási tünetek jelentkezése esetén, illetve amikor olyan anyagok együttfogyasztása történt, amelyek rontják a kognitív funkciókat. 4.9 Túladagolás Opiátot még nem alkalmazott személyek mérgezései Még a szubsztitúciós kezelésben alkalmazottnál kisebb adagok mellett is életveszélyes mérgezés fordulhat elő, főleg azoknál, akiknél nincs kialakult tolerancia (különösen a gyermekeknél). A nem toleráns felnőtteknél ez a metadon-hidroklorid mintegy 20 mg-os adagjai mellett fordulhat elő. Gyermekek és serdülők Ötéves korig ez (az életveszélyes mérgezés) a kb. 1 mg-os adagoknál jelentkezhet, míg a nagyobb gyermekek esetében kb. 3 mg-nál kezdődik. A metadon túlzott alkalmazásának jelei, ill. tünetei Az opioidok iránti tolerancia kialakulása és folytonossága, valamint a metadon-hidroklorid adagja közötti kölcsönhatások összetettek lehetnek. Az adag csökkentése javasolt, ha a betegeknél a metadon-hidroklorid túlzott hatásának tünetei jelentkeznek, amire jellemző a "furcsa közérzet", a csökkent koncentrálási képesség, a bágyadtság és esetleg az álló helyzetben jelentkező megszédülés. A túladagolás tünetei A túladagolásra jellemző a légzésdepresszió (a légzésszám és/vagy a légzési térfogat csökkenése, Cheyne-Stokes légzés, cianózis), az extrém aluszékonyság, amely stuporig, ill. kómáig progrediálhat, a pupillaszűkület, az izomgyengeség, a nyirkos bőr, néha pedig bradycardia és a vérnyomás csökkenése. A súlyos mérgezés - különösen intravénás alkalmazás után - légzésleállást, keringés-összeomlást, szívmegállást és halált okozhat. Hypoglikaemiát jelentettek. A metadon túladagolása esetén toxikus leukoencephalopathiáról számoltak be. A túladagolás kezelése Szükség esetén haladéktalanul el kell kezdeni a sürgősségi teendőket, ill. intenzív beavatkozást (pl. intubálás és lélegeztetés). A mérgezéses tünetek kezelésére specifikus opioid-antagonistát (pl. naloxon) kell adni. Az egyes opiát-antagonisták adagolása eltérő (figyelembe kell venni az alkalmazási előírást!). Különösképpen számításba kell venni, hogy a metadon légzésdeprimáló hatása hosszan (36-48 óráig) tart, míg az opiát-antagonisták rövid (1-3 órás) hatású anyagok. Az antagonizáló hatás elmúltával további injekciókra lehet szükség. Gondoskodni kell a test kihűlésének megakadályozásáról és a folyadékpótlásról. A fizikálisan opioid-függő betegek esetében a szokásos adagú opiát-antagonista alkalmazása heveny megvonási tüneteket válthat ki, ezért az ilyen betegeknél lehetőség szerint kerülni kell az antagonisták alkalmazását. Ha mégis szükséges az ilyen kezelés, akkor különleges elővigyázatosságra van szükség, hogy kezelni tudják a súlyos légzésdepressziót. Orális metadon intoxikáció esetén csak az antagonista kezelés után szabad gyomormosást végezni. A légutak intubálással történő védelme különösen fontos gyomormosás esetén, valamint az antagonisták alkalmazása előtt (hányást válthatnak ki). A metadon-hidroklorid nem dializálható. A metadon-hidroklorid elhagyása A 24 órás dózis-intervallum alatt megvonási tünetek (orrdugulás, hasi tünetek, hasmenés, izomfájdalmak, szorongás) fordulhatnak elő, ha a metadon-hidroklorid előírt adagja túl alacsony. A felügyelő orvos legyen a tudatában annak, hogy az adag módosítására lehet szükség, ha a beteg megvonási tünetekről számol be. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai kölcsönhatások P-glükoprotein gátlók: A metadon a p-glükoprotein szubsztrátja, ezért minden a p-glükoproteint gátló gyógyszer (pl. kinidin, verapamil, ciklosporin) megnöveli a metadon koncentrációját a szérumban. A vér-agy gát fokozott átjárhatósága ugyancsak erősítheti a metadon farmakodinámiás hatását. CYP3A4 enzim indukálói: A metadon a CYP3A4 szubsztrátja (lásd az 5.2 pontot). A CYP3A4 indukciója a metadon fokozott clearance-éhez és plazmaszintjének csökkenéséhez vezet. Ennek az enzimnek az indukálói (barbiturátok, karbamazepin, fenitoin, nevirapin, rifampicin, efavirenz, amprenavir, spironolakton, dexametazon, Hypericum perforatum (közönséges orbáncfű)) indukálhatják a májban zajló metabolizmust. Például, a metadonnal (35-100 mg/nap) kezelt betegek 600 mg/nap adaggal végzett 3 hetes efavirenz kezelése után az átlagos maximális plazmakoncentráció 48%-kal, az AUC pedig 57%-kal csökkent. Az enzimindukció következményei kifejezettebbek, ha az indukálót a metadon kezelés megkezdése után alkalmazzák. Megvonási tünetek megjelenéséről számoltak be az ilyen kölcsönhatás következményeként, ezért a metadon adagjának emelésére lehet szükség. Ha a CYP3A4 indukálóval végzett kezelést megszakítják, akkor csökkenteni kell a metadon adagját. CYP3A4 enzim gátlói: A metadon a CYP3A4 szubsztrátja (lásd az 5.2 pontot). A CYP3A4 gátlása a metadon csökkent clearance-éhez vezet. A CYP3A4 gátlóinak (pl. kannabinoidok, delavirdin, klaritromicin, telitromicin, eritromicin, ciprofloxacin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, grépfrútlé, cimetidin, fluoxetin, fluvoxamin, nefazodon) az egyidejű alkalmazása a metadon plazmakoncentrációjának az emelkedéséhez vezethet. Egyidejű fluvoxamin kezelés mellett a metadon szérumszintje és adagja közötti arány 40-100%-os emelkedéséről számoltak be. Ha metadont szedő betegnek ilyen gyógyszereket rendelnek, akkor tekintetbe kell venni a túladagolás kockázatát. A vizelet aciditását befolyásoló készítmények: A metadon gyenge bázis. A vizeletet savanyító anyagok (amilyen az ammónium-klorid és az aszkorbinsav) fokozhatják a metadon renális clearance-ét. Azt kell tanácsolni a metadonnal kezelt betegeknek, hogy kerüljék az ammónium-kloridot tartalmazó készítményeket. HIV fertőzés egyidejű kezelése: Úgy látszik, hogy egyes proteázgátlók (amprenavir, nelfinavir, abacavir, lopinavir/ritonavir, továbbá ritonavir/sakvinavir) csökkentik a metadon szintjét a szérumban. A metadon AUC értéke a kétszeresével nőtt a ritonavir egyedüli alkalmazásakor. A (nukleozid analóg) zidovudin szintje megemelkedett a plazmában a metadon egyidejű alkalmazása mellett a zidovudin mind orális, mind intravénás alkalmazása esetén. Ez a hatás az orális alkalmazás után kifejezettebb az intravénás úthoz képest. Ezt a zidovudin glükuronsavas konjugációjának a gátlása okozhatja, ami a zidovudin csökkent clearance-ével jár. A metadon kezelés alatt gondosan ellenőrizni kell a betegeket a zidovudin toxicitás jeleire figyelve, hogy szükség esetén csökkentsék a zidovudin adagját. A zidovudin és metadon egyidejű alkalmazása az opioid elvonás tipikus tüneteihez (fejfájás, izomfájdalmak, fáradékonyság, ingerlékenység) vezethet a két anyag közötti kétirányú kölcsönhatások miatt (a zidovudin CYP3A4 indukáló). Didanozin és sztavudin: A metadon késlelteti a sztavudin és a didanozin felszívódását és fokozza a first pass metabolizmusukat, ami a sztavudin és didanozin csökkent biohasznosulását eredményezi. A metadon megkétszerezheti a dezipramin szintjét a szérumban. Metadon