Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vérzés elleni szerek, IX-es véralvadási faktor, ATC kód: B02BD04

Hatásmechanizmus
A IX-es faktor egy egyláncú glikoprotein, melynek molekulatömege körülbelül 55 000 Dalton. K-vitamin függő véralvadási faktor. A IX-es faktort a XIa faktor aktiválja az intrinzik alvadási útvonalon, illetve a VII-es faktor/szöveti faktor komplex az extrinzik útvonalon. Az aktivált IX-es faktor az aktivált VIII-as faktorral együtt aktiválja a X-es faktort. Az aktivált X-es faktor a protrombint trombinná alakítja át. A trombin ezután a fibrinogént fibrinné alakítja, és kialakul a véralvadék.
A haemophilia B nemhez kötött, örökletes véralvadási zavar, amely a IX-es faktor csökkent szintje következtében alakul ki, és spontán módon vagy balesetek, illetve műtéti trauma hatására kialakuló vérzésekhez vezet az ízületekben, izmokban vagy a belső szervekben. A szubsztitúciós kezelés hatására emelkedik a plazma IX-es faktor szintje, ami lehetővé teszi a faktorhiány és a fokozott vérzéshajlam átmeneti korrigálását.

Az ALPROLIX (eftrenonakog-alfa) egy hosszú hatástartamú, teljes mértékben rekombináns fúziós fehérje, amely rekombináns DNS-technológiával előállított humán G1 immunglobulin Fc-doménjéhez kovalensen kötött humán IX-es véralvadási faktort tartalmaz.

A humán G1 immunglobulin Fc-régiója a neonatalis Fc-receptorhoz kötődik. Ez a receptor élethosszig expresszálódik annak a természetes módon jelenlévő útvonalnak a részeként, amely megvédi az immunglobulinokat a lizoszomális lebontással szemben, visszajuttatva ezeket a fehérjéket a keringésbe, ennek eredményeképpen e fehérjék plazmabeli felezési ideje hosszú.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az ALPROLIX biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját 2 multinacionális, nyílt elrendezésű, pivotális vizsgálatban értékelték korábban kezelt betegek esetén; egy felnőttek és serdülők bevonásával végzett III. fázisú vizsgálatban, a továbbiakban: I. vizsgálat, valamint egy III. fázisú gyermekgyógyászati
vizsgálatban, a továbbiakban: II. vizsgálat (lásd: Gyermekek és serdülők). Az ALPROLIX biztonságosságát és hatásosságát ugyancsak értékelték korábban nem kezelt, súlyos haemophilia B-ben szenvedő betegek esetén (IV. vizsgálat), lásd Gyermekek és serdülők.

Az I. vizsgálatban 2 prophylacticus kezelési rend (fix heti adagolási gyakoriság 50 NE/kg adásával és egyénre szabott adagolási intervallum 10 naponta 100 NE/kg adásával) hatásosságát hasonlították össze a szükség szerinti kezelés hatásosságával. A vizsgálatba összesen 123, korábban kezelt, súlyos haemophilia B-ben szenvedő (?2%-os endogén IX-es faktor aktivitás) férfibeteget (12-től 71 éves korig) vontak be. Az összes beteg ALPROLIX-szal végzett kezelésben részesült, és utánkövetés történt 77 hétig.

Az I. vizsgálatot befejező 123 vizsgálati alany közül 93-at vontak be a III. vizsgálatba (kiterjesztett vizsgálat), így az összesített medián utánkövetési idő 6,5 év volt.

Megjegyzendő, hogy a különböző faktor koncentrátumok mellett, illetve a különböző klinikai vizsgálatokban kapott éves vérzési gyakoriság (Annualised Bleeding Rates, ABR) értékek nem hasonlíthatók össze.

