Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Methotrexate Orion 2,5 mg tabletta: Sárga, kerek, bevonat nélküli, lapos felületű tabletta, az egyik oldalon bemetszéssel és ORN57 jelzéssel ellátva, átmérője 6 mm. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. Methotrexate Orion 10 mg tabletta: Sárga, kapszula alakú, domború, bevonat nélküli, 14 mm hosszú és 6 mm széles tabletta, az egyik oldalon ORN59 jelzéssel, a másik oldalon bemetszéssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Methotrexate Orion 2,5 mg tabletta: 2,5 mg metotrexátnak (vízmentes) megfelelő metotrexát-dinátrium tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 77,8 mg laktóz (laktóz-monohidrát formájában). Methotrexate Orion 10 mg tabletta: 10 mg metotrexátnak (vízmentes) megfelelő metotrexát-dinátrium tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 311,2 mg laktóz (laktóz-monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok - Antireumatikum: Aktív rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek. - Antipszoriatikum: Súlyos psoriasis vulgaris (különös tekintettel a plakkos típus esetében, mely más konvencionális gyógymódokra, így a fototerápiára, PUVA és retinoid kezelésre, nem reagál megfelelően) és súlyos psoriasisos arthritis felnőtteknél. - Citosztatikum: Akut limfoblasztos leukémia (ALL) fenntartó kezelése felnőtteknél, serdülőknél, 3 éves és ennél idősebb gyermekeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A metotrexátot csak olyan orvosok írhatják fel, akik tapasztalattal rendelkeznek a metotrexát alkalmazásával kapcsolatban, és teljes mértékben ismerik a metotrexát-kezelés kockázatait. Fontos figyelmeztetés a Methotrexate Orion (metotrexát) adagolásával kapcsolatban: A rheumatoid betegségek és a psoriasis vagy súlyos arthritis psoriatica kezelésése esetén a Methotrexate Orion-t (metotrexátot) hetente csak egyszer szabad alkalmazni. A Methotrexate Orion (metotrexát) nem megfelelő adagolása súlyos mellékhatásokhoz vezethet, amelyek akár halálos kimenetelűek is lehetnek. Kérjük, fokozott figyelemmel olvassa el az alkalmazási előírás ezen részét. A gyógyszert rendelő orvosnak meg kell győződnie arról, hogy a betegek vagy gondozóik be tudják majd tartani a heti egyszeri adagolási rendet. A beteggel egyértelműen közölni kell, hogy reumatológiai betegségek, psoriasis vagy súlyos arthritis psoriatica kezelésére a Methotrexate Orion-t hetente csak egyszer kell szedni. A felíró orvosnak az orvosi rendelvényen elő kell írnia a bevétel napját. A Methotrexate Orion eliminációja harmadik folyadéktérrel rendelkező betegek (ascites, mellkasi folyadék) esetén csökken. Az ilyen betegeknél különösen gondosan kell monitorozni a toxicitást, és a dózis csökkentésére, néha a metotrexát adagolásának leállítására van szükség (lásd 5.2 és 4.4 pont). Rheumatoid arthritis A készítmény szokásos dózisa hetente egy alkalommal 7,5-15 mg. Az adagolást fokozatosan lehet változtatni, hogy optimális hatást lehessen elérni, de az alkalmazott összdózis ne lépje túl a heti 25 mg-ot. A heti 20 mg-ot meghaladó adagok a toxicitás szignifikáns emelkedésével járhatnak, különösen csontvelő szuppresszió formájában. Ezt követően a dózist a legkisebb, még hatékony szintre kell csökkenteni, amit a legtöbb esetben 6 héten belül el lehet érni. Psoriasis A váratlan toxikus hatások elkerülése érdekében az érdemi kezelés megkezdése előtt célszerű a betegnek egy 2,5-5 mg-os tesztdózist beadni. Ha a tesztdózis beadása után egy héttel elvégzett laboratóriumi vizsgálat eredménye normális, akkor el lehet kezdeni a kezelést. A szokásos dózis hetenként egyszer 7,5-15 mg. A heti összdózis szükség esetén 25 mg-ig emelhető. A heti 20 mg-ot meghaladó adagok a toxicitás szignifikáns emelkedésével járhatnak, különösen csontvelő szuppresszió formájában. Ezt követően a dózist a terápiás válasznak megfelelően a legkisebb, még hatékony szintre kell csökkenteni, amit a legtöbb esetben 4-8 héten belül el lehet érni. A betegeket teljes körűen tájékoztatni kell a kezelés lehetséges veszélyeiről és a kezelőorvosnak kiemelt figyelmet kell fordítania a májtoxicitás kialakulására, ezért a metotrexát kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni, melyet a kezelés alatt meg kell ismételni a 4.4 pontban ("Javasolt vizsgálatok és óvintézkedések") leírtak szerint. A cél a lehető legkisebbre csökkentett dózissal történő kezelés a lehető leghosszabb nyugalmi periódus fenntartása mellett. A metotrexát alkalmazása lehetővé teheti a konvencionális helyi kezeléshez való visszatérést, mely támogatandó. Citosztatikum Adagolás acut lymphoblastos leukaemia (ALL) esetén A kis dózisú metotrexátot 3 éves és annál idősebb gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél alkalmazzák az ALL fenntartó kezelésére, más citosztatikumokkal kombinációban, összetett kezelési protokollok keretében. A kezelést az aktuális terápiás protokolloknak megfelelően kell végezni. Az általánosan elfogadott egyszeri adagok a 24-40 mg/testfelület m2 tartományba esnek és rendszerint hetente egyszer alkalmazzák. Ha a metotrexátot kemoterápiával kombinációban alkalmazzák, az adagot a többi gyógyszerkomponens esetleges átfedő toxicitásának figyelembe vételével kell megállapítani. A magasabb adagokat parenteralisan kell alkalmazni. Gyermekek és serdülők A metotrexát gyermekgyógyászati betegeknél körültekintően alkalmazandó. A kezelést a gyermekekre vonatkozó aktuális, kiadott terápiás protokolloknak megfelelően kell végezni. Az adagok rendszerint a beteg testfelület-négyzetméter értékén alapulnak, és a fenntartó kezelés hosszú távú kezelést jelent. A készítmény alkalmazása 3 év alatti gyerekeknek nem javasolt, mivel nem állnak rendelkezésre a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok ebben a betegcsoportban (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Idősek A metotrexátot idős betegek kezelésénél rendkívüli gondossággal kell alkalmazni, mert a kor előrehaladtával beszűkülő a máj- és vesefunkció, illetve csökkent folsavtartalékok miatt mérlegelni kell az adag csökkentését. Vesekárosodás A metotrexátot vesekárosodás fennállása esetén óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont). A dózist a következők szerint kell módosítani: Adagolási javaslat Kreatinin-clearance (ml/perc) Dózis ? 60 100 % 30-59 50 % < 30 A metotrexát nem alkalmazható Májkárosodás A metotrexát (ha egyáltalán alkalmazzák) nagy óvatossággal adható fennálló, vagy korábbi súlyos májbetegség esetén, különösen, ha azt alkohol okozta. A metotrexát ellenjavallt szignifikáns májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.3 és4.4 pont). Alkalmazás harmadik folyadéktérrel rendelkező betegek esetén (mellkasi folyadékgyülem, ascites) Mivel a metotrexát felezési ideje a normál érték akár négyszeresére is megnyúlhat harmadik folyadéktér jelenléte esetén, a dózis csökkentésére, vagy néhány esetben a metotrexát adásának leállítására lehet szükség (lásd 5.2 és 4.4 pont). Speciális megjegyzések Ha a per os alkalmazásról parenteralis adagolásra váltanak, szükség lehet a dózis csökkentésére, mivel a metotrexát biohasznosulása per os adagolást követően változó. A folsav vagy folinsav adagolás mérlegelhető az aktuális kezelési irányelveknek megfelelően. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység - Súlyos májkárosodás - Alkoholizmus - Súlyos vesekárosodás - Fennálló vérképzőrendszeri zavar (pl. csontvelő-hypoplasia, leukopenia, thrombocytopenia, vagy jelentős anémia) - Súlyos akut vagy krónikus fertőzések, valamint immunhiányos szindrómák - Stomatitis, a szájüreg fekélyei, illetve ismert, aktív gastrointestinalis fekélyek - Szoptatás (lásd 4.6 pont) - A metotrexát-kezelés ideje alatt tilos az élő vakcinákkal történő védőoltás. Kiegészítés nem onkológiai indikációk esetén - Terhesség (lásd 4.6 pont) Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Rheumatoid arthritis, psoriasis és súlyos arthritis psoriatica kezelése során: A betegeket egyértelműen tájékoztatni kell arról, hogy a rheumatoid arthritis, psoriasis és súlyos arthritis psoriatica kezelése során a gyógyszert hetente egyszer kell alkalmazni. A felíró orvosnak az orvosi rendelvényen elő kell írnia a bevétel napját. A felíró orvosnak meg kell győződnie arról, hogy a betegek tisztában vannak azzal, hogy a metotrexát tabletta hetente csak egyszer alkalmazandó. A betegek figyelmét fel kell hívni a heti egyszeri bevétel betartásának fontosságára. Figyelmeztetések A metotrexátot kizárólag az antimetabolikus kemoterápiában jártas és kellőképpen tapasztalt orvos irányításával szabad alkalmazni. Hepatotoxikus, illetve hematotoxikus készítmények (DMARD - disease-modifying antirheumatic drug, például: leflunomid) együttes alkalmazása nem javasolt. A fatális, ill. súlyos toxikus reakciók kockázata miatt kezelőorvosnak a beteget részletesen informálnia kell a lehetséges veszélyekről és a kezelés ideje alatt állandó felügyelet alatt kell őt tartania. A betegeket a kezelés alatt megfelelő megfigyelés alatt kell tartani, hogy az esetleges toxikus hatások vagy mellékhatások jeleit minimális késedelemmel észleljék és értékeljék. A beteg különösen szigorú megfigyelése javasolt, ha előzőleg sugárterápiában részesült (különösen a kismedence területén), a vérképző rendszere funkcionálisan károsodott (pl. korábbi sugár- vagy kemoterápiát követően), általános állapota leromlott, illetve ha idős betegről vagy nagyon fiatal gyermekről van szó. A súlyos vagy akár halálos kimenetelű toxikus reakciók veszélye miatt a kezelőorvosnak a betegek részére teljes körű tájékoztatást kell nyújtania a kockázatokról (beleértve a toxicitás okozta korai jeleket és tüneteket is) és a javasolt óvintézkedésekkel kapcsolatban. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy azonnal értesíteniük kell a kezelőorvost, ha a túladagolás bármilyen tünete fordulna elő, és a túladagolás tüneteit monitorozni kell (beleértve a rendszeres laboratóriumi vizsgálatokat is). A heti 20 mg-ot meghaladó adag alkalmazása a toxicitás, különösen a csontvelő-szuppresszió jelentős növekedésével járhat. Mivel a metotrexát kiválasztása a beszűkült veseműködésű betegeknél késleltetett, ezek a betegek különös körültekintéssel és csak a metotrexát kis adagjaival kezelhetők (lásd 4.2 pont). Jelentős májbetegségben szenvedő betegeknek - különösen, ha azt alkohol okozza/okozta - a metotrexát csak nagy körültekintéssel adható, ha adható egyáltalán (lásd 4.2 és 4.3 pont). Termékenység és reprodukció Termékenység Arról számoltak be, hogy a metotrexát a termékenység csökkenését, oligospermiát, menstruációs zavarokat és amenorrhoeát okoz embereknél, a kezelés alatt és rövid ideig a kezelés befejezése után, alkalmazása során hatással van a hímivarsejtek és a petesejtek képződésére - a jelek szerint e hatások a kezelés leállítása után visszafordíthatók. Teratogenitás - reproduktív kockázat A metotrexát embereknél embriotoxikus, vetélést és magzati fejlődési rendellenességeket okoz. Ezért a fogamzóképes nőbetegekkel meg kell beszélni a gyermekvállalást, a vetélést és a veleszületett fejlődési rendellenességeket érő hatások lehetséges kockázatait (lásd 4.6 pont). Nem onkológiai indikációkban a Methotrexate Orion alkalmazása előtt ki kell zárni a terhességet. Nemileg érett életkorban levő nők kezelése esetén a kezelés során és azt követően még legalább hat hónapig hatékony fogamzásgátlásról kell gondoskodni. A fogamzásgátlásról férfiakra vonatkozóan a 4.6 pont ad tájékoztatást. Javasolt vizsgálatok és óvintézkedések A kezelés megkezdése vagy pihenő időszak utáni ismételt adása előtt Teljes vérkép, ezen belül is kvalitatív vérképés vérlemezkeszám, májenzimek, bilirubin, szérum albumin, mellkas röntgen és vesefunkció vizsgálatok. Amennyiben klinikailag indokolt, a tuberculosis és a hepatitis B és C lehetőségét ki kell zárni. A kezelés alatt Az első két hétben hetente, majd a következő hónapban kéthetente, ezt követően a fehérvérsejtszámtól és a beteg stabilitásától függően, a következő hat hónapban legalább havonta egyszer, majd ezt követően legalább háromhavonta el kell végezni az alábbi vizsgálatokat. Az adag emelésekor mérlegelni kell a gyakoribb ellenőrzést. Különösen idős betegeknél szükséges rövid időközönként vizsgálni a toxicitás okozta korai panaszokat és tüneteket (lásd 4.2 pont). - A szájüregben és a torokban nyálkahártya-elváltozások vizsgálata. - Teljes vérkép kvalitatív vérképpel és vérlemezkeszámmal. A metotrexát által indukált vérképzőszervi szuppresszió váratlanul és látszólag biztonságos adag mellett is kialakulhat. A fehérvérsejt- vagy vérlemezkeszám jelentős csökkenése esetén a kezelést azonnal le kell állítani, és megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy kezelő orvosuknak jelezzenek minden, fertőzésre utaló jelet és tünetet. Az egyidejűleg haematotoxikus gyógyszerkészítménnyel (pl. leflunomiddal) kezelt betegeknél a kvalitatív vérképet és a vérlemezkeszámot szorosan monitorozni kell. - Májfunkciós tesztek: különös figyelmet kell fordítani a hepatotoxicitás megjelenésére. Nem kezdhető meg a kezelés, illetve a már megkezdett kezelést le kell állítani, ha a májfunkciótesztek vagy májbiopsziák bármilyen folyamatosan fennálló vagy szignifikáns kóros eltérést mutatnak. A betegek 13-20%-ánál fordul elő a transzaminázok szintjének a normál érték kétszeresét-háromszorosát elérő, átmeneti emelkedése. A májenzimek tartós rendellenességei és/vagy a szérum albuminszint csökkenése súlyos májkárosodásra is utalhat. A májenzimek tartós emelkedése esetében megfontolandó az adag csökkentése vagy a kezelés leállítása. A szövettani elváltozásokat, fibrózist és ritkábban májcirrhosist lehet hogy nem előzi meg kóros májfunkciós teszt. Cirrhosis-nál vannak esetek, amikor a transzamináz értékek a normál tartományban vannak. Ezért megfontolandóak a non-invazív diagnosztikus módszerek a máj állapotának ellenőrzésére, a májfunkciós vizsgálatok mellett. Májbiopszia egyénileg mérlegelendő, a kísérőbetegségek, a kórelőzmény és a biopsziával kapcsolatos kockázat figyelembe vételével. A hepatotoxicitás kockázati tényezői a korábbi nagymértékű alkoholfogyasztás, a májenzimek tartósan emelkedett szintje, májbetegség a kórelőzményben, örökletes májbetegség a családi anamnézisben, diabetes mellitus, elhízás, korábbi jelentős expozíció hepatotoxikus gyógyszerekkel vagy vegyi anyagokkal, valamint elhúzódó metotrexát-kezelés. Lehetséges májkárosító hatása miatt a metotrexát-kezelés ideje alatt egyéb hepatotoxikus gyógyszer nem szedhető, kivéve, ha az sürgősen szükséges. Kerülendő az alkoholfogyasztás (lásd 4.3 és 4.5 pont). Egyéb hepatotoxikus gyógyszerek egyidejű szedése esetén szorosabban kell monitorozni a májenzimek szintjét. Fokozott elővigyázatosság szükséges az inzulindependens diabetes mellitusban szenvedő betegek