együttes alkalmazása metamizollal, amely a metabolizáló enzimek, köztük a CYP2B6 és a CYP3A4 induktora, csökkentheti a metadon plazmakoncentrációját, ami potenciálisan mérsékelheti a klinikai hatásosságát. Ezért a metamizol és metadon együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges; adott esetben a klinikai válasz és/vagy a gyógyszerek szérumkoncentrációjának monitorozása is szükséges lehet. Hepatitis C fertőzés egyidejű kezelése: Klinikai vizsgálatokban a telaprevir szignifikánsan csökkentette a metadon maximális koncentrációját a plazmában. Kannabidiol A kannabidiol egyidejű alkalmazása a metadon plazmakoncentrációjának növekedését okozhatja. Farmakodinámiás kölcsönhatások Opioid-antagonisták: A naloxon és naltrexon semlegesíti a metadon hatását, és megvonási szindrómát vált ki. A buprenorfin hasonlóképpen elősegíti a megvonási tünetek kialakulását. Anesztetikumok, nyugtató hatású gyógyszerek/hipnotikumok, például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon vegyületek (pl.: egyéb opioidok, alkohol, barbiturátok, klorálhidrát és klometiazol, anxiolitikumok, antipszichotikumok, első generációs antihisztaminok és triciklusos antidepresszánsok): Az opioidok és nyugtató hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek, együttadása növeli a szedáció, légzésdepresszió, hypotensio, kóma és halál kockázatát az additív központi idegrendszeri depresszáns hatás miatt. Korlátozni kell az egyidejű alkalmazás dózisát és a kezelés időtartamát (lásd 4.4 pont). Az antipszichotikumok fokozhatják a metadon szedatív és vérnyomáscsökkentő hatásait. Az opioidok és gabapentinoidok (gabapentin és pregabalin) egyidejű alkalmazása növeli az opioid-túladagolás, a légzésdepresszió és a halál kockázatát. A perisztaltika gátlása: A metadon és a perisztaltikát gátló gyógyszerek (loperamid és difenoxilát) együttes alkalmazása súlyos székrekedést és fokozott központi idegrendszeri depresszív hatásokat okozhat. Az opioidok a muszkarin-antagonistákkal kombinálva súlyos székrekedést és paralitikus ileust eredményezhetnek, különösen a tartós alkalmazás után. QT-megnyúlás: A metadon nem kombinálható olyan gyógyszerekkel, amelyek QT-megnyúlást okozhatnak, amilyenek a ritmuszavarok elleni gyógyszerek (szotalol, amiodaron, flekainid), az antipszichotikumok (tioridazin, haloperidol, szertindol, fenotiazinok, ziprazidon), az antidepresszánsok (paroxetin, szertralin), vagy antibiotikumok (eritromicin, claritromicin, levofloxacin, moxifloxacin). Szerotonerg gyógyszerek: A petidin, a monoamino-oxidáz- (MAO-) inhibitorok és a szerotoninra ható szerek, mint pl. a szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (SSRI), a szerotonin-norepinefrin visszavétel gátlók (SNRI) vagy a triciklusos antidepresszánsok (TCA) metadonnal történő együttes alkalmazásakor szerotonin szindróma jelentkezhet. A szerotonin szindróma tünete lehet a mentális állapot változása, a vegetatív instabilitás, a neuromuszkuláris rendellenességek és/vagy emésztőrendszeri tünetek. Monoamin-oxidáz gátlók (MAOI): A MAOI-kkal együtt történő alkalmazás a központi idegrendszer fokozott deprimálásához, vérnyomáseséshez és/vagy apnoéhoz vezethet. Analgetikumok: A szubsztitúciós gyógyszerelés fájdalomcsillapító hatása elégtelen lehet a stabil metadon adagot kapó betegek esetében, akik testi trauma vagy műtét utáni fájdalom, vagy másfajta heveny fájdalom miatt szenvednek. Ezeknek a betegeknek