Fix heti adagolási gyakorisággal, illetve egyénre szabott adagolási intervallumokkal végzett prophylaxis
Az I. vizsgálatban a fix heti adagolásban részesülő kar vizsgálati alanyainál a heti adag mediánja 45,17 NE/kg (interkvartilis tartomány [interquartile range, IQR]: 38,1-53,7) volt. A vonatkozó ABR mediánja azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknél a hatásosság értékelhető volt, 2,95 (IQR: 1,01-4,35) volt, és a III. vizsgálat alatt mindvégig hasonló maradt (1,85 (IQR: 0,76-4,0)).

A III. vizsgálatban a spontán ízületi vérzések medián száma 0,38 (IQR: 0,00-1,43) volt a vizsgálati alanyoknál.

A egyénre szabott adagolási intervallumú prophylaxist alkalmazó karra bevont vizsgálati alanyoknál az adagolási intervallum mediánja 12,53 nap (IQR: 10,4-13,4) volt az I. vizsgálatban. A vonatkozó medián ABR 1,38 (IQR: 0,00-3,43) volt, és a III. vizsgálatban mindvégig hasonló maradt (1,85 [IQR: 0,76-4,0]). Az adagolási intervallumok és a faktorfelhasználás a III. vizsgálatban mindkét prophylacticus kezelési rend esetében hasonló volt, mint az I. vizsgálatban.

Az egyénre szabott prophylaxis ideje alatt a vizsgálati alanyok 42%-ánál, a heti prophylaxis alatt pedig a vizsgálati alanyok 23,0%-ánál nem tapasztaltak vérzést. Az egyénre szabott adagolási intervallumú prophylaxist alkalmazó csoportban alacsonyabb volt a kiinduláskor ?1 target ízülettel rendelkezők aránya, mint a heti adagolási gyakoriságú prophylaxist alkalmazóknál (27,6% vs. 57,1%).

Vérzés kezelése
Az I. vizsgálat során megfigyelt 636 vérzéses esemény 90,4%-a volt uralható 1 injekcióval, és összességében 97,3%-a volt uralható 2 vagy kevesebb injekcióval. A vérzések kezelésére alkalmazott átlagos injekciónkénti adag mediánja 46,07 (IQR: 32,86-57,03) NE/kg volt. A vérzések kezelésére alkalmazott teljes adag mediánja 51,47 NE/kg (IQR: 35,21-61,73) volt a heti adagolási gyakoriságú prophylaxist alkalmazó karon, 49,62 NE/kg (IQR: 35,71-94,82) az egyénre szabott adagolási intervallumú prophylaxist alkalmazó karon, és 46,58 NE/kg (IQR: 33,33-59,41) a szükség szerinti kezelést alkalmazó karon.

Perioperatív kezelés (műtéti prophylaxis)
Összesen 35 nagy műtéti beavatkozást végeztek és értékeltek az I. vizsgálatban és a III. vizsgálatban részt vevő 22 vizsgálati alanynál (21 felnőtt és serdülőkorú és 1 gyermekkorú, 12 év alatti beteg). A 35 nagy műtéti beavatkozás közül 28 műtétnél (80,0%) volt szükség egyszeri preoperatív adag alkalmazására a műtét alatti haemostasis fenntartására. A műtét alatti haemostasis fenntartására alkalmazott átlagos injekciónkénti adag mediánja 94,7 NE/kg (tartomány: 49-152 NE/kg) volt. A műtét napján alkalmazott összadag 49 és 341 NE/kg között mozgott, a 14 napos perioperatív időszakban alkalmazott összadag pedig 60 és 1947 NE/kg között volt.

A haemostaticus választ a nagy műtétek 100%-ában kiválónak vagy jónak értékelték.

Gyermekek és serdülők

A II. vizsgálatba összesen 30, súlyos haemophilia B-ben szenvedő (?2%-os endogén IX-es faktor aktivitás), korábban már kezelt gyermek-, illetve serdülőkorú fiú beteget vontak be. A betegek 12 évesnél fiatalabbak voltak (15 beteg volt 6 év alatti, és 15 beteg volt 6 és <12 év közötti). Az összes beteg ALPROLIX-szal végzett kezelésben részesült, és utánkövetés történt 52 hétig.

