Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB), egyéb kombinációk, ATC kód: C09DX04

Hatásmechanizmus

A szakubitril/valzartán egy angiotenzin-receptor-gátlóra és egy neprilizin-inhibitorra jellemző hatásmechanizmust mutat, azáltal, hogy a prodrug szakubitril aktív metabolitja, az LBQ657 útján egyidejűleg gátolja a neprilizint (neutrális endopeptidáz; NEP), és a valzartánon keresztül az angiotenzin II 1-es típusú (AT1) receptort blokkolja. A szakubitril/valzartán szívelégtelenségben szenvedő betegeknél mutatkozó egymást kiegészítő kedvező cardiovascularis hatásai a neprilizin által lebontott peptidek, mint például a natriureticus peptidek (NP) mennyiségének LBQ657 általi növekedésével, valamint az angiotenzin II hatásának a valzartán által kifejtett egyidejű gátlásával magyarázható. A natriureticus peptidek a hatásaikat a membránhoz kötött guanilát-ciklázzal összekapcsolt receptorok aktiválásán keresztül fejtik ki, ami a másodlagos hírvivő, ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) koncentrációjának emelkedését eredményezi, ami vasodilatatiót, natriuresist és diuresist, emelkedett glomerulus filtrációs rátát és fokozott renalis véráramlást, a renin és aldoszteron felszabadulás gátlását, a szimpatikus aktivitás csökkenését, valamint antihypertrophiás és antifibroticus hatásokat okozhat.

A valzartán azáltal gátolja az angiotenzin II káros cardiovascularis és renalis hatásait, hogy szelektíven blokkolja az AT1-receptort, és ezen kívül gátolja az angiotenzin II-dependens aldoszteron felszabadulást is. Ez megelőzi a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer tartós aktivációját, ami vazoconstrictiót, renalis nátrium- és folyadékretenciót, a sejtnövekedés és -proliferáció aktiválódását, valamint következményes maladaptív cardiovascularis remodellinget eredményezhet.

Farmakodinámiás hatások

A szakubitril/valzartán farmakodinámiás hatásait egyszeri és többszöri dózisok alkalmazása után értékelték egészséges alanyoknál és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, és konzisztensek az egyidejű neprilizin-gátlással és RAAS-blokáddal. Egy, csökkent ejekciós frakciójú (HFrEF) betegekkel végzett, 7 napos, valzartán-kontrollos vizsgálatban a szakubitril/valzartán adása a natriuresis kezdeti emelkedését, emelkedett vizelet cGMP-szintet, illetve a pro-atrialis natriureticus peptid középső szakaszának (MR-proANP) és az N-terminális prohormon agyi natriureticus peptid (NT-proBNP) plazmaszintjének csökkenését eredményezte a valzartánhoz képest. Egy, csökkent ejekciós frakcióval járó szívelégtelenségben szenvedő betegekkel végzett 21 napos vizsgálatban a szakubitril/valzartán a kiindulási szinthez képest jelentősen növelte a vizelet atrialis natriureticus peptid- és a cGMP-, valamint a plazma cGMP-szintet, és csökkentette a plazma NT-proBNP-, aldoszteron- és endothelin-1-szintet. Blokkolta még az AT1-receptort, amit az emelkedett plazma renin-aktivitás és plazma renin-koncentráció bizonyít. A PARADIGM-HF vizsgálatban a szakubitril/valzartán az enalaprilhoz képest csökkentette a plazma NT-proBNP-, és növelte a plazma agyi natriureticus peptid (BNP)- és a vizelet cGMP-szintet. A PANORAMA-HF vizsgálatban az NT-proBNP-szintjének csökkenését figyelték meg a 4. és a 12. héten szakubitril/valzartán alkalmazásakor (40,2% és 49,8%) és enalapril alkalmazásakor (18,0% és 44,9%) a kiindulási értékhez képest. Az NT-proBNP szintje tovább csökkent a vizsgálat ideje alatt, a csökkenés mértéke az
52. héten 65,1% volt szakubitril/valzartán alkalmazásakor és 61,6% volt enalapril alkalmazásakor, a kiindulási értékhez képest. A B-típusú natriureticus peptid nem megfelelő biológiai markere a szívelégtelenségnek a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, mivel a BNP egy neprilizin-szubsztrát (lásd 4.4 pont). Az NT-proBNP nem neprilizin-szubsztrát, ezért ez egy megfelelőbb biológiai marker.