esetében, mivel a metotrexát-kezelés ideje alatt egyes esetekben májcirrhosis fejlődött ki, a transzaminázértékek átmeneti növekedése nélkül. - A veseműködést vesefunkciós vizsgálatokkal és vizeletvizsgálattal kell ellenőrizni. Ha a szérum kreatininszintje emelkedett, a dózist csökkenteni kell. Ha a kreatinin-clearance kevesebb mint 30 ml/perc, akkor a metotrexát-kezelés nem alkalmazható (lásd 4.2 és 4.3pont). Ha a vizelet pH-értéke 7,0 alatt van, a metotrexát közepes vagy nagy dózisaival végzett kezelés nem indítható el. A vizelet lúgosodását legalább a metotrexát alkalmazásának megkezdését követő első 24 órában ismételt pH-ellenőrzéssel kell vizsgálni (legalább 6,8-es érték). - A légzőrendszer vizsgálata: A betegnél figyelni kell a légzésfunkció romlás tüneteit, és szükség esetén légzésfunkciós vizsgálatot kell végezni. A metotrexát-kezelés alatt jelentkező, pulmonalis érintettségre utaló tünetek (különösen száraz, nem produktív köhögés) és a nem specifikus pneumonitis potenciálisan súlyos károsodás jelei lehetnek, és ilyenkor a kezelés leállítása és gondos monitorozás szükséges. Bár a klinikai kép változó, a metotrexát által indukált tüdőbetegségben szenvedő betegeknél jellemzően láz, köhögés, légszomj és hypoxaemia jelentkezik. A lehetséges fertőzés kizárása érdekében mellkasröntgent kell készíteni. Előfordulhat akut vagy krónikus interstitialis pneumonia, gyakran eosinophiliával társulva, valamint halálesetekről is beszámoltak. A betegeket tájékoztatni kell a pneumonia potenciális kockázatáról és javasolni kell, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, amennyiben tartós köhögés vagy légszomj alakul ki náluk. Emellett tüdő alveolaris vérzést jelentettek reumatológiai és ahhoz kapcsolódó indikációkban alkalmazott metotrexáttal. Ez az esemény vasculitishez és egyéb komorbiditásokhoz is társulhat. Azonnali vizsgálat ajánlott, ha alveolaris vérzés gyanúja támasztja alá a diagnózist. A metotrexát-kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akik pulmonalis tüneteket mutatnak, és azonnali vizsgálatot kell végezni (beleértve a mellkasröntgent is) a fertőzés és a daganat kizárására. Ha a metotrexát által okozott tüdőbetegség gyanúja merül fel, kortikoszteroid-kezelést kell indítani, és a metotrexát-kezelést nem lehet újrakezdeni. Pulmonalis tünetek esetén gyors diagnózisra és a metotrexát-kezelés leállítására van szükség. A metotrexát okozta tüdőbetegségek, mint például a pneumonitis, akut formában bármikor jelentkezhetnek a terápia alatt, nem mindig teljesen visszafordíthatók, és azokat már minden dózisszintnél megfigyelték (beleértve az alacsony, heti 7,5 mg dózist is). A metotrexáttal végzett kezelés alatt opportunista fertőzések léphetnek fel, beleértve a Pneumocystis jiroveci által okozott tüdőgyulladást is, amely akár halálos kimenetelű is lehet. Ha a betegnél pulmonalis tünetek lépnek fel, a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia lehetőségével is számolni kell. Különös óvatosság szükséges csökkent légzésfunkciójú betegek esetében. Fokozott óvatosság szükséges inaktív, krónikus fertőzések (például herpes zoster, tuberculosis, hepatitis B vagy C) jelenléte esetén is, mivel ezek a fertőzések aktiválódhatnak. Vesekárosodás és a vesekárosodás kockázatának kitett betegek Mivel a metotrexát főként a vesén keresztül választódik ki, vesekárosodás esetén várhatóan megemelkedik a koncentrációja, ami súlyos mellékhatások kialakulásához vezethet. Amennyiben a betegnél vesekárosodás valószínűsíthető (például idős betegeknél), rövidebb időközönként kell ellenőrzést végezni. Ez különösen azokra az esetekre vonatkozik, amikor olyan gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, amelyek befolyásolják a metotrexát eliminációját, vesekárosodást okoznak (például NSAID-ok) vagy vérképzőrendszeri zavarokhoz vezethetnek. Ha kockázati tényezők, például veseműködési problémák állnak fenn - beleértve az enyhe vesekárosodást is -, az NSAID-ok egyidejű alkalmazása nem ajánlott. A dehidráció szintén felerősítheti a metotrexát toxicitását. (Lásd a veseműködés ellenőrzéséről szóló részt). Immunrendszer Immunrendszerre kifejtett hatásánál fogva a metotrexát gyengítheti a vakcinák által kiváltott válaszreakciót, és befolyásolhatja az immunológiai tesztek eredményét. A kezelés ideje alatt élő kórokozót tartalmazó vakcinát tilos beadni. Malignus lymphomák Kis dózisú metotrexáttal kezelt betegeknél malignus lymphomák alakulhatnak ki. Ez esetben a kezelést abba kell hagyni. Amennyiben a lymphoma nem mutatja spontán regresszió jeleit, citotoxikus kezelést kell indítani. Pleuralis folyadékgyülem vagy ascites A metotrexát-kezelés megkezdése előtt a pleuralis folyadékgyülemet és ascitest le kell csapolni (lásd 4.2 pont). Kiszáradáshoz vezető állapotok, például hányás, hasmenés vagy stomatitis A kiszáradáshoz vezető állapotok, például hányás, hasmenés vagy stomatitis a megemelkedett hatóanyagszint miatt növelhetik a toxicitást. Ebben az esetben a metotrexát alkalmazását a tünetek megszűnéséig meg kell szakítani. Fontos a kezelés első 48 óráján belül azonosítani a megemelkedett hatóanyagszinteket, mivel ellenkező esetben irreverzibilis metotrexát-toxicitás jelentkezhet. A hasmenés és a stomatitis ulcerosa toxikus hatások jele lehet és a terápia azonnali felfüggesztését indokolja, máskülönben vérzéses enteritis és bélperforáció következtében kialakult halál következhet be. Amennyiben vérhányás, a széklet fekete elszíneződése vagy véres széklet fordul elő, a kezelést meg kell szakítani. Folsavpótlás Akut metotrexát-toxicitás esetén a betegek folinsavkezelést igényelhetnek. Rheumatoid arthritises vagy psoriasisos betegeknél a folsav- vagy folinsavpótlás csökkentheti a metotrexát toxicitását, mint például a gastrointestinalis tüneteket, a stomatitist, az alopeciát és a magas májenzimszinteket. A folsavpótlás megkezdése előtt ajánlott a B12-vitamin szintjének ellenőrzése, különösen az 50 év feletti betegeknél, mivel a folsav szedése miatt a B12-vitamin hiánya rejtve maradhat. Vitaminkészítmények A folsavat, folinsavat vagy származékaikat tartalmazó vitamin- vagy egyéb készítmények csökkenthetik a metotrexát hatásosságát (lásd 4.2 és 4.5 pont). Dermatitis és napégés A korábbi besugárzás okozta dermatitis és a napégés jelei ismét megjelenhetnek a metotrexát-kezelés alatt ("recall-reakció"). A pikkelysömörös bőrelváltozások metotrexát és UV-sugárzás együttes alkalmazása során súlyosbodhatnak. Bőrtoxicitás A metotrexát egy vagy több adagjának alkalmazása után súlyos, esetenként halálos kimenetelű bőrreakciókról számoltak be, beleértve a toxikus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és a Stevens-Johnson-szindrómát is. Encephalopathia/leukoencephalopathia Mivel metotrexáttal kezelt, rosszindulatú daganatos betegek körében encephalopathia/leukoencephalopathia esetei fordultak elő, ez a nem rosszindulatú daganatok miatt kezelt betegeknél sem zárható ki. Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) A metotrexáttal - főként más immunszuppresszív gyógyszerekkel kombinálva - kezelt betegeknél progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették. A PML halálos kimenetelű lehet, és figyelembe kell venni az újonnan kialakuló vagy súlyosbodó neurológiai tüneteket mutató, immunszuppresszált betegek differenciáldiagnosztikájában. A tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A kezelés során előfordulhatnak központi idegrendszeri tünetek, például fáradtság és szédülés, amelyek kis, illetve közepes mértékben hatnak a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre. 4.9 Túladagolás Tünetek: A metotrexát toxicitása főként a hemopoetikus és gasztrointesztinális rendszert érinti. A tünetek a következők lehetnek: leukopenia, thrombocytonenia, anémia, pancytopenia,neutropenia, csontvelő depresszió, mucositis, stomatitis, szájfekélyek, hányinger, hányás, emésztőrendszeri fekélyek és emésztőrendszeri vérzés. Egyes betegeknél a túladagolásnak nem voltak tünetei. Vannak szepszis, szeptikus shock, veseelégetlenség és aplasztikus anémia miatti halálesetekről szóló jelentések. Az orvos által előírt, legtöbbször heti egyszeri adagolás helyett, naponkénti bevétel következtében kialakult, néha fatális kimenetelű túladagolásos esetekről számoltak be. Az ilyen, gyakran jelentett esetekben hematológiai és gasztrointesztinális reakciók jelentkeztek. Kezelés: A kalcium-folinát a metotrexát toxikus mellékhatásait neutralizáló specifikus antidotum. Véletlen túladagolás esetén a bevitt metotrexát dózisának megfelelő vagy nagyobb dózisú kalcium-folinátot kell adni intravénásan vagy intramuszkulárisan egy órán belül. A szérum metotrexát koncentráció követése fontos szerepet játszik a kalcium-folinát megfelelő dózisának, illetve a kezelés időtartamának meghatározásában. Masszív túladagolás esetén a metotrexát és/vagy metabolitjaijainak a vesetubulusokban történő kicsapódásának megelőzése érdekében hidrálásra és a vizelet lúgosítására lehet szükség. A metotrexát kiválasztódását sem a haemodialízis, sem a peritoneális dialízis nem javítja. Ugyanakkor hatékony metotrexát-clearance érhető el akut, intermittáló dialízis során ún "high-flux" membrán alkalmazásával. Kölcsönhatás6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A nemkívánatos hatások előfordulása és súlyossága általában a dózistól, az alkalmazás módjától és gyakoriságától, valamint az expozíció időtartamától függ. Daganatelleni kezelés esetén a metotrexát fő dózislimitáló toxikus hatása a myelosuppressio és a mucositis. E reakciók súlyossága a metotrexát adagjától, valamint alkalmazásának módjától és időtartamától függ. Mucositis általában a metotrexát alkalmazása után 3-7 nappal jelentkezik, és néhány nappal később leukopenia és thrombocytopenia követi. Azoknál a betegeknél, akiknél az eliminációs mechanizmusok zavara nem áll fenn, a myelosuppressio és a mucositis általában 14-28 napon belül visszafordítható. A metotrexát legsúlyosabb mellékhatásai közé tartozik a csontvelő-depresszió, pulmonalis toxicitás, hepatotoxicitás, vesetoxicitás, neurotoxicitás, thromboemboliás események, anafilaxiás sokk és Stevens-Johnson-szindróma. A metotrexát leggyakrabban megfigyelt (nagyon gyakori) mellékhatásai közé az alábbiak tartoznak: gastrointestinalis problémák (pl. stomatitis, dyspepsia, hasi fájdalom, hányinger, étvágytalanság) és kóros májfunkciós eredmények (pl. a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT/ALAT), a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT/ASAT), a bilirubin és az alkalikus foszfatáz megnövekedett szintje). Más, gyakran előforduló (gyakori) mellékhatás a leukopenia, anaemia, thrombopenia, fejfájás, fáradtság, álmosság, pneumonia, interstitialis alveolitis/pneumonitis, amelyhez gyakran eosinophilia társul, szájüregi fekélyek, hasmenés, exanthema, erythema és pruritus. A mellékhatások kialakulása és súlyossága a metotrexát adagolásától és alkalmazásának gyakoriságától függ. Mivel azonban súlyos mellékhatások akár kis adagok esetében is előfordulhatnak, elengedhetetlen, hogy a kezelőorvos szorosan monitorozza a betegeket (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása: A mellékhatások előfordulási gyakoriság szerint történő rendszerezésére az alábbi csoportosítást alkalmaztuk: Nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) , nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések fertőzések opportunista fertőzések herpes zoster szepszis inaktív krónikus fertőzések fellángolása pneumocystis jiroveci pneumonia halálos kimenetelű szepszis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) lymphoma1 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek leukopenia thrombo-cytopenia anaemia csontvelő-depresszió pancytopenia agranulocytosis vérképzőszervi zavarok megaloblastos anaemia hypogamma-globulinaemia aplasticus anaemia, lymphoproli-ferativ kórkép, neutropenia, lymphadenopathia eosinophi-lia Immunrendszeri betegségek és tünetek anafilaxiás típusú reakciók allergiás reakciók anafilaxiás sokk immunszup-presszió Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek diabetes mellitus Pszichiátriai kórképek depresszió zavartság hangulatinga-dozások álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás szédülés fáradtság álmosság görcsrohamok vertigo hemiparesis paresis agyödéma akut aszeptikus meningitis meningizmus-sal (paralysis, hányás) íngerlékenység, dysarthria aphasia letargia múló enyhe kognitív zavar szokatlan cranialis sensatiók fájdalom, izomgyengeség, paraesthesia/hypaesthesia az ízérzés megváltozása (fémes íz) encepha-lopathia/ leucoen-cephalo-pathia Szembetegségek és szemészeti tünetek súlyos látászavarok conjunctivitis látászavar retinopathia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek pericardialis folyadékgyü-lem pericarditis pericardialis tamponád Érbetegségek és tünetek Orrvérzés hypotensio thromboembolia vasculitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Intersticiális alveolitis/ pneumonitis (fatális is lehet) Intersticiális fibrózis légzésbénulás dyspnoe pharyngitis2 asthma bronchiale krónikus intersticiális obstruktív tüdőbetegség pleuritis száraz köhögés pleuralis folyadékgyülem alveolitis pulmonalis alveolaris haemorrhagia3 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek3 stomatitis anorexia hányinger hányás dyspepsia hasi fájdalom szájüregi fekély hasmenés gasztrointesztinális fekély és vérzés pancreatitis gingivitis enteritis melaena toxicus megacolon vérhányás Máj- és epebetegségek illetve tünetek emelkedett alkalikus foszfatáz és bilirubin Emelkedett transzami-náz szintek (GPT/ALAT, GOT/ASAT) cirrhosis, Steatosis és fibrosis hepatis Szérum albumin csökkenése hepatotoxicitás akut hepatitis krónikus hepatitis reaktivációja májelégtelen-ség A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei eritémás bőrkiütés, exanthema pruritus alopecia allergiás vasculitis herpeszszerű bőrelváltozá-sok Stevens-Johnson-szindróma toxikus epidermális nekrolízis reumás csomók növekedése fokozott bőr pigmentáció a sebgyógyulás zavara a köröm fokozott pigmentáltsága fényérzékenység acne petechia depigmentáció csalánkiütés erythema multiforme a psoriasisos léziók fájdalmas károsodása bőrfekély onycholysis akut paronychia telangiectasia furunculosis ecchymosis hidradenitis bőrhámlás/ exfoliatív dermatitisz A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei csontritkulás ízületi fájdalom, izomfájdalom fáradásos törés állkapocs- osteonec-rosisa (másodla-gosan a limfoproli-feratív rendelle-nességek-nél) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek a vizeletürítés zavara, a húgyhólyag gyulladása és kifekélyesedése (akár vérvizeléssel) veseelégtelenség nephropathia oliguria anuria elektrolitzavarok dysuria azotémia cystitis hematuria proteinuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek a hüvely gyulladása és kifekélyese-dése impotencia menstruációs zavarok csökkent libido funkciójukban sérült oociták és spermiumok képződése tranziens oligospermia infertilitás hüvelyi váladékozás vaginális vérzés gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Hidegrázás láz asthenia oedema Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények toxikus reakciók (lágyrész nekrózis, osteonec-rosis) fokozott kockázata a sugárkeze-lés során a psoriasisos léziók állapota romolhat metotrexát és ultraibolya sugárzás együttes hatására 1 reverzibilis lehet (lásd 4.4 pont) 2 lásd 4.4 pont 3 A reumatológiai és ehhez kapcsolódó metotrexát-indikációkban jelentették. 