Mind a 30 betegnél prophylacticus adagolási rend szerint alkalmazták az ALPROLIX-ot, melyet 7 hetente adott 50-60 NE/kg-mal kezdtek, majd az adagot legfeljebb 100 NE/kg-ra, az adagolási gyakoriságot pedig legalább heti egyszeri, legfeljebb heti kétszeri adagolásra emelték. A II. vizsgálatot befejező 30 beteg közül 27 beteget vontak be a III. vizsgálatba (kiterjesztett vizsgálat). A II. és a III. vizsgálatban együttvéve
2,88 év volt a részvétel medián időtartama, az expozíciós napok számának mediánja pedig 166.

A IV. vizsgálatba 33, korábban nem kezelt, súlyos haemophilia B-ben (?2% endogén FIX-aktivitás) szenvedő beteget választottak be. A beválasztáskor az átlagéletkor 0,6 év volt (tartomány: 0,08-2 év); a betegek 78,8%-a 1 évnél fiatalabb volt. Az ALPROLIX adagolás heteinek mediánja összességében 83,01 volt (tartomány: 6,7-226,7 hét), illetve az expozíciós napok számának mediánja összességében 76 nap volt (tartomány: 1-137 nap).

Egyénre szabott adagolással végzett prophylaxis
A II. vizsgálatban az ALPROLIX átlagos heti dózisainak mediánja a 6 év alatti vizsgálati alanyoknál 59,40 NE/kg volt (interkvartilis tartomány, 52,95-64,78 NE/kg), a 6 és <12 év közötti vizsgálati alanyoknál pedig 57,78 NE/kg (interkvartilis tartomány, 51,67-65,01 NE/kg). Az adagolási intervallum mediánja összességében 6,99 nap volt (interkvartilis tartomány, 6,94-7,03), és a korcsoportok között nem volt különbség a medián adagolási intervallumban. Egy beteg kivételével, akinél az utolsó felírt adag 100 NE/kg volt 5 naponta, a többi 29 beteg utolsó felírt adagja legfeljebb 70 NE/kg volt 7 naponta. A gyermek- és serdülőkorú betegek 33%-ánál nem tapasztaltak vérzést. Az adagolási intervallumok és a faktorfelhasználás a III. vizsgálatban hasonló volt, mint a II. vizsgálatban.

Az éves vérzési gyakoriság mediánja azoknál a 12 év alatti vizsgálati alanyoknál, akiknél a hatásosság értékelhető volt, 1,97 (interkvartilis tartomány: 0,00-3,13) volt a II. vizsgálatban, és a III. vizsgálatban (kiterjesztett vizsgálat) mindvégig hasonló maradt.

A korábban nem kezelt betegek esetén (IV. vizsgálat) az ALPROLIX átlagos heti dózisainak mediánja 57,96 NE/kg volt (interkvartilis tartomány: 52,45-65,06 NE/kg) és az átlagos adagolási intervallumok mediánja 7 nap volt (interkvartilis tartomány: 6,95-7,12 nap). Az adagolási intervallumok és a faktorfelhasználás a IV. vizsgálatban hasonló maradt a II. és III. vizsgálatokkal összehasonlítva. A prophylacticus kezelésben részesülő korábban nem kezelt betegek esetén 8 beteg (28,6%) nem tapasztalt vérzéses epizódokat. A prophylacticus adagolási rendben részesülő betegeknél a medián ABR összességében 1,24 volt (interkvartilis tartomány: 0,0-2,49).

Vérzések kezelése
A II. vizsgálat során megfigyelt 60 vérzés 75%-át lehetett csillapítani 1 injekcióval, és összesítve a vérzések 91,7%-a volt csillapítható 2 vagy kevesebb injekcióval. A vérzések kezelésére alkalmazott átlagos injekciónkénti adag mediánja 63,51 NE/kg (interkvartilis tartomány, 48,92-99,44) volt. A vérzések kezelésére alkalmazott teljes adag mediánja 68,22 NE/kg (interkvartilis tartomány, 50,89-126,19).