Egy egészséges férfi vizsgálati alanyokon a QTc-értékelő alapos klinikai vizsgálatban a szakubitril/valzartán egyszeri 194 mg szakubitril/206 mg valzartán és 583 mg szakubitril/617 mg valzartán dózisainak nem volt hatása a szív repolarizációjára.

A neprilizin az agyi és a cerebrospinalis folyadékban (CSF) lévő amiloid-ß (Aß) clearance-ében érintett enzimek egyike. A szakubitril/valzartán két héten át, napi egyszeri 194 mg szakubitril/206 mg valzartán dózisának egészséges vizsgálati alanyoknak történő adása a cerebrospinalis folyadékban lévő Aß1-38 emelkedését mutatta, a placebóhoz képest. A cerebrospinalis folyadékban lévő Aß1-40 és 1-42 koncentrációja nem változott. Ennek a vizsgálati eredménynek a klinikai jelentősége nem ismert (lásd 5.3 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A 24 mg/26 mg-os, a 49 mg/51 mg-os és a 97 mg/103 mg-os hatáserősségeket egyes publikációkban
50, 100 vagy 200 mg-os hatáserősségnek nevezték.

PARADIGM-HF
A PARADIGM-HF elnevezésű, pivotális, III. fázisú vizsgálat egy multinacionális, randomizált, kettős vak vizsgálat volt, amelyben 8442 betegnél hasonlították össze a szakubitril/valzartánt és az enalaprilt, mindkettőt NYHA II-IV. stádiumú és csökkent ejekciós frakciójú (bal kamrai ejekciós frakció [LVEF]
? 40%, később ? 35%-ra módosítva), krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek adták, egyéb, a szívelégtelenség kezelésére szolgáló kezelés mellett. Az elsődleges összetett végpont a cardiovascularis halálozás és a szívelégtelenség miatti hospitalizáció volt. A 100 Hgmm-nél alacsonyabb szisztolés vérnyomású, a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (eGFR
< 30 ml/perc/1,73 m2), valamint a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a szűréskor kizárták, és ezért őket prospektív módon nem vizsgálták.

A vizsgálatban való részvétel előtt a betegek jól be voltak állítva a hagyományos kezeléssel, amelybe ACE-gátlók/ARB-k (> 99%), béta-blokkolók (94%), mineralokortikoid antagonisták (58%) és diuretikumok (82%) tartoztak. A medián követési időtartam 27 hónap volt, és a betegeket legfeljebb 4,3 évig kezelték.

A betegeknek abba kellett hagyniuk az aktuális ACE-gátló vagy ARB-kezelést, és be kellett lépniük egy szekvenciális, egyszeresen vak bevezetési időszakba, ami alatt naponta kétszer 10 mg enalapril-kezelést kaptak, amit egy egyszeresen vak, napi kétszeri 100 mg
szakubitril/valzartán-kezelés követett, melyet naponta kétszer 200 mg-ra emeltek fel (az ez alatt az időszak alatti abbahagyást lásd a 4.8 pontban). Ezután, a vizsgálat kettős vak időszakában, randomizálták őket, ami alatt vagy 200 mg szakubitril/valzartánt vagy 10 mg enalaprilt kaptak, naponta kétszer [szakubitril/valzartán (n = 4209); enalapril (n = 4233)].

A vizsgált populáció átlagéletkora 64 év volt, és 19%-a volt 75 éves vagy idősebb. A randomizációkor a betegek 70%-a NYHA II. stádiumú, 24%-a III. stádiumú, és 0,7%-a IV. stádiumú volt. Az átlagos LVEF 29% volt, és volt 963 beteg (11,4%), akinek a kiindulási bal kamrai ejekciós frakciója > 35% és
? 40% volt.

A szakubitril/valzartán-csoportban a betegek 76%-a kapta a kitűzött, napi kétszeri 200 mg-os dózisú kezelést a vizsgálat végén (az átlagos napi adag 375 mg). Az enalapril-csoportban a betegek 75%-a kapta a kitűzött, napi kétszeri 10 mg-os dózisú kezelést a vizsgálat végén (az átlagos napi adag 18,9 mg).