4 A gasztrointesztinális mellékhatások felléptekor gyakran szükség van a dózis csökkentésére. Hasmenés és stomatitis ulcerosa kialakulásakor abba kell hagyni a kezelést, hemorrhagiás enteritis és fatális bélperforáció kialakulásnak veszélye miatt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb immunszupresszánsok, ATC kód: L04AX03 A metotrexát (4-amino-10-metil-folsav) folsav antagonista gyógyszer, mely gátolja a folsav redukcióját, ami csökkent szövetproliferációhoz vezet. A metotrexátot a redukált folátok aktív transzport rendszere juttatja be a sejtekbe. A folilpoliglutamilát-szintetáz enzim által végzett poliglutamáció eredményeként a metotrexát okozta citotoxikus hatás a sejtben elhúzódik. A metotrexát sejtciklus-specifikus hatású szer, elsősorban a sejtosztódás "S" fázisában hat. Legkifejezettebben az aktívan proliferáló szövetekre, így a malignus sejtekre, a csontvelőre, a magzati sejtekre, a bőr epithel, a száj és intestinalis nyálkahártya, valamint a húgyhólyag sejtjeire hat. Mivel a malignus sejtek proliferációja gyorsabb, mint a legtöbb normális sejté, a metotrexát a malignus sejtek proliferációját úgy lassítja, hogy közben a normál szöveteket nem károsítja irreverzibilis mértékben. A kalcium-folinát egy folinsav, mely megvédi a normális sejteket a metotrexát toxikus hatásától. A kalcium-folinát specifikus transzport rendszer közreműködésével lép be a sejtbe, ahol aktív folátokká alakul és visszafordítja a DNS és az RNS prekurzorok szintézisének metotrexát okozta gátlását. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A per os alkalmazott metotrexát hatása az adagolt dózis nagyságától függ. A csúcskoncentráció 1-2 órán belül alakul ki. Általánosságban a 30 mg/m2 , vagy ennél kisebb dózis gyorsan és teljesen felszívódik. A per os adagolt, 30 mg/m2 vagy ennél kisebb dózisú metotrexát biohasznosulása magas (80-100%). A felszívódás telítődése 30 mg/m2 dózisnál kezdődik, 80 mg/m2 dózis felett a felszívódás már inkomplett. Eloszlás A metotrexátnak mintegy fele kötődik a plazmafehérjékhez. A szövetekben történő eloszlás során nagy koncentrációban alakul ki poliglutamát forma a májban, vesékben és a lépben, ami hetekig-hónapokig megmarad. Kis dózisok alkalmazása esetén a metotrexát minimális mennyiségben jut be a liquorba. Biotranszformáció A beadott metotrexát körülbelül 10%-a metabolizálódik a májban. A fő metabolit a 7-hidroximetotrexát. Elimináció A kiválasztás legnagyobbrészt változatlan formában a veséken keresztül, elsősorban glomeruláris filtráció és a proximális tubulusokba történő aktív szekréció formájában történik. A metotrexát körülbelül 5-20%-a, a 7-hidroximetotrexátnak pedig körülbelül 1-5%-a az epén keresztül, kifejezett enteroheptikus keringéssel választódik ki. A terminális felezési idő átlagosan 6-7 óra, és jelentős variációkat mutat (3-17 óra). A felezési idő a normál négyszeresére is megnyúlhat harmadik folyadéktér esetén (mellkasai folyadékgyülem, ascites), Különleges betegcsoportok Veseelégtelenségben az elimináció jelentősen megnyúlik. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egereken, patkányokon és kutyákon végzett krónikus toxikológiai vizsgálatok toxikus hatásokat mutattak; gasztrointesztinális lézió, mieloszupresszió és hepatotoxicitás formájában. Állatkísérletek szerint a metotrexát csökkenti a nemző-, illetve fogamzóképességet, embrio- és foetotoxikus hatású. Négy faj (patkányok, egerek, nyulak és macskák) esetében teratogén hatásokat mutattak ki. Rhesus majmokban malformációt nem észleltek. A metotrexát in vitro és in vivo körülmények közt egyaránt mutagén. Adatok vannak arra vonatkozóan, hogy a metotrexát kromoszóma-aberrációkat okoz állati sejtekben, valamint emberi csontvelő sejtekben, ugyanakkor ennek klinikai a jelentősége még nem teljesen ismert. A rágcsálókon végzett karcinogenitás vizsgálatok a tumorok megnövekedett előfordulását nem bizonyították. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Tabletták polipropilén (PP) csavaros kupakkal lezárt HDPE tabletta-tartályban gyermekbiztos zárral vagy anélkül vagy PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban. HDPE-tartály 2,5 mg: 10, 12, 24, 28, 30, 50 és 100 tabletta 10 mg: 10, 15, 25, 50 és 100 db tabletta. PVC/Al buborékcsomagolás 2,5 mg: 4, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 50, 60, 100 és 120 db tabletta. 10 mg: 4, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 50, 60, 100 and 120 db tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A citotoxikus szerek biztonságos kezelésére vonatkozó eljárásokat kell alkalmazni. Adagolás előtt és után minden alkalommal mosson kezet az, aki a metotrexátot alkalmazza. A metotrexát tabletták kezelése során egyszer használatos kesztyűt kell használni. Terhes, terhességet tervező vagy szoptató nők lehetőség szerint ne kezeljenek metotrexátot. A készítmény ne érjen a bőrhöz és a nyálkahártyához. Ha a metotrexát mégis érintkezne a bőrrel vagy a nyálkahártyával, azonnal alaposan le kell mosni szappanos vízzel. A szülőknek, gondozóknak és a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy a metotrexátot tartsák gyermekek elől elzárva, lehetőleg zárható szekrényben. A véletlen lenyelés gyermekek esetében halálos lehet. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: X X (két keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A fénytől való védelem érdekében a tartályt/buborékcsomagolást tartsa a dobozában. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finnország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Methotrexate Orion 2,5 mg tabletta OGYI-T-23073/01 100× HDPE tabletta-tartályban OGYI-T-23073/02 100× PVC/Al buborékcsomagolásban Methotrexate Orion 10 mg tabletta OGYI-T-23073/03 25× HDPE tabletta-tartályban OGYI-T-23073/05 50× PVC/Al buborékcsomagolásban OGYI-T-23073/06 30× PVC/Al buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016.08.10. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2023.04.18. 