Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepiletikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX23

Hatásmechanizmus

A brivaracetám erős és szelektív affinitást mutat a szinaptikus vesicularis protein 2A (SV2A), a neuronokban és endokrin sejtekben preszinaptikusan található, transzmembrán glikoprotein iránt. Bár ezen fehérje pontos szerepe még tisztázásra vár, kimutatták, hogy módosítja a neurotranszmitterek exocytosisát. Az SV2A-hoz történő kötődést elsődleges mechanizmusnak tartják a brivaracetám antikonvulzív hatása szempontjából.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A brivaracetám hatékonyságát parciális görcsrohamok (POS) adjuváns kezelésében 3 randomizált, kettős vak, placebokontrollos, fix dózisú, multicentrikus, 16 éves vagy afeletti betegeken végzett klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Ezekben a vizsgálatokban 5-200 mg/nap közötti brivaracetám dózist alkalmaztak. Valamennyi vizsgálatnak volt egy 8 hetes bevezető periódusa, amelyet egy
12 hetes kezelési periódus követett, a dózis emelése nélkül. 1558 beteg kapott vizsgálati gyógyszert, közülük 1099-en brivaracetámot. A vizsgálat bevonási kritériumai előírták, hogy a betegeknek nemkontrollált parciális görcsrohamaik (POS) legyenek, 1 vagy 2 antiepilepsziás gyógyszerrel történő, egyidejű kezelés ellenére. A betegeknél legalább 8 parciális görcsrohamnak (POS) kellett fellépnie a bevezető periódus alatt. A III. fázisú vizsgálatokban az elsődleges végpontok a következők voltak: százalékos csökkenés a görcsrohamok gyakoriságában (POS) a placebóhoz képest és 50%-os reszponder arány a POS gyakoriságának 50%-os csökkenése tekintetében, a kiindulási értékhez képest.
A vizsgálatba történő belépéskor a leggyakrabban alkalmazott antiepileptikumok a következők voltak: karbamazepin (40,6%), lamotrigin (25,2%), valproát (20,5%), oxkarbazepin (16,0%), topiramát (13,5%), fenitoin (10,2%) és levetiracetám (9,8%). A kezdeti görcsroham-gyakoriság medián értéke 9 görcsroham/28 nap volt a 3 vizsgálatban. A betegeknél az epilepszia fennállásának átlagos időtartama körülbelül 23 év volt.
A 2. táblázat a hatékonysági eredményeket ismerteti. Összefoglalva: a brivaracetám hatékonynak bizonyult 16 éves vagy afeletti betegek parciális görcsrohamainak adjuváns kezelésében, 50 mg/nap és 200 mg/nap közötti dózisban alkalmazva.

2. táblázat: Legfontosabb hatékonysági eredmények a parciális görcsrohamok 28 nap alatti gyakorisága tekintetében
Vizsgálat

Placebo
Brivaracetám
* Statisztikailag szignifikáns (p-érték)

50 mg/nap
100 mg/nap
200 mg/nap
N01253 vizsgálat(1)

n= 96
n= 101

50%-os reszponder arány
16,7
32,7* (p=0,008)
~
~

Százalékos csökkenés a placebóhoz képest (%)
NA
22,0* (p=0,004)
~
~
N01252 vizsgálat(1)

n = 100
n = 99
n = 100

50%-os reszponder arány
20,0
27,3
(p=0,372)
36,0(2) (p=0,023)
~

Százalékos csökkenés a placebóhoz képest (%)
NA
9,2
(p=0,274)
20,5(2) (p=0,010)
~

N01358 vizsgálat

n = 259

n = 252
n = 249
50%-os reszponder arány
21,6
~
38,9*
(p<0,001)
37,8*
(p<0.001)
Százalékos csökkenés a placebóhoz képest (%)
NA
~
22,8*
(p<0,001)
23,2* (p<0,001)
n = Azon randomizált betegek, akik legalább 1 dózis vizsgálati gyógyszert kaptak
~ Nem vizsgált dózis
* Statisztikailag szignifikáns
(1) A betegek körülbelül 20%-a egyidejűleg levetiracetámot kapott.
(2) Az N01252 vizsgálat elsődleges végpontja nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét a szekvenciális vizsgálati eljárás alapján. A 100 mg/nap dózis nominálisan szignifikánt volt.