A szakubitril/valzartán jobb volt, mint az enalapril, a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát 21,8%-ra csökkentve, az enalaprillal kezelt betegeknél tapasztalt 26,5%-hoz képest. A cardiovascularis eredetű halálozás vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció összetett végpont esetén az abszolút kockázatcsökkenés 4,7% volt, önmagában a cardiovascularis eredetű halálozás esetén 3,1%, és önmagában a szívelégtelenség miatti első hospitalizáció esetén 2,8% volt. A relatív kockázatcsökkenés 20% volt az enalaprilhoz viszonyítva (lásd 3. táblázat). Ezt a hatást korán észlelték, és a vizsgálat időtartama alatt mindvégig fennmaradt
(lásd 1. ábra). Mindkét összetevő hozzájárult a kockázatcsökkenéshez. A cardiovascularis eredetű halálozás 45%-áért a hirtelen halál felelős, és ez 20%-kal csökkent a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, az enalaprillal kezelt betegekhez képest (relatív hazárd [HR] 0,80, p = 0,0082).
A cardiovascularis eredetű halálozás 26%-áért az elégtelen pumpafunkció felelős, és ez 21%-kal csökkent a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, az enalaprillal kezelt betegekhez képest (HR 0,79, p = 0,0338).

Ezt a kockázatcsökkenést konzekvensen megfigyelték a következők szerinti alcsoportokban: nem, életkor, rassz, földrajzi elhelyezkedés, NYHA stádium (II/III), ejekciós frakció, vesefunkció, az anamnézisben szereplő diabetes vagy hypertonia, korábbi szívelégtelenség kezelése és pitvarfibrillatio.

A szakubitril/valzartán az összmortalitás 2,8%-os, jelentős csökkenésével javította a túlélést
(szakubitril/valzartán 17%, enalapril 19,8%). A relatív kockázatcsökkenés 16%-os volt az enalaprilhoz képest (lásd 3. táblázat).

3. táblázat A kezelés hatása az elsődleges összetett végpont, annak összetevői és az összmortalitás esetén, 27 hónapos medián követési időtartam mellett

Szakubitril/ valzartán N = 4187? n (%)
Enalapril N = 4212? n (%)
Relatív hazárd (95%-os CI)
relatív kockázatcsökkenés
p-érték***
A CV halálozásból és a szívelégtelenség miatti hospitalizációból álló elsődleges összetett végpont
914 (21,83)
1117 (26,52)
0,80 (0,73; 0,87)
20%
0,0000002
Az elsődleges összetett végpont egyes összetevői

CV halálozás**
558 (13,33)
693 (16,45)
0,80 (0,71; 0,89)
20%
0,00004
Első, szívelégtelenség miatti hospitalizáció
537 (12,83)
658 (15,62)
0,79 (0,71; 0,89)
21%
0,00004
Másodlagos végpont

Összmortalitás
711 (16,98)
835 (19,82)
0,84 (0,76; 0,93)
16%
0,0005
*Az elsődleges végpont definíciója a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció első eseményéig eltelt idő volt.
**A cardiovascularis (CV) eredetű halálozásba beletartozott minden olyan beteg, aki a lezárási időpontig meghalt, tekintet nélkül a korábbi hospitalizációra. ***Egyoldalas p-érték.
?Teljes analízis halmaz.

1. ábra Az elsődleges összetett végpont és a cardiovascularis halálozási komponens Kaplan-Meier-féle görbéje

első

Veszély
Entresto
Enalapril
A CV halálozás vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció megjelenéséig eltelt idő a PARADIGM-HF-ben

0 180 360 540 720 900 1080 1260
A randomizáció óta eletelt idő (napok)
eztetettek száma
4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249
4212 3883 3579 2922 2123 1488 853 236

A CV

Veszély
Entresto
Enalapril
halálozásig eltelt idő a PARADIGM-HF-ben

0 180 360 540 720 900 1080 1260
A randomizáció óta eletelt idő (napok)
eztetettek száma
4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280
4212 4051 3860 3231 2410 1726 994 279