14 OGYEI/11822/2023 OGYEI/11828/2023 Várandósság,szopt.4.6 pont). Nem onkológiai indikációkban a Methotrexate Orion alkalmazása előtt ki kell zárni a terhességet. Nemileg érett életkorban levő nők kezelése esetén a kezelés során és azt követően még legalább hat hónapig hatékony fogamzásgátlásról kell gondoskodni. A fogamzásgátlásról férfiakra vonatkozóan a 4.6 pont ad tájékoztatást. Javasolt vizsgálatok és óvintézkedések A kezelés megkezdése vagy pihenő időszak utáni ismételt adása előtt Teljes vérkép, ezen belül is kvalitatív vérképés vérlemezkeszám, májenzimek, bilirubin, szérum albumin, mellkas röntgen és vesefunkció vizsgálatok. Amennyiben klinikailag indokolt, a tuberculosis és a hepatitis B és C lehetőségét ki kell zárni. A kezelés alatt Az első két hétben hetente, majd a következő hónapban kéthetente, ezt követően a fehérvérsejtszámtól és a beteg stabilitásától függően, a következő hat hónapban legalább havonta egyszer, majd ezt követően legalább háromhavonta el kell végezni az alábbi vizsgálatokat. Az adag emelésekor mérlegelni kell a gyakoribb ellenőrzést. Különösen idős betegeknél szükséges rövid időközönként vizsgálni a toxicitás okozta korai panaszokat és tüneteket (lásd 4.2 pont). - A szájüregben és a torokban nyálkahártya-elváltozások vizsgálata. - Teljes vérkép kvalitatív vérképpel és vérlemezkeszámmal. A metotrexát által indukált vérképzőszervi szuppresszió váratlanul és látszólag biztonságos adag mellett is kialakulhat. A fehérvérsejt- vagy vérlemezkeszám jelentős csökkenése esetén a kezelést azonnal le kell állítani, és megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy kezelő orvosuknak jelezzenek minden, fertőzésre utaló jelet és tünetet. Az egyidejűleg haematotoxikus gyógyszerkészítménnyel (pl. leflunomiddal) kezelt betegeknél a kvalitatív vérképet és a vérlemezkeszámot szorosan monitorozni kell. - Májfunkciós tesztek: különös figyelmet kell fordítani a hepatotoxicitás megjelenésére. Nem kezdhető meg a kezelés, illetve a már megkezdett kezelést le kell állítani, ha a májfunkciótesztek vagy májbiopsziák bármilyen folyamatosan fennálló vagy szignifikáns kóros eltérést mutatnak. A betegek 13-20%-ánál fordul elő a transzaminázok szintjének a normál érték kétszeresét-háromszorosát elérő, átmeneti emelkedése. A májenzimek tartós rendellenességei és/vagy a szérum albuminszint csökkenése súlyos májkárosodásra is utalhat. A májenzimek tartós emelkedése esetében megfontolandó az adag csökkentése vagy a kezelés leállítása. A szövettani elváltozásokat, fibrózist és ritkábban májcirrhosist lehet hogy nem előzi meg kóros májfunkciós teszt. Cirrhosis-nál vannak esetek, amikor a transzamináz értékek a normál tartományban vannak. Ezért megfontolandóak a non-invazív diagnosztikus módszerek a máj állapotának ellenőrzésére, a májfunkciós vizsgálatok mellett. Májbiopszia egyénileg mérlegelendő, a kísérőbetegségek, a kórelőzmény és a biopsziával kapcsolatos kockázat figyelembe vételével. A hepatotoxicitás kockázati tényezői a korábbi nagymértékű alkoholfogyasztás, a májenzimek tartósan emelkedett szintje, májbetegség a kórelőzményben, örökletes májbetegség a családi anamnézisben, diabetes mellitus, elhízás, korábbi jelentős expozíció hepatotoxikus gyógyszerekkel vagy vegyi anyagokkal, valamint elhúzódó metotrexát-kezelés. Lehetséges májkárosító hatása miatt a metotrexát-kezelés ideje alatt egyéb hepatotoxikus gyógyszer nem szedhető, kivéve, ha az sürgősen szükséges. Kerülendő az alkoholfogyasztás (lásd 4.3 és 4.5 pont). Egyéb hepatotoxikus gyógyszerek egyidejű szedése esetén szorosabban kell monitorozni a májenzimek szintjét. Fokozott elővigyázatosság szükséges az inzulindependens diabetes mellitusban szenvedő betegek esetében, mivel a metotrexát-kezelés ideje alatt egyes esetekben májcirrhosis fejlődött ki, a transzaminázértékek átmeneti növekedése nélkül. - A veseműködést vesefunkciós vizsgálatokkal és vizeletvizsgálattal kell ellenőrizni. Ha a szérum kreatininszintje emelkedett, a dózist csökkenteni kell. Ha a kreatinin-clearance kevesebb mint 30 ml/perc, akkor a metotrexát-kezelés nem alkalmazható (lásd 4.2 és 4.3pont). Ha a vizelet pH-értéke 7,0 alatt van, a metotrexát közepes vagy nagy dózisaival végzett kezelés nem indítható el. A vizelet lúgosodását legalább a metotrexát alkalmazásának megkezdését követő első 24 órában ismételt pH-ellenőrzéssel kell vizsgálni (legalább 6,8-es érték). - A légzőrendszer vizsgálata: A betegnél figyelni kell a légzésfunkció romlás tüneteit, és szükség esetén légzésfunkciós vizsgálatot kell végezni. A metotrexát-kezelés alatt jelentkező, pulmonalis érintettségre utaló tünetek (különösen száraz, nem produktív köhögés) és a nem specifikus pneumonitis potenciálisan súlyos károsodás jelei lehetnek, és ilyenkor a kezelés leállítása és gondos monitorozás szükséges. Bár a klinikai kép változó, a metotrexát által indukált tüdőbetegségben szenvedő betegeknél jellemzően láz, köhögés, légszomj és hypoxaemia jelentkezik. A lehetséges fertőzés kizárása érdekében mellkasröntgent kell készíteni. Előfordulhat akut vagy krónikus interstitialis pneumonia, gyakran eosinophiliával társulva, valamint halálesetekről is beszámoltak. A betegeket tájékoztatni kell a pneumonia potenciális kockázatáról és javasolni kell, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, amennyiben tartós köhögés vagy légszomj alakul ki náluk. Emellett tüdő alveolaris vérzést jelentettek reumatológiai és ahhoz kapcsolódó indikációkban alkalmazott metotrexáttal. Ez az esemény vasculitishez és egyéb komorbiditásokhoz is társulhat. Azonnali vizsgálat ajánlott, ha alveolaris vérzés gyanúja támasztja alá a diagnózist. A metotrexát-kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akik pulmonalis tüneteket mutatnak, és azonnali vizsgálatot kell végezni (beleértve a mellkasröntgent is) a fertőzés és a daganat kizárására. Ha a metotrexát által okozott tüdőbetegség gyanúja merül fel, kortikoszteroid-kezelést kell indítani, és a metotrexát-kezelést nem lehet újrakezdeni. Pulmonalis tünetek esetén gyors diagnózisra és a metotrexát-kezelés leállítására van szükség. A metotrexát okozta tüdőbetegségek, mint például a pneumonitis, akut formában bármikor jelentkezhetnek a terápia alatt, nem mindig teljesen visszafordíthatók, és azokat már minden dózisszintnél megfigyelték (beleértve az alacsony, heti 7,5 mg dózist is). A metotrexáttal végzett kezelés alatt opportunista fertőzések léphetnek fel, beleértve a Pneumocystis jiroveci által okozott tüdőgyulladást is, amely akár halálos kimenetelű is lehet. Ha a betegnél pulmonalis tünetek lépnek fel, a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia lehetőségével is számolni kell. Különös óvatosság szükséges csökkent légzésfunkciójú betegek esetében. Fokozott óvatosság szükséges inaktív, krónikus fertőzések (például herpes zoster, tuberculosis, hepatitis B vagy C) jelenléte esetén is, mivel ezek a fertőzések aktiválódhatnak. Vesekárosodás és a vesekárosodás kockázatának kitett betegek Mivel a metotrexát főként a vesén keresztül választódik ki, vesekárosodás esetén várhatóan megemelkedik a koncentrációja, ami súlyos mellékhatások kialakulásához vezethet. Amennyiben a betegnél vesekárosodás valószínűsíthető (például idős betegeknél), rövidebb időközönként kell ellenőrzést végezni. Ez különösen azokra az esetekre vonatkozik, amikor olyan gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, amelyek befolyásolják a metotrexát eliminációját, vesekárosodást okoznak (például NSAID-ok) vagy vérképzőrendszeri zavarokhoz vezethetnek. Ha kockázati tényezők, például veseműködési problémák állnak fenn - beleértve az enyhe vesekárosodást is -, az NSAID-ok egyidejű alkalmazása nem ajánlott. A dehidráció szintén felerősítheti a metotrexát toxicitását. (Lásd a veseműködés ellenőrzéséről szóló részt). Immunrendszer Immunrendszerre kifejtett hatásánál fogva a metotrexát gyengítheti a vakcinák által kiváltott válaszreakciót, és befolyásolhatja az immunológiai tesztek eredményét. A kezelés ideje alatt élő kórokozót tartalmazó vakcinát tilos beadni. Malignus lymphomák Kis dózisú metotrexáttal