Klinikai vizsgálatokban a görcsroham-gyakoriság csökkenése a placebóhoz képest nagyobb volt a napi 100 mg-os dózisnál, mint a napi 50 mg esetében. Az aluszékonyság és a fáradtság előfordulási gyakoriságának dózisfüggő emelkedésétől eltekintve az 50 mg/nap és a 100 mg/nap dózisban alkalmazott brivaracetám gyógyszerbiztonsági profilja hasonló volt, beleértve a központi idegrendszeri nemkívánatos hatásokat és a hosszú távú alkalmazást is.

Az 1. ábra a betegek százalékos arányát mutatja (az egyidejűleg levetiracetámmal kezeltek kivételével) a parciális görcsrohamok (POS) gyakoriságának 28 nap alatt a kiindulási értékhez képest megállapított csökkenése szerinti kategóriánként, mindhárom vizsgálatban. Azokat a betegek, akiknél a POS gyakorisága több mint 25%-kal emelkedett, az ábra bal oldalán a "rosszabb" megjelölés mutatja. A 4, ettől jobbra eső kategória azokat a betegeket szemlélteti, akiknél javult a POS gyakoriságának százalékos csökkenése a kiindulási értékhez képest. Azon betegek százalékos aránya, akiknél legalább 50%-kal csökkent a görcsrohamok gyakorisága, 20,3%, 34,2%, 39,5%, illetve 37,8% volt sorrendben a placebo, az 50 mg/nap, a 100 mg/nap, illetve a 200 mg/nap dózis esetében.
1. ábra: A betegek aránya görcsroham-válaszreakció szerinti kategóriánként, brivaracetám és placebo esetében 12 hét alatt, mindhárom kettős vak pivotális klinikai vizsgálatban

A három pivotális klinikai vizsgálat összesített elemzése során nem találtak különbséget a hatékonyságban (az 50%-os reszponder aránnyal mérve) az 50 mg/nap és a 200 mg/nap közötti dózistartományban, amikor a brivaracetámot indukciót okozó, illetve nem okozó antiepileptikumokkal kombinálták. A klinikai vizsgálatokban az 50 mg/nap, 100 mg/nap, illetve 200 mg/nap brivaracetámmal kezelt betegek 2,5%-a (4/161), 5,1%-a (17/332), illetve 4,0%-a (10/249) vált rohammentessé a 12 hetes kezelési periódus alatt, a placebo 0,5%-os (2/418) értékéhez képest.

A 28 nap alatt megfigyelt görcsroham-gyakoriság medián csökkenésének javulását állapították meg olyan, IC típusú (másodlagosan generalizált tónusos-clonusos) görcsrohamokban szenvedő betegeknél, akiket a vizsgálat bevezető fázisában brivaracetámmal kezeltek (66,6% (n=62), 61,2% (n=100), illetve 82,1% (n=75) az 50 mg/nap, 100 mg/nap, illetve 200 mg/nap brivaracetámmal kezelt betegek esetében, a placebo 33,3%-os (n=115) értékéhez képest).

A brivaracetám hatékonysága monoterápiában nem bizonyított. A brivaracetám monoterápiában történő alkalmazása nem ajánlott.

Kezelés levetiracetámmal

Két III. fázisú placebokontrollos klinikai vizsgálatban levetiracetámot adtak egyidejűleg alkalmazott antiepilepsziás gyógyszerként, a betegek körülbelül 20%-a esetében. Bár a betegek száma korlátozott volt, nem találták előnyösebbnek a brivaracetámot a placebóhoz képest azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg levetiracetámot kaptak, ami kompetícióra utalhat az SV2A kötődési helyen. Nem észleltek egyéb gyógyszerbiztonsági és tolerálhatósági kockázatokat.

Egy harmadik vizsgálatban egy előre tervezett analízissel a 100 mg/nap és a 200 mg/nap dózis hatékonyságát mutatták ki a placebóval szemben, az előzetesen levetiracetámmal kezelt betegek esetében. Az ezeknél a betegeknél megfigyelt, a levetiracetám-naív betegekhez képest alacsonyabb hatékonyság valószínűleg a korábbi antiepileptikumok nagyobb számának és a kiinduláskor tapasztalt nagyobb görcsroham-gyakoriságnak tulajdonítható.