TITRATION
A TITRATION egy 12 hetes biztonságossági és tolerabilitási vizsgálat volt, amit 538, krónikus szívelégtelenségben (NYHA II-IV stádium) és szisztolés dysfunctióban (bal kamrai ejekciós frakció ? 35%) szenvedő, korábban ACE-gátlót vagy ARB-kezelést még nem kapott, vagy a vizsgálatba történő belépés előtt különböző dózisú ACE-gátlókat vagy ARB-ket kapó beteggel végeztek. A betegek naponta kétszer 50 mg kezdő dózis szakubitril/valzartánt kaptak, amit naponta kétszer 100 mg-ra, majd az elérendő, naponta kétszer 200 mg-ra emeltek, egy 3 hetes vagy egy 6 hetes kezelési rend alapján.

A korábban ACE-gátlót vagy ARB-kezelést még nem kapott vagy csak kis dózisú kezelést kapó (napi
< 10 mg enalaprillal ekvivalens) betegek közül több jutott el a 200 mg-os
szakubitril/valzartán-kezelésig, és képes volt ezen a dózison maradni, ha a dózisemelés 6 hét (84,8%), és nem 3 hét (73,6%) alatt történt. Összességében a betegek 76%-a jutott el a naponta kétszer 200 mg-os szakubitril/valzartán céldózisig, és képes volt ezen a dózison maradni, anélkül, hogy 12 hét alatt meg kellett volna szakítani az adagolást, vagy csökkenteni kellett volna a dózist.

Gyermekek és serdülők

PANORAMA-HF
A PANORAMA-HF elnevezésű, III. fázisú, nemzetközi, randomizált, kettős vak vizsgálatban a szakubitril/valzartánt enalaprillal hasonlították össze 375, 1 hónap és < 18 év közötti életkorú, szisztémás bal kamrai szisztolés dysfunctio miatt szívelégtelenségben szenvedő (LVEF ? 45% vagy frakcionális rövidülés ? 22,5%) betegnél. Az elsődleges cél annak megállapítása volt, hogy a szakubitril/valzartán felülmúlja-e az enalaprilt szívelégtelenségben szenvedő gyermekek és serdülők körében 52 hetes kezelési idő során a 'global rank' végpontrendszer alapján. A 'global rank' végpontrendszerben az elsődleges végpontot úgy határozták meg, hogy rangsorolták a betegeket (a legrosszabbtól a legjobb kimenetelig) a klinikai események, például a halál, gépi életfunkciótámogatás megkezdése, sürgős szívátültetési várólistára kerülés, a szívelégtelenség rosszabbodása, a funkcionális kapacitás mérőszámai (NYHA/ROSS pontszám), valamint a szívelégtelenség beteg által jelentett tünetei (a beteg általános benyomásának skálája [Patient Global Impression Scale, PGIS]) szerint. Nem vehettek részt a vizsgálatban szisztémás jobb kamrai betegségben szenvedő, illetve egyetlen szívkamrával rendelkező betegek, valamint restriktív vagy hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegek. A szakubitril/valzartán fenntartó céldózisa naponta kétszer 2,3 mg/ttkg volt 1 hónapos és < 1 éves közötti életkorú gyermekeknél, továbbá naponta kétszer 3,1 mg/ttkg volt 1 - < 18 éves betegeknél, a maximális dózis naponta kétszer 200 mg volt. Az enalapril fenntartó céldózisa naponta kétszer 0,15 mg/ttkg volt 1 hónapos és < 1 éves közötti életkorú gyermekeknél, továbbá naponta kétszer 0,2 mg/ttkg volt 1 - < 18 éves betegeknél, a maximális dózis naponta kétszer 10 mg volt.