kezelt betegeknél malignus lymphomák alakulhatnak ki. Ez esetben a kezelést abba kell hagyni. Amennyiben a lymphoma nem mutatja spontán regresszió jeleit, citotoxikus kezelést kell indítani. Pleuralis folyadékgyülem vagy ascites A metotrexát-kezelés megkezdése előtt a pleuralis folyadékgyülemet és ascitest le kell csapolni (lásd 4.2 pont). Kiszáradáshoz vezető állapotok, például hányás, hasmenés vagy stomatitis A kiszáradáshoz vezető állapotok, például hányás, hasmenés vagy stomatitis a megemelkedett hatóanyagszint miatt növelhetik a toxicitást. Ebben az esetben a metotrexát alkalmazását a tünetek megszűnéséig meg kell szakítani. Fontos a kezelés első 48 óráján belül azonosítani a megemelkedett hatóanyagszinteket, mivel ellenkező esetben irreverzibilis metotrexát-toxicitás jelentkezhet. A hasmenés és a stomatitis ulcerosa toxikus hatások jele lehet és a terápia azonnali felfüggesztését indokolja, máskülönben vérzéses enteritis és bélperforáció következtében kialakult halál következhet be. Amennyiben vérhányás, a széklet fekete elszíneződése vagy véres széklet fordul elő, a kezelést meg kell szakítani. Folsavpótlás Akut metotrexát-toxicitás esetén a betegek folinsavkezelést igényelhetnek. Rheumatoid arthritises vagy psoriasisos betegeknél a folsav- vagy folinsavpótlás csökkentheti a metotrexát toxicitását, mint például a gastrointestinalis tüneteket, a stomatitist, az alopeciát és a magas májenzimszinteket. A folsavpótlás megkezdése előtt ajánlott a B12-vitamin szintjének ellenőrzése, különösen az 50 év feletti betegeknél, mivel a folsav szedése miatt a B12-vitamin hiánya rejtve maradhat. Vitaminkészítmények A folsavat, folinsavat vagy származékaikat tartalmazó vitamin- vagy egyéb készítmények csökkenthetik a metotrexát hatásosságát (lásd 4.2 és 4.5 pont). Dermatitis és napégés A korábbi besugárzás okozta dermatitis és a napégés jelei ismét megjelenhetnek a metotrexát-kezelés alatt ("recall-reakció"). A pikkelysömörös bőrelváltozások metotrexát és UV-sugárzás együttes alkalmazása során súlyosbodhatnak. Bőrtoxicitás A metotrexát egy vagy több adagjának alkalmazása után súlyos, esetenként halálos kimenetelű bőrreakciókról számoltak be, beleértve a toxikus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és a Stevens-Johnson-szindrómát is. Encephalopathia/leukoencephalopathia Mivel metotrexáttal kezelt, rosszindulatú daganatos betegek körében encephalopathia/leukoencephalopathia esetei fordultak elő, ez a nem rosszindulatú daganatok miatt kezelt betegeknél sem zárható ki. Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) A metotrexáttal - főként más immunszuppresszív gyógyszerekkel kombinálva - kezelt betegeknél progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették. A PML halálos kimenetelű lehet, és figyelembe kell venni az újonnan kialakuló vagy súlyosbodó neurológiai tüneteket mutató, immunszuppresszált betegek differenciáldiagnosztikájában. A tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás interakciók Hepatotoxikus gyógyszerek Potenciális hepatotoxikus hatása miatt további hepatotoxikus gyógyszerek alkalmazása nem javasolt metotrexát-kezelés alatt. Amennyiben egyidejű alkalmazásuk nem kerülhető el, a betegeket gondosan monitorozni kell a májtoxicitás jeleinek és tüneteinek észlelésére, beleértve a májenzimek szorosabb ellenőrzését. Az alkoholfogyasztás kerülendő vagy minimális legyen (lásd 4.4 pont). A potenciálisan hepatotoxikus szerek közé tartoznak például a retinoidok (pl. acitretin, etrenitát), azatioprin és leflunomid. Hematotoxikus gyógyszerek Hematotoxikus gyógyszerek alkalmazása nem javasolt metotrexát-kezelés alatt. Amennyiben egyidejű alkalmazásuk nem kerülhető el, a betegeket gondosan monitorozni kell a hematotoxicitás jeleinek és tüneteinek észlelésére, beleértve a vérkép és a trombocitaszám szoros ellenőrzését (lásd 4.4 pont). További hematotoxikus gyógyszerek (pl. metamizol) alkalmazása növeli a metotrexát súlyos hematotoxikus hatásának valószínűségét. Leflunomid egyidejű alkalmazása megnöveli a pancytopenia kockázatát. Olyan gyógyszerekkel történő (elő)kezelés esetén, amelyek a csontvelőt érintő mellékhatásokat okozhatnak (pl. szulfonamidok, trimetoprim-szulfametoxazol, klóramfenikol, pirimetamin), figyelni kell arra, hogy a vérképzés kifejezetten romolhat. Folsav antagonisták (mint a trimetoprim-szulfametoxazol) egyidejű alkalmazásakor ritka esetekben leírtak akut megaloblastos pancytopeniát. Folsavszintet befolyásoló gyógyszerek és folsavat tartalmazó vitaminkészítmények A folsavhiányt okozó gyógyszerek (pl. szulfonamidok, trimetoprim-szulfametoxazol) egyidejű alkalmazása fokozott metotrexát-toxicitást okozhat. Fokozott figyelem szükséges már fennálló folsavhiány esetén. A dinitrogén-oxid alkalmazása fokozza a metotrexát folsav-anyagcserére gyakorolt hatását, ami nagyobb mértékű toxicitáshoz vezet, például súlyos, előre nem jelezhető mieloszuppressziót és stomatitist, inthratecalis alkalmazás esetén pedig súlyos, előre nem jelezhető neurotoxicitást előidézve. Bár ez a hatás kalcium-folinát adásával csökkenthető, a dinitrogén-oxid és a metotrexát egyidejű alkalmazása kerülendő. Bár a metotrexát és szulfaszalazin kombinációja a metotrexát hatásosságának fokozása révén több mellékhatást okozhat a folsavszintézis szulfaszalazin miatti gátlásán keresztül, ilyen mellékhatásokat több vizsgálatban csak ritkán, egyedi esetekben figyeltek meg. Folsavat, folinsavat és származékaikat tartalmazó vitaminkészítmények és egyéb termékek csökkenthetik a metotrexát hatékonyságát (lásd 4.4 pont). Ciklosporin A ciklosporin potencírozhatja a metotrexát hatásosságát és toxicitását. A kombináció alkalmazásakor fennáll a túlzott immunszuppresszió kockázata, a lymphoproliferatio veszélyével. Farmakokinetikai interakciók Interakciók, melyek növelhetik a metotrexát-szintet Gyakori betegellenőrzés szükséges különösen akkor, ha magas metotrexát adagokat alkalmaznak egyidejűleg olyan gyógyszerekkel, melyek csökkentik a metotrexát fehérjekötődését, a metotrexát eliminációját vagy vesekárododást okoznak. Amennyiben egyidejű alkalmazásuk nem elkerülhető, megfontolandó a metotrexát adagjának módosítása. Hasznos lehet a metotrexát szérumszint monitorozása. A probenecid, a gyenge szerves savak, mint a kacsdiuretikumok, és a pirazolok (fenilbutazon) csökkenthetik a metotrexát eliminációját és a magasabb szérum koncentrációk alapján fokozott hematológiai toxicitásra lehet számítani. A metotrexát plazmafehérjékhez kötődik és ebből a kötésből kiszoríthatják más gyógyszerek, pl. az orális antidiabetikumok, tiazid diuretikumok, szulfonamidok, fenitoin, barbiturátok, nyugtatók, orális fogamzásgátlók, amidopirin-származékok, doxorubicin, p-amino-benzoesav, egyes antibiotikumok, mint a penicillin, tetraciklinek, klóramfenikol, ami egyidejű alkalmazás esetén a toxicitás fokozódását okozhatja. Fennáll a fokozott toxicitás veszélye akkor is, ha alacsony dózisú metotrexátot és nem-szteroid gyulladáscsökkentőt vagy szalicilátot kombinálnak egymással. Az NSAID-ok vesekárosodást okozhatnak. Levetiracetám és metotrexát egyidejű alkalmazásáról leírták, hogy csökkenti a metotrexát clearance-ét, ami potenciálisan toxikus szintekig fokozhatja/megnyújthatja a vér metotrexát-koncentrációját. A metotrexát és levetiracetám vérszinjeit gondosan ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg kezelnek a két gyógyszerel. A proton-pumpa