Idősek (65 évesek és afelettiek)
A három pivotális kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatba 38 időskorú, 65 és 80 év közötti beteget vontak be. Bár az adatok korlátozottak, a hatékonyság hasonló volt a fiatal vizsgálati alanyok esetében megfigyelthez.

Nyílt kiterjesztéses vizsgálatok
Valamennyi vizsgálat azon betegeinek 81,7%-át, akik befejezték a randomizált vizsgálatokat, bevonták a hosszútávú, nyílt kiterjesztéses vizsgálatokba. A randomizált vizsgálatokba történt belépéstől kezdve a brivaracetámmal 6 hónapig kezelt betegek (n=1500) 5,3%-a volt rohammentes, szemben a 12 hónapig (n=1188), illetve a 24 hónapig (n=847) kezelt betegek 4,6%-os, illetve 3,7%-os arányával. Azonban, mivel a vizsgálati alanyok nagy aránya (26%-a) kilépett a nyílt vizsgálatból a hatékonyság hiánya miatt, szelekciós torzítás történhetett, ugyanis a vizsgálatban maradó alanyok jobban reagáltak, mint azok, akik korábban megszakították részvételüket.
Olyan betegeknél, akiket a nyílt kiterjesztéses vizsgálatokban akár 8 éven át követtek, a gyógyszerbiztonsági profil hasonló volt a rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban megfigyelthez.

Gyermekek és serdülők

A 2 éves és annál idősebb gyermekeknél a parciális görcsrohamok patofiziológiája hasonló a serdülők és felnőttek esetében tapasztalttal. Az epilepsziagyógyszerekkel szerzett tapasztalatok azt mutatják, hogy a felnőttek bevonásával végzett hatásossági vizsgálatok eredményei a legalább 2 éves életkorú gyermekekre is extrapolálhatók, feltéve, hogy a gyermekgyógyászati dózis-kiigazításokat megállapították és a biztonságosságot bizonyították (lásd 5.2 és 4.8 pont). A legalább 2 éves életkorú gyermekekre vonatkozó dózisokat a testtömegre alapozva úgy adaptálták, hogy ezekkel hasonló plazmakoncentrációk legyenek elérhetők, mint a hatékony dózisokat szedő felnőtteknél (lásd 5.2 pont).

Egy hosszú távú, kontroll nélküli, nyílt biztonságossági vizsgálat zajlott gyermekekkel és serdülőkkel
(1 hónap és 16 év közötti), akik a PK vizsgálat befejezését követően folytatták a kezelést (lásd
5.2 pont), olyan gyermekekkel, akik folytatták a kezelést az iv. (intravénás) biztonságossági vizsgálat befejezése után és gyermekekkel, akik közvetlenül lettek bevonva a biztonságossági vizsgálatba. A vizsgálatba közvetlenül bevont gyermekek 1 mg/ttkg/nap brivaracetám kezdő dózist kaptak, és a kezelésre mutatott válaszuk és a tolerálhatóság függvényében az adagot 5 mg/ttkg/nap dózisra növelték a dózis hetente történő megduplázásával. Egyetlen gyermek ill. serdülő sem kapott 200 mg/napnál nagyobb dózist. Az 50 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekek ill. serdülők 50 mg/nap brivaracetám kezdő dózist kaptak, és a kezelésre mutatott választól és a tolerálhatóságtól függően az adagot legfeljebb 200 mg/nap dózisra növelték, hetente 50 mg/nap dózisemelés révén.

Az összesített nyílt biztonságossági és PK vizsgálatokban 186 parciális görcsrohamokban szenvedő,
1 hónapos és < 16 életkorú gyermek és serdülő részesült adjuváns brivaracetám terápiában, akik közül 149-et ? 3 hónapig, 138-at ? 6 hónapig, 123-at ? 12 hónapig, 107-et ? 24 hónapig és 90-et ? 36 hónapig kezeltek.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a brivaracetám vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a parciális görcsrohamokkal járó epilepsziában (lásd 4.2 pont, gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A brivaracetám filmtabletta, a belsőleges oldat és az intravénás oldatos infúzió esetében az AUCértékek megegyeznek, a maximális plazmakoncentráció azonban intravénás alkalmazást követően kissé magasabb. A brivaracetám farmakokinetikája lineáris és az időtől független, alacsony az egyénen belüli és az egyének közötti variabilitása, emellett teljes a felszívódása, nagyon alacsony a fehérjekötődése, kiterjedt biotranszformációt követően a veséken keresztül választódik ki és metabolitjai farmakológiailag inaktívak.