A prophylacticus kezelésben részesülő korábban nem kezelt betegek esetén a IV. vizsgálatban megfigyelt
58 vérzéses eseményből 87,9%-a csillapítható volt 1 injekcióval, és összesítve a vérzéses epizódok 96,6%-a volt csillapítható 2 vagy kevesebb injekcióval. A vérzések kezelésére alkalmazott átlagos injekciónkénti adag mediánja 71,92 NE/kg (interkvartilis tartomány, 52,45-100,81) volt. A vérzések kezelésére alkalmazott teljes adag mediánja 78,74 NE/kg (interkvartilis tartomány, 53,57-104,90).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ALPROLIX-szal az összes farmakokinetikai vizsgálatot korábban kezelt, súlyos haemophilia B-ben
szenvedő betegek bevonásával végezték. A jelen pontban szereplő adatokat IX-es faktor tekintetében standard plazmával szemben kalibrált, szilícium-dioxid alapú aPTI reagenssel végzett egyfázisú alvadási próbák alkalmazásával kapták.

A farmakokinetikai jellemzőket 22, ALPROLIX-ot (rFIXFc) kapó (?19 éves) vizsgálati alany esetében értékelték. A vizsgálati alanyok legalább 120 órás (5 napos) kimosási időszakot követően egyszeri, 50 NE/kg-os adagot kaptak. Farmakokinetikai mintákat vettek az adag beadása előtt, majd azt követően 11 időpontban, az adag beadása utáni 240. óráig (10 nap). Az ALPROLIX 50 NE/kg-os adagjának alkalmazása után nem-kompartmentális elemzéssel kapott farmakokinetikai paramétereket a 3. táblázat mutatja be.

3. táblázat: Az ALPROLIX (50 NE/kg-os adag) farmakokinetikai paraméterei
Farmakokinetikai paraméterek1

ALPROLIX
(95%-os CI)

N = 22
Inkrementális visszanyerés (NE/dl per NE/kg)
0,92
(0,77-1,10)
AUC/adag (NE×h/dl per NE/kg)
31,58
(28,46-35,05)
Cmax (NE/dl)
46,10
(38,56-55,11)
CL (ml/h/kg)
3,17
(2,85-3,51)
t1/2 (h)
77,60
(70,05-85,95)
t1/2? (h)2
5,03
(3,20-7,89)
t1/2ß (h)2
82,12
(71,39-94,46)
MRT (h)
95,82
(88,44-106,21)
Vss (ml/kg)
303,4
(275,1-334,6)
1% eléréséhez szükséges idő (nap)2
11,22
(10,20-12,35)
1 A táblázatban szereplő farmakokinetikai paraméterek mértani átlagok (95%-os CI) 2 Ezeket a farmakokinetikai paramétereket kompartmentális elemzéssel kapták
Rövidítések: CI = konfidencia-intervallum; Cmax= maximális aktivitás; AUC = az FIX akitivitás-idő görbe alatti terület; t1/2? = eloszlási felezési idő; t1/2ß = eliminációs felezési idő, t˝˝= terminális felezési idő; CL = clearance; Vss = eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban; MRT = átlagos tartózkodási idő (mean residence time).

Az eliminációs felezési időt (82 óra) az Fc-régió befolyásolja, amiről állatmodellek során kimutatták, hogy a neonatalis Fc-receptor körforgásában részt vevő anyagcsereutak mediálják.