inhibitorok, mint omeprazol vagy pantoprazol egyidejű adása kölcsönhatásokat okozhat: metotrexát és omeprazol együttadása elnyújtotta a metotrexát renális eliminációját. A pantoprazollal történő kombináció gátolja a 7-hidroximetotrexát metabolit eliminációját, és egy esetben myalgia és remegés előfordulását jelentették. A penicillinek (például amoxicillin), glikopeptidek, szulfonamidok, ciprofloxacin és cefalotin egyedi esetekben csökkenthetik a metotrexát renális kiválasztódását, és így növelhetik a szérum koncentrációt, amivel egyidejűleg hematológiai és gasztrointesztinális toxicitás járhat. Prokarbazin alkalmazása magas dózisú metotrexát-kezelés ideje alatt fokozza a vesefunkció csökkenésének kockázatát. Más citosztatikus gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás során figyelembe kell venni a metotrexát késleltetett clearance-ét. Interakciók, melyek csökkenthetik a metotrexát-szintet Enzimindukáló hatású antikonvulzívumokkal (karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, primidon) történő együttes alkalmazás csökkentheti a metotrexát expozícióját és terápiás hatását. Amennyiben egyidejűleg alkalmazzák, megfontolandó a metotrexát adagjának módosítása. Hasznos lehet a metotrexát szérumszintjének monitorozása. A kolesztiramin növelheti a metotrexát vesén kívüli eliminációját az enterohepatikus körforgás gátlásával. Amennnyiben nem kerülhető el a kolesztiramin alkalmazása, a kolesztiramin és a metotrexát adagolását időben el kell különíteni, amennyire csak lehetséges. A per os adott antibiotikumok, mint a tetraciklinek, klóramfenikol és a nem felszívódó széles spektrumú antibiotikumok befolyásolhatják a metotrexát enterohepatikus körforgását a bélflóra gátlásán vagy a baktériumok anyagcseréjének szupresszióján keresztül. A metotrexát hatása egyéb gyógyszerekre A metotrexát növeli a merkaptopurin plazmaszintjeit, ezért a metotrexát és merkaptopurin kombinációja esetén szükséges lehet az adagolás módosítása. Tisztában kell lenni a metotrexát és az 5-fluoruracil közötti farmakokinetikai interakciókkal (az 5-fluoruracil felezési ideje megnyúlik). Amennyiben szükséges az együttes alkalmazásuk, a betegnél ellenőrizni kell az 5-fluoruracil toxicitását, és szükség esetén meg kell fontolni az adagolás módosítását. Teofillin és koffein Koffeint vagy teofillint tartalmazó italok (kávé, koffeintartalmú alkoholmentes italok, fekete tea) túlzott mértékű fogyasztását a metotrexát-kezelés alatt kerülni kell, mivel a metotrexát hatása csökkenhet a metotrexát és a metil-xantinok között, a metil-adenozin receptorokon létrejövő lehetséges kölcsönhatás miatt. A metotrexát csökkentheti a teofillin clearance-ét; a teofillin-szinteket monitorozni kell, ha metotrexáttal adják együtt. A fertőzés kockázata és a vakcinációk Kemoterápiás kezelésben részesülő betegek immunizálása élő vakcinákkal súlyos és fatális infekciókat eredményezhet (lásd 4.3 pont). A lehetséges immunrendszeri hatásokat figyelembe véve a metotrexát miatt a vakcinákra vonatkozó és más tesztek (az immunreakciót értékelő immunológiai eljárások) eredménye téves lehet. A metotrexát-kezelés alatt egyidejűleg élő vakcinákkal nem végezhető immunizálás (lásd 4.3 és 4.4 pont). Különösen az ortopédiai műtétek esetében, ahol magas a fertőzésekre való fogékonyság, metotrexát immunmoduláló hatású gyógyszerekkel történő kombinációjakor óvatosság szükséges. Sugárterápia A metotrexát alkalmazása során a radioterápia növelheti a lágyrész- vagy csontnekrózis kockázatát (lásd 4.8 pont). 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nőknél A nőknek nem szabad teherbe esniük a metotrexát-kezelés alatt, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a metotrexáttal végzett kezelés ideje alatt és azt követően még legalább 6 hónapig (lásd 4.4 pont). A kezelés elindítása előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a metotrexáttal összefüggő fejlődési rendellenességek kockázatáról, és megfelelő eljárásokkal, pl. terhességi teszttel teljes bizonyossággal ki kell zárni a terhesség meglétét. A kezelés ideje alatt a terhességi tesztet klinikailag indokolt esetben (pl. a fogamzásgátlás bármilyen kihagyásakor) meg kell ismételni. A fogamzóképes nőbetegeknek tanácsot kell adni a terhesség megelőzéséről és tervezéséről. Fogamzásgátlás férfiaknál Nem ismert, hogy a metotrexát megjelenik-e az ondóban. A metotrexát genotoxicitását állatkísérletekben igazolták, így az ondósejtekre gyakorolt genotoxikus hatás kockázata nem zárható ki teljesen. A korlátozott klinikai adatok nem jelzik a fejlődési rendellenességek vagy a vetélés fokozott kockázatát az apa kis dózisú (30 mg/hét alatti) expozícióját követően. Nagyobb dózisokról nem áll rendelkezésre elegendő adag ahhoz, hogy az apa expozícióját követő fejlődési rendellenességek vagy vetélés kockázata becsülhető legyen. Óvintézkedésként a nemi életet élő férfi betegeknek vagy nő partnerüknek ajánlott megbízható fogamzásgátlást alkalmazniuk a férfi beteg kezelése során, valamint a metotrexát adásának leállítása után további 3 hónapig. A férfiak a kezelés ideje alatt, illetve a metotrexát adásának leállítását követő 3 hónapban nem adományozhatnak spermát. Terhesség A metotrexát ellenjavallt terhesség ideje alatt nem-onkológiai indikációkban (lásd 4.3 pont). Ha a metotrexát-kezelés ideje alatt, illetve az ezt követő 6 hónapban terhesség alakul ki, a beteget orvosi tanácsadásban kell részesíteni a kezelés miatt a gyermeket érő káros hatások kockázatáról, és ultrahangos vizsgálatokkal kell meggyőződni a normális magzati fejlődésről. Állatkísérletek során a metotrexát reproduktív toxicitását igazolták, különösen az első trimeszterben (lásd 5.3 pont). A metotrexát embereknél igazoltan teratogén; a jelentések szerint magzati halált, vetélést és/vagy veleszületett rendellenességeket okoz (pl. a fejen és az arcon, a szív- és érrendszerben, a központi idegrendszerben és a végtagokon). A metotrexát embereknél erőteljes teratogén hatású, terhesség során bekövetkező expozíció esetén nő a spontán vetélés, a visszamaradott méhen belüli fejlődés és a veleszületett rendellenességek kockázata. • A kis dózisú (30 mg/hét alatti) metotrexát-kezelésben részesült, terhes nők 42,5%-ánál jelentettek spontán vetélést, szemben az ugyanolyan betegségben szenvedő, metotrexáttól eltérő gyógyszerekkel kezelt nőknél észlelt 22,5%-os jelentett gyakorisággal. • A terhességük során kis dózisú (30 mg/hét alatti) metotrexát-kezelésben részesült nőknél élve születés esetén 6,6%-ban jelentkeztek súlyos születési rendellenességek, míg az ugyanolyan betegségben szenvedő, metotrexáttól eltérő gyógyszerekkel kezelt nők élve született újszülöttjeinél 4% volt ez az arány. A terhesség alatt 30 mg/hét feletti dózisban alkalmazott metotrexátról nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a spontán vetélések és veleszületett rendellenességek nagyobb arányára lehet számítani, különösen az onkológiai javallatokban gyakran alkalmazott dózisok mellett. Ha a metotrexát-kezelést a fogamzás előtt felfüggesztették, normál terhességekről számoltak be. Onkológiai javallatokban a metotrexát terhesség során nem alkalmazandó, különösen az első trimeszterben. A kezelés előnyét és a magzatot érő lehetséges kockázatokat minden esetben egyedileg kell mérlegelni. Ha a készítményt terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a metotrexát-kezelés ideje alatt esi | 