Felszívódás

A brivaracetám oralis alkalmazást követően gyorsan és teljes mértékben felszívódik, és az abszolút biológiai hasznosulása (bioavailability) közel 100%. Az étkezéstől függetlenül bevett tabletták esetében a tmax medián értéke 1 óra (a tmax tartománya 0,25-3 óra).
Magas zsírtartalmú étellel történő egyidejű alkalmazás lelassította a felszívódás sebességét (tmax medián értéke 3 óra), és (37%-kal alacsonyabbra) csökkentette a brivaracetám maximális plazmakoncentrációját, a felszívódás mértéke azonban változatlan maradt.

Eloszlás

A brivaracetám gyengén (?20%-ban) kötődik plazmafehérjékhez. Megoszlási térfogata körülbelül 0,5 l/ttkg, tehát a test teljes víztérfogathoz igen közeli érték.
Lipofilitása (logP) következtében a brivaracetám sejtmembrán-permeabilitása magas.

Biotranszformáció

A brivaracetám elsődlegesen az amidrész hidrolízise útján metabolizálódik, ami a megfelelő karboxilsav képződéséhez vezet (az elimináció körülbelül 60%-a), másodlagosan pedig a propil- oldallánc hidroxilációjával (az elimináció körülbelül 30%-a). A (vizelettel ürülő dózis 34%-át képező) karboxilsav-metabolit keletkezéséhez vezető amidrész hidrolízisében májon belüli és májon kívüli amidáz játszik szerepet. In vitro körülmények között a brivaracetám hidrolízisének elsődleges mediátora a CYP2C19. Mindkét metabolit elsősorban a karboxilsav metabolit propil-oldalláncának (főleg a CYP2C9 általi) hidroxilációjával tovább metabolizálódik egy közös hidroxilált savvá. In vivo, a CYP2C19 hatástalan mutációit hordozó, humán vizsgálati alanyok esetében a hidroxi- metabolit képződése 10-szeres mértékben csökkent, miközben maga a brivaracetám 22%-kal, illetve 42%-kal emelkedett olyan egyéneknél, akik egy, illetve két mutáns allélt hordoztak. A három metabolit farmakológiailag nem volt aktív.

Elimináció

A brivaracetám eliminációja elsődlegesen metabolizmus és a vizelettel történő kiválasztás útján történik. A dózis több mint 95%-a - beleértve a metabolitokat is -, az alkalmazást követő 72 órán belül kiválasztódik a vizelettel. A dózis kevesebb mint 1%-a a széklettel ürül, és a brivaracetám kevesebb mint 10%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel. A terminális plazma felezési idő (t1/2) körülbelül 9 óra. A betegeknél a teljes plazmaclearance becsült értéke 3,6 l/óra.

Linearitás

A farmakokinetika 10 mg-tól legalább 600 mg-ig arányos a dózissal.

Kölcsönhatások gyógyszerekkel

A brivaracetám kiválasztása többféle módon történik, beleértve a vizelettel történő kiválasztást, a nemCYP-mediált hidrolízist és a CYP-mediált oxidációkat. In vitro a brivaracetám nem szubsztrátja a humán P-glikoproteinnek (P-gp) és a multidrug rezisztencia protein (MRP) 1 és 2-nek, és valószínűleg az organikus anion transzporter polipeptid 1B1-nek (OATP1B1) és az OATP1B3-nak sem. In vitro tesztek azt mutatták, hogy a brivaracetám diszpozícióját nem befolyásolja szignifikánsan egyetlen CYP-enzim (pl. CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4) inhibitor sem.