Kidolgoztak egy populációs farmakokinetikai modellt a három klinikai vizsgálatban részt vevő 161, valamennyi korcsoportot (2-től 76 éves korig) képviselő, 12,5 kg és 186,7 kg közötti testtömegű vizsgálati alany IX-es faktor aktivitási adatai alapján (12 vizsgálati alany I/IIa fázisú, 123 vizsgálati alany I. fázisú és 26 vizsgálati alany II. fázisú vizsgálatban vett részt). A becsült clearance-értéke egy átlagos 70 kg-os testtömegű felnőtt esetében 2,30 dl/h, a dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata pedig 194,8 dl. Az alábbiakban mutatjuk be az ALPROLIX egyszeri adagjának súlyos haemophilia B-ben szenvedő betegeknél történő alkalmazását követően megfigyelt átlagos (SD) aktivitási idő profilt (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Az ALPROLIX1 (rFIXFc) egyszeri adagjának beadását követően 12 éves és idősebb betegeknél megfigyelt átlagos (SD) IX-es faktor aktivitás [NE/dl]
Adag (NE/kg)
10 perc
1 h
3 h
6 h
24 h
48 h
96 h
144 h
168 h
192 h
240 h
288 h
50
52,9
(30,6)
34,5 (7,3)
28,7 (6,7)
25,1 (5,1)
15,1 (3,9)
9,7
(3,0)
5,0
(1,6)
3,4
(1,1)
3,2
(1,9)
2,6
(1,0)
2,1
(0,9)
NA
100
112 (24)
NA
77,1
(12,8)
NA
36,7 (8,0)
21,8 (4,8)
10,1 (2,6)
NA
4,81
(1,67)
NA
2,86
(0,98)
2,30
(0,94)
1 Lásd 4.2 pont; NA: Adat nem áll rendelkezésre

Gyermekek és serdülők
Az ALPROLIX farmakokinetikai paramétereit serdülőknél az I. vizsgálatban (a farmakokinetikai mintavételt az adag beadása előtt végezték, majd az adag beadása után több időpontban, a 336. óráig (14 nap) végeztek értékelést), gyermekeknél pedig a II. vizsgálatban határozták meg (a farmakokinetikai
mintavételt az adag beadása előtt végezték, majd az adag beadása után 7 időpontban, a 168. óráig (7 nap) végeztek értékelést). Az 5. táblázat mutatja be a 35, 18 év alatti vizsgálati alany gyermekgyógyászati adatai alapján kiszámított farmakokinetikai paramétereket.

5. táblázat: Az ALPROLIX (rFIXFc) farmakokinetikai (PK) paramétereinek összehasonlítása korcsoportonként
PK paraméterek1
II. vizsgálat
I. vizsgálat

<6 év (2, 4)
6-<12 év (6, 10)
12-<18 év (12, 17)

N = 11
N = 13
N = 11
IR
(NE/dl per NE/kg)
0,5989
(0,5152; 0,6752)
0,7170
(0,6115; 0,8407)
0,8470
(0,6767; 1,0600)
AUC/adag (NE×h/dl per NE/kg)
22,71
(20,32; 25,38)
28,53
(24,47; 33,27)
29,50
(25,13; 34,63)
t1/2 (h)
66,49
(55,86; 79,14)
70,34
(60,95; 81,17)
82,22
(72,30; 93,50)
MRT (h)
83,65
(71,76; 97,51)
82,46
(72,65; 93,60)
93,46
(81,77; 106,81)
CL (ml/h/kg)
4,365
(3,901; 4,885)
3,505
(3,006; 4,087)
3,390
(2,888; 3,979)
Vss (ml/kg)
365,1
(316,2; 421,6)
289,0
(236,7; 352,9)
316,8
(267,4; 375,5)
1 A nem-kompartmentális elemzésből származó PK paraméterek mértani átlagok (95%-os CI)
Rövidítések: CI = konfidencia-intervallum; IR = inkrementális hasznosulás, AUC = az FIX akitivitás-idő görbe alatti terület; t˝ = terminális felezési idő; MRT = átlagos tartózkodási idő (mean residence time); CL = clearance; Vss = eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nyulaknál elvégzett trombogenitási tesztből (Wessler-féle stasis modell) és patkányokon, valamint majmokon végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból (melyek során a lokális toxicitást, a hím ivarszerveket és az elektrokardiográfiás paramétereket is értékelték) származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A genotoxicitás, karcinogenitás, reprodukcióra és embriofoetalis fejlődésre kifejtett toxicitás értékelésére vizsgálatokat nem végeztek. Egy placentalis átjutást értékelő vizsgálatban igazolták, hogy az eftrenonakog-alfa (rFIXFc) egereknél kis mennyiségben átjut a placentán.