analgetikumokra van szükségük, az opioidokat is beleértve, ami a hasonló fájdalmat tapasztaló betegek esetében is javallt. Azon metadon kezelésben részesülő betegeknek, akik akut fájdalom miatt opioidokat kapnak, nagyobb és/vagy gyakoribb adagokra lehet szüksége más, nem toleráns betegekhez képest, mivel a metadon opioid-toleranciát okoz. Diagnosztikai, ill. laboratóriumi interakciók A gyomor kiürülésének vizsgálatai: Az opioidok késleltetik a gyomor kiürülését, érvénytelenné téve a vizsgálatok eredményeit. A máj képalkotó vizsgálata 99mTc technécium-dizofenin alkalmazásával: A 99mTc technécium-dizofenin nem juthat el a vékonybélbe, mert az opioidok az Oddi-sphincter összehúzódását okozzák és növelik az epevezetéken belüli nyomást. Emiatt késik a kép láthatóvá válása, és ez a közös epevezeték elzáródásához hasonlít. Cerebrospinalis folyadék nyomása: A cerebrospinalis folyadék nyomása megnőhet, ez a hatás a légzésdepresszió által kiváltott széndioxid-retenció következménye. Plazma amiláz, ill. lipáz szintek: Az amiláz és a lipáz szintje megemelkedhet a plazmában, mivel az opioidok az Oddi-sphincter összhúzódását okozzák és növelik az epeúti nyomást, az alkalmazás után akár 24 órán át befolyásolva ezen enzimek meghatározását. Vizeletvizsgálat: A metadon a vizeletvizsgálatokat befolyásolhatja, és így a doppingvizsgálatok pozitív eredményét okozhatja. Terhességi próbák: A metadon befolyásolhatja a vizeletből végzett terhességi vizsgálatok eredményét. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek esetében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A metadon mellékhatásai általában megegyeznek a többi opioidéval; a leggyakrabban émelygésről és hányásról számoltak be. E mellékhatásokat az olyan betegek mintegy 20%-ban figyelték meg, akik ambuláns metadon kezelésben részesülnek, ahol a gyógyszerszedés ellenőrzése gyakran nem kielégítő. A metadon tartós alkalmazása morfinszerű függőséggel szokott járni. Az elvonási tünetek a morfin és heroin mellett megfigyeltekhez hasonlóak, azonban kevésbé intenzívek, viszont tovább tartanak. A metadon legsúlyosabb mellékhatása a légzésdepresszió, ami a stabilizációs szakaszban jelentkezhet. Apnoéról, sokkról és szívmegállásról számoltak be. Az alábbi mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszer szerint osztályoztuk. E reakciókat gyakrabban figyelték meg az olyan személyekben, akiknek nem volt toleranciájuk az opioidokkal szemben. A gyakorisági csoportok az alábbi megegyezés szerintiek: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer (MeDRA) Gyakoriság Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nem ismert Reverzíbilis thrombopeniáról számoltak be betegségek és tünetek krónikus hepatitiszes opioidfüggő betegekben. Endokrin betegségek és tünetek Nem ismert Prolaktin szintje emelkedett tartós alkalmazáskor. Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori Folyadékretenció betegségek és tünetek Nem ismert Étvágytalanság, hypokalaemia, hypomagnesaemia, hypoglikaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori Eufória, hallucinációk Nem gyakori Diszfória, izgatottság, álmatlanság, dezorientáció, csökkent libidó Nem ismert Függőség Idegrendszeri betegségek Gyakori Szedáció és tünetek Nem gyakori Fejfájás, ájulás Szembetegségek és Gyakori Homályos látás, pupillaszűkület, szemszárazság szemészeti tünetek A fül és az egyensúly-érzékelő Gyakori Vertigo szerv betegségei és tünetei Nem ismert Halláskárosodás Szívbetegségek és a szívvel Ritka Bradycardia, szívdobogás-érzés, QT-szakasz kapcsolatos tünetek megnyúlás és torsades de pointes eseteit jelentették, főleg nagy metadon adagok mellett. Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Az arc kipirulása, hypotonia Ritka Sokk Légzőrendszeri, mellkasi és Nem gyakori Tüdővizenyő, az asztma fellángolása, száraz orr, mediastinalis betegségek légzésdepresszió, különösen a nagy adagoknál. és tünetek Ritka Légzésleállás Nem ismert Centrális alvási apnoe szindróma Emésztőrendszeri betegségek Nagyon gyakori Émelygés, hányás és tünetek Gyakori Székrekedés Nem gyakori Szájszárazság, glossitis Ritka Csökkent bélmozgás (ileus) Máj- és epebetegségek, Nem gyakori Epeúti dyskinesis illetve tünetek A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori Múló bőrkiütés, verejtékezés betegségei és tünetei Nem gyakori Viszketés, csalánkiütés, egyéb kiütések, ritka esetekben vérző csalánkiütés Vese- és húgyúti betegségek Nem gyakori Vizeletretenció, antidiuretikus hatás és tünetek A nemi szervekkel és az Nem gyakori Potenciacsökkenés, galactorrhoea, emlőkkel kapcsolatos amenorrhoea, dysmenorrhoea betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás Gyakori Fáradékonyság, álmosság helyén fellépő reakciók Nem gyakori Oedema az alsó végtagokon, erőtlenség, oedema, hypothermia Laboratóriumi és egyéb Gyakori Súlygyarapodás vizsgálatok eredményei Tájékoztatás A metadon tartós alkalmazása során, így fenntartó kezelés esetén, a mellékhatások fokozatosan és progresszív módon csökkennek néhány hét alatt. A székrekedés és a fokozott verejtékezés azonban gyakran állandóan megmarad. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszer egyéb gyógyszerei, addiktív kórképekben alkalmazott gyógyszerek ATC kód: N07B C02 Hatásmechanizmus A metadon erős opioid-agonista, amely főleg a µ-receptorokon fejti ki a hatását. A ? - és ?- opioid-receptorok iránt minimális a metadon affinitása. Kimutatták, hogy a metadon NMDA-agonista, de ennek a klinikai jelentősége még nem ismert. Farmakodinámiás hatások A µ-opioid-receptorok aktiválása révén a metadon gátolja a szinapszisokban történő ingerület-átvitelt a központi idegrendszerben és a plexus myentericusban. Farmakológiai hatásai a morfinéihoz hasonlóak. E hatások következménye a fájdalomérzés csökkenése, a légzésdepresszió, a köhögés elnyomása, az émelygés és hányás, a székrekedés, a vizeletretenció (a simaizmok motilitása csökken, tónusuk pedig fokozódik), valamint a myosis. A fizikális függőség és a megvonási tünetek kialakulása lassabb, mint a morfin vagy heroin esetében. A metadonnal elnyomhatóak az egyéb, erős opioidok elhagyását követő megvonási tünetek. Hatásaival szemben - az obstipatio és a myosis kivételével - tolerancia alakul ki. Hatása orális alkalmazás után 30-60 perccel, ill. parenterális alkalmazás után 10-20 perccel kezdődik. Jóllehet a parenterális alkalmazás után hamarabb kezdődik a hatás, az orális alkalmazás után tovább, 6-8 órán keresztül tart. A fizikálisan függő és az ismételten metadon-hidrokloridot kapó betegek esetében 22-48 óráig elhúzódhat a hatása. A túladagolás utáni légzésdeprimáló hatás 36-48 óráig fennállhat. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A metadon a lipidoldékony opioidok közé tartozik, jól szívódik fel az emésztőcsatornából, azonban meglehetősen nagymérvű first pass metabolizmuson esik át. Biohasznosulása meghaladja a 80%-ot. Eloszlás A metadon kötődik az albuminhoz és egyéb plazma- és szöveti fehérjékhez (feltehetően lipoproteinekhez). A tüdőben, májban és vesékben sokkal nagyobb a koncentrációja, mint a vérben. A metadon farmakokinetikai sajátságai eléggé szokatlanok, mivel kiterjedten kötődik a szöveti fehérjékhez, és lassan kerül át a szöveti raktárból a plazmába. A metadon kiválasztódik a verejtékben, és kimutatták a nyálban, az anyatejben, továbbá a köldökzsinórvérben is. Biotranszformáció A metadon főleg a májban metabolizálódik, ahol N-demetilezésen esik át. Eddig 32 metabolitját mutatták ki, azonban egy adott adagnak csupán a 2%-a felel meg két farmakológiailag aktív metabolitnak. A dinamikus egyensúly eléréséhez szükséges idő a vizsgálatok szerint igen változó, egy naptól több hétig is terjedhet. A kezelés során a CYP3A4 mechanizmus önindukciója miatt meggyorsul a metadon clearance. Elimináció A metadon-hidrokloridnak és metabolitjainak az eliminációja a veséken át és az epével kiválasztódva történik. Az átlagos féléletidő 25 óra (13-47 óra), de nagy az egyének közötti variabilitás. Nagy adagok esetén főként a veséken keresztül megy végbe az elimináció; 160 mg feletti adagokat követően mintegy 60% változatlan metadon-hidrokloridot lehetett visszanyerni. A kumulatív hatások és az elhúzódó kiürülés a metadon nagy affinitású szöveti kötődésével magyarázhatóak. A renális kiválasztás erősen függ a pH-tól, és növekszik a vizelet csökkenő pH-jával. A teljes visszanyert mennyiség 10-45%-a az epe útján választódik ki. A verejtékben is találtak metabolitokat. A metadon-hidroklorid nem dializálható. Anuria esetén nem áll fenn az akkumuláció kockázata, mert a kiválasztás kizárólag a széklettel történik. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Krónikus toxicitás Patkányok 80 héten keresztül kaptak orálisan metadon-hidrokloridot 5, 10 vagy 15 mg/ttkg/nap-ig fokozatosan emelkedő adagban. A metadon-hidroklorid kezelés az N-demetiláz aktivitás növekedéséhez vezetett. E hatás feltehetően a májsejteknek a metadon-hidroklorid metabolizmusához való adaptációs mechanizmusa. Az akut toxicitás előfordulását egészséges emberszabású majmokon vizsgálták (6 állat és 6 kontroll állat), amelyek a metadon meghatározott, mérsékelt adagját kapták. A hatból négy majom esetében folyamatos 13-28 hetes kezelés után heveny és potenciálisan végzetes toxikus reakció lépett fel a korábban jól tolerált fenntartó metadon-hidroklorid adaggal (15 mg/ttkg/nap) szemben. Ezt a reakciót a kifejezett mentális és légzési depresszió jellemezte. Emberek esetében azonban nem figyeltek meg hasonló hirtelen halálos reakciókat a metadon-hidroklorid folyamatos adagolása során. Még nem tisztázott az opioid-függó betegekben tartós fenntartó kezelés alatt megfigyelt krónikus májártalom pontos patogenezise. A pontos elemzést hátráltatja, hogy a legtöbb esetben az abusus egynél több anyaggal történik. A metadon hepatotoxikus potenciálja ellenére a májártalomért felelős különféle egyéb tényezőket - így a hepatitis B és C fertőzést, valamint az egyidejű alkohol és többszörös kábítószer abúzust - is figyelembe kell venni. Emberi májsejtek tenyészetének felhasználásával kimutatták, hogy az alkohol közvetlenül potenciálhatja a heroin és a metadon májkárosító hatását. Mutagén és karcinogén potenciál A metadon genotoxicitását illetően az in vitro és in vivo vizsgálatok ellentmondó