In vitro körülmények között a brivaracetám klinikai szempontból jelentős koncentrációkban nem gátolta a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 enzimeket, illetve a P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 és OCT1
transzportereket. In vitro körülmények között a brivaracetám nem okozott CYP1A2 indukciót.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Idősek (65 évesek és afelettiek)
Egy idős betegekkel (65-79 évesek; kreatinin clearance 53-98 ml/perc/1,73 m2), napi két részre elosztva alkalmazott, 400 mg/nap dózisú brivaracetámmal végzett vizsgálatban a brivaracetám plazma felezési ideje 7,9 óra, illetve 9,3 óra volt, a 65-75 évesek, illetve a >75 évesek csoportjában. A brivaracetám plazmaclearence-e egyensúlyi állapotban hasonló volt (0,76 ml/min/ttkg) az egészséges fiatal férfi vizsgálati alanyokéhoz (0,83 ml/min/ttkg) (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás
Egy súlyos vesekárosodásban szenvedő egyénekkel (kreatinin clearance < 30 ml/perc/1,73 m2 és dialízist nem igényel) végzett vizsgálatban megállapították, hogy a brivaracetám plazma AUC-értéke mérsékelten magasabb volt (+21%) az egészséges kontrollokéhoz képest, ugyanakkor az acid-, a hidroxi- és a hidroxi-acid metabolitok AUC-értéke 3-, 4-, illetve 21-szeresére emelkedett. Ezen, nem aktív metabolitok renalis clearance-e 10-szeres mértékben csökkent. A hidroxi-acid metabolittal kapcsolatban nem merült fel semmilyen gyógyszerbiztonsági kockázat a nem-klinikai vizsgálatokban. A brivaracetámot nem vizsgálták hemodialízisben részesülő betegek esetében (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás
Májcirrhosisban szenvedő betegekkel (Child-Pugh A, B, és C osztály) végzett farmakokinetikai vizsgálatban hasonló emelkedést állapítottak meg a brivaracetám expozíciójában (50%, 57%, illetve 59%) a betegség súlyosságától függetlenül, összehasonlítva a megfelelő, egészséges kontrollokkal (lásd 4.2 pont).

Testtömeg
A becslések szerint az egyensúlyi plazmakoncentráció 40%-os csökkenése figyelhető meg a 46 kg és 115 kg közötti testtömegtartományban. Ez azonban nem tekinthető klinikai szempontból lényeges különbségnek.

Nem
A nemek tekintetében nincsenek klinikailag jelentős különbségek a brivaracetám farmakokinetikájában.

Rassz
A rassz (kaukázusi, ázsiai) nem befolyásolta jelentős mértékben a brivaracetám farmakokinetikáját egy epilepsziás betegekkel végzett, populációs farmakokinetikai modellezés során. Az egyéb etnikai hátterű betegek száma korlátozott volt.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

Az EC50 (a maximális hatás 50%-ának megfelelő brivaracetám plazmakoncentráció) értékét 0,57 mg/l-nek becsülték. Ez a plazmakoncentráció valamivel magasabb az 50 mg/nap brivaracetám dózisok alkalmazása után elért, medián expozíció értékénél. A görcsrohamok gyakoriságának további csökkenése érhető el a dózis napi 100 mg-ra történő emelésével, a napi 200 mg-os maximális dózis eléréséig.

Gyermekek és serdülők

Egy 3 hetes felmérési időszakot felölelő farmakokinetikai vizsgálatban 99, 1 hónaposnál idősebb és
16 évesnél fiatalabb vizsgálati alany kapott brivaracetám belsőleges oldatot, amelynek dózisát 3 lépésben, hetente, rögzített adagokkal emelték. A brivaracetámot hetente növekvő dózisokban alkalmazták, körülbelül 1 mg/ttkg/nap, 2 mg/ttkg/nap és 4 mg/ttkg/nap dózisokban. Minden adagot a testtömegnek megfelelően állítottak be, és legfeljebb 50 mg/nap, 100 mg/nap, illetve 200 mg/nap dózisokat alkalmaztak. A felmérési időszak végén a vizsgálati alanyokról megállapították, hogy alkalmasak-e egy hosszú távú utánkövetéses vizsgálatban való részvételre, amelyben a legutoljára kapott dózis alkalmazását kellett folytatniuk (lásd 4.8 pont). A plazmakoncentrációk valamennyi életkori csoportban arányosak voltak a dózissal. Populációs farmakokinetikai modellezést végeztek a 3 hetes PK vizsgálatban és a folyamatban lévő hosszú távú utánkövető vizsgálatban összegyűjtött szórt plazmakoncentrációs adatok alapján. 232, epilepsziában szenvedő, 2 hónapos és 17 éves életkor közötti gyermeket és serdülőt vontak be az elemzésbe. Az elemzés kimutatta, hogy a napi 5,0 (10- 20 kg-os testtömeg) és 4,0 mg/ttkg (20-50 kg-os testtömeg) dózis alkalmazása azonos átlagos egyensúlyi plazmakoncentrációt eredményez, mint felnőttek esetében a napi 200 mg alkalmazása. A becsült plazma-clearance 0,96 l/óra, 1,61 l/óra, 2,18 l/óra, illetve 3,19 l/óra volt a 10 kg, 20 kg, 30 kg, illetve az 50 kg testtömegű gyermekeknél. Összehasonlításképpen a (70 kg testtömegű) felnőtt betegeknél 3,58 l/órára becsülték a plazma-clearance-t. Újszülöttekre vonatkozóan jelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Gyógyszerbiztonsági farmakológiai vizsgálatokban leggyakrabban központi idegrendszeri hatásokat (főként átmeneti központi idegrendszeri depressziót és csökkent spontán mozgásszervi aktivitást) figyeltek meg a brivaracetám 2 mg/ttkg-os, farmakológiailag aktív dózis többszörösének (több mint 50-szeresének) alkalmazásakor. A tanulási- és a memóriafunkció nem változott.

Klinikai vizsgálatokban nem, de kutyákkal, a klinikai plazma AUC-értékhez hasonló expozícióval végzett, ismételt dózisú toxikológiai vizsgálatokban hepatotoxikus hatásokat (főként porphyriát) figyeltek meg. A brivaracetámmal és egy szerkezetileg hasonló vegyülettel kapcsolatban összegyűjtött toxikológiai adatok azonban azt mutatják, hogy a kutya májában észlelt változások olyan mechanizmusok révén jöttek létre, amelyek emberre nem jellemzőek. Patkányokban és majmokban nem figyeltek meg nemkívánatos változásokat a májban a brivaracetám krónikus, a klinikai AUCexpozíció 5-szörösével és 42-szeresével történt alkalmazását követően. Majmok esetében központi idegrendszeri hatásokat (elesés, egyensúlyvesztés, ügyetlen mozgások) észleltek a klinikai Cmax 64-szeresének alkalmazásakor, és ezek a hatások az idő függvényében enyhültek.

Genotoxicitási vizsgálatokban nem mutattak ki mutagén vagy klasztogén hatásokat. Patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatok nem utaltak onkogén potenciálra, a hepatocelluláris tumorok előfordulási gyakoriságának hím egerekkel észlelt növekedését azonban egy olyan, nem-genotoxikus hatásmód eredményének tekintik, amely egy fenobarbiton-szerű májenzim indukciójával kapcsolatos, és amely ismert, rágcsáló-specifikus jelenség.

A brivaracetám nem befolyásolta a hím-, illetve a nőstény termékenységet, és sem patkánynál, sem nyúlnál nem okozott teratogén hatást. Nyulaknál embriotoxicitást figyeltek meg a brivaracetám olyan anyai toxikus dózisa esetében, amelynek az expozíciós szintje a maximális ajánlott dózis alkalmazásakor fellépő klinikai AUC-expozíció 8-szorosa. Patkányoknál kimutatták, hogy a brivaracetám könnyen átjut a placentán, és az anyai plazmaszintekhez hasonló koncentrációban választódik ki a szoptató patkányok anyatejével.

A brivaracetám nem mutatott függőségi potenciált patkányoknál.

Vizsgálatok fiatal állatokkal

Fiatal patkányoknál a maximális ajánlott dózis alkalmazásakor fellépő klinikai AUC-expozíció 6-15szörösének megfelelő brivaracetám expozíciós értékek fejlődésre gyakorolt nemkívánatos hatásokat okoztak (azaz mortalitást, klinikai tüneteket, testtömegcsökkenést és az agy tömegének csökkenését). Nem észleltek nemkívánatos eseményeket a központi idegrendszer működésével kapcsolatban, a neuropatológiai és az agy hisztopatológiai vizsgálata során. Fiatal kutyáknál a klinikai AUC-expozíció 6-szorosa esetében a brivaracetám által okozott változások hasonlóak voltak a felnőtt állatoknál megfigyeltekhez. A standard fejlődési, illetve érési vizsgálati végpontok egyikénél sem észleltek nemkívánatos hatásokat.