eredményeket produkáltak, a gyenge klasztogén potenciál jeleivel. A rendelkezésre álló adatokból azonban nem vezethető le kockázatbecslés klinikai alkalmazásra. A patkányokon és egereken végzett tartós vizsgálatok nem szolgáltak bizonyítékkal rákkeltő hatásra. Reprodukciós toxicitás A patkányoknak 20 mg/ttkg/nap adagban öt napig adott metadon a prosztata, az ondóhólyag és a herék súlycsökkenését okozta. A (38 mg/ttkg/nap-ig terjedő adagú) metadonnal kezelt hím patkányok utódai körében egészen 74%-ig emelkedett az újszülöttkori halálozás. A metadonhoz szokott nőstény patkányok kicsinyeinek megkésett a születés utáni agyfejlődése, kisebb volt a testsúlya, és megnőtt az újszülöttkori halálozása. A vemhesség 14-19 napjáig orális metadon kezelést kapó patkányok hím utódainak a vérében szignifikánsan csökkent a tesztoszteron szintje (antagonizmus a naloxonnal lehetséges). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Barna (III. típusú) üveg fehér biztonsági (polipropilén és polietilén) kupakkal. Beosztásos (polietilén és polisztirén) pipetta és (polietilén) pipettatisztító [100 ml, 150 ml, 300 ml és 500 ml] vagy beosztásos mérőkupak (prolipropilén) [1000 ml]. Az osztott pipetta 0,25 milliliteres beosztású (ez 2,5 mg metadon-hidrokloridnak felel meg). A beosztással ellátott mérőkupak 0,5 ml pontosságú (ez 5,0 mg metadon-hidrokloridnak felel meg). A Methasan 10 mg/ml koncentrátum belsőleges oldathoz 100 ml, 150 ml, 300 ml, 500 ml és 1000 ml-es kiszerelésben kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Methasan 10 mg/ml koncentrátum belsőleges oldathoz: [Otthoni alkalmazásra] a készítmény tartósított és viszkózus oldószerrel szabadon választható arányokban hígítható. Azonnali alkalmazásra a készítmény vízzel vagy gyümölcslével (pl. alma- vagy narancslével, grépfrútlét kivéve - lásd 4.5 pont) szabadon választható arányokban hígítható. A Methasan sűrűsége 1,00 g/ml 20 °C-on. Az összetévesztés elkerülése érdekében a hígítót, a mg/ml-ben megadott hígítási koncentrációt, valamint az elkészítés napját fel kell tüntetni a használatban lévő üvegen. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: (két üres kereszt) Osztályozás: II/2. Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). Különleges rendelvényhez kötött, a külön jogszabály szerint kábítószerként és pszichotróp anyagként minősített gyógyszer (KP). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer első felbontás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felhasználhatósági időtartam: 5 év Az üveg első felnyitása után a koncentrátum eltarthatósága 6 hónap, a pipettatisztítót és a mellékelt pipettát beleértve. (100 ml, 150 ml, 300 ml és 500 ml kiszerelés) Az üveg első felnyitása után a koncentrátum eltarthatósága 6 hónap. (1000 ml) A tartósított és viszkózus oldószerekkel (szabadon választott arányban) vagy tisztított vízzel (legfeljebb 1:3 arányban, 1 rész koncentrátum és legfeljebb 2 rész tisztított víz) hígított oldatok eltarthatósága 3 hónap, ha 25 °C alatt tárolják. A vízzel vagy gyümölcslével hígított oldatok eltarthatósága legfeljebb 24 óra, ha 25 °C alatt tárolják. A felhígított oldatokat barna üvegben kell tárolni, ill. védeni kell a fénytől. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA G.L. Pharma GmbH A-8502 Lannach, Schlossplatz 1 Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-23081/01 1×150 ml OGYI-T-23081/02 1×300 ml OGYI-T-23081/03 1×500 ml OGYI-T-23081/04 1×1000 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. augusztus 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. szeptember 3. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. július 10. 17 OGYÉI/31407/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A metadon átjut a placentán. A metadon terhesség alatti alkalmazásának szigorú javallata kell, hogy legyen, és megfelelő ellenőrzéssel kell járnia, lehetőleg egy specializált orvosi centrumban. A terhesség alatti tartós alkalmazás a magzat hozzászokásához és függőségéhez vezethet, és megvonási tüneteket, légzésdepressziót, valamint alacsony születési súlyt okozhat az újszülöttnél. Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A magzati károsodás minimalizálása érdekében biztosítani kell a megfelelő szubsztitúciót, és a megvonási tünetek megelőzését a terhesség alatt. A terhesség alatti enzimindukció miatt az adag növelésére lehet szükség. Tekintettel a magzat jóllétére, tanácsos két részre osztani a napi adagot, hogy elkerüljék a nagy csúcskoncentrációkat a plazmában és kompenzálják a metadon felgyorsult lebomlását, így megelőzve a megvonási tüneteket. A terhesség során mindig az anya gondos ellenőrzése mellett kell elvégezni az adag csökkentését, ill. a gyógyszer elhagyását, és csak a várható előnyök és kockázatok szigorú mérlegelése után. Az újszülött gyógyszer-megvonása megfelelő gyermek-intenzív egységben kell, hogy történjék, mivel a metadonnal végzett kezelés a magzatnál hozzászokáshoz és függőséghez, az újszülöttnél megvonási tünetekhez vezethet, amelyek kezelést igényelnek. Az újszülöttek mintegy 60-80%-a szorul kórházi kezelésre a neonatális absztinencia szindróma miatt. Az adag módosítására (főleg csökkentésére) lehet szükség a születést követő egy-két héten belül. Szoptatás A metadon kismértékben kiválasztódik az anyatejbe. A szoptatás ajánlására vonatkozó döntés során figyelembe kell venni a szakorvos tanácsát, és mérlegelni kell, hogy a nő állandó fenntartó adagban kapja-e a metadont, valamint hogy továbbra is használ-e tiltott anyagokat. Ha a szoptatás mellett döntenek, a metadon adagjának a lehető legalacsonyabbnak kell lennie. A készítményt rendelő orvosnak javasolnia kell a szoptató nőknek, hogy figyeljék a csecsemőt a szedáció és a légzési nehézségek szempontjából, és ha ezek bármelyike bekövetkezik, azonnal forduljanak orvoshoz. Bár az anyatejbe kiválasztódó metadon mennyisége nem elegendő a szoptatott csecsemőnél jelentkező megvonási tünetek teljes elnyomásához, ugyanakkor enyhítheti az újszülöttkori absztinencia szindróma súlyosságát. Ha a szoptatás felfüggesztésére van szükség, akkor azt fokozatosan kell megtenni, mivel a hirtelen elválasztás fokozhatja az elvonási tüneteket a csecsemőknél. Hosszú távú vizsgálatokban 25-110 mg metadont alkalmaztak a laktációs időszak alatt. A metadon koncentrációja általában alacsony az anyatejben, és az első 30 nap folyamán emelkedik. Termékenység Úgy látszik, hogy a metadon nem károsítja a nők termékenységét. A fenntartó metadon kezelést kapó férfiakon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a metadon csökkenti a tesztoszteron szintjét a szérumban, és kifejezetten csökkenti az ejakulátum térfogatát, valamint a spermiumok mozgékonyságát. A metadonnal kezelt férfiak spermiumszáma a kétszerese volt a kontrollokénak, azonban ez csak azt tükrözi, hogy hiányzik az ondófolyadék hígító hatása. | 