A vizsgálatban 9 beteg életkora volt 1 hónap és < 1 év közötti, 61 beteg életkora volt 1 év és < 2 év közötti, 85 beteg életkora volt 2 és < 6 év közötti, valamint 220 beteg életkora volt 6 és < 18 év közötti. Kiinduláskor a NYHA/ROSS I. osztályba tartozott a betegek 15,7%-a, a II. osztályba a betegek 69,3%-a, a III. osztályba a betegek 14,4%-a és a IV. osztályba a betegek 0,5%-a. Az átlagos LVEF 32% volt. A szívelégtelenség leggyakoribb alapbetegségként fennálló oka cardiomyopathiával összefüggő volt (63,5%). A vizsgálatban való részvétel előtt a betegeket leggyakrabban
ACE-gátlókkal/ARB-kkel (93%), béta-blokkolókkal (70%), aldoszteron-antagonistákkal (70%) és diuretikumokkal (84%) kezelték.

A'global rank' végpontrendszerben az elsődleges végpont Mann-Whitney esélye 0,907 volt (95%-os CI: 0,72, 1,14), ami számszerűleg a szakubitril/valzartán számára kedvezőbb (lásd 4. táblázat). A szakubitril/valzartán és az enalapril hasonló, klinikailag releváns mértékben javította a NYHA/ROSS besorolás és a PGIS pontszám másodlagos végpontjait a kiinduláshoz képest. Az 52. héten a NYHA/ROSS funkcionális osztályba sorolás a kiinduláshoz képest a következők szerint változott a szakubitril/valzartánt, illetve enalaprilt kapó betegeknél: javult 37,7% és 34,0% esetében; nem változott 50,6% és 56,6% esetében; rosszabbodott 11,7% és 9,4% esetében. Hasonlóképpen a PGIS pontszám a következők szerint változott a kiinduláshoz képest szakubitril/valzartánt, illetve enalaprilt kapó betegeknél: javult 35,5% és 34,8% esetében; nem változott 48,0% és 47,5% esetében; rosszabbodott 16,5% és 17,7% esetében. Az NT-proBNP szintje számottevően csökkent a kiinduláshoz képest mindkét kezelési csoportban. Az NT-proBNP szintjének Entresto alkalmazásával elért csökkenésének nagyságrendje hasonló volt a PARADIGM-HF vizsgálat során,
szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél megfigyelthez. A szakubitril/valzartán javította a kimeneteleket és csökkentette az NT-proBNP-szintet a PARADIGM-HF vizsgálatban, az NT-proBNP-szint csökkenését a PANORAMA-HF vizsgálat során a kiinduláshoz képest bekövetkezett tüneti és funkcionális javulással együttesen megbízható alapnak tekintették ahhoz, hogy szívelégtelenségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél is klinikai előnyöket állapítsanak meg. Túlságosan kevés volt az 1 évesnél fiatalabb beteg ahhoz, hogy értékelni lehessen a szakubitril/valzartán hatásosságát ebben a korcsoportban.

4. táblázat A kezelés hatása a 'global rank' végpontrendszerben az elsődleges végpont tekintetében a PANORAMA-HF vizsgálatban

Szakubitril/valzartán
N=187
Enalapril N=188
Kezelés hatása
A 'global rank' végpontrendszerben az elsődleges végpont
Kedvező kimenetel valószínűsége (%)
Kedvező kimenetel valószínűsége (%)
Esély**
(95%-os CI)

52,4
47,6
0,907 (0,72; 1,14)
*Az adott kezelésre vonatkozó kedvező kimenetel valószínűségének becslése, illetve a Mann-Whitney valószínűség (Mann-Whitney probability, MWP) becslése a győzelmek százalékos értékének a 'global rank' pontszám párosított összehasonlításán alapult a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, illetve az enalaprillal kezelt betegeknél (minden magasabb pontérték egy győzelemnek, minden egyenlő pontszám fél győzelemnek számít).
**A Mann-Whitney esély számításához az enalapril becsült MWP értékét elosztották a szakubitril/valzartán becsült MWP értékével; a < 1 értékű esély a szakubitril/valzartán előnyösségét, a
> 1 értékű esély pedig az enalapril előnyösségét jelzi.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szakubitril/valzartán kombinációs készítményben lévő valzartán biohasznosulása jobb, mint a forgalomban lévő, egyéb tabletta gyógyszerformákban lévő valzartáné. A szakubitril/valzartán kombinációs készítményben lévő 26 mg, 51 mg és 103 mg valzartán a forgalomban lévő, egyéb tabletta gyógyszerformákban lévő 40 mg, 80 mg és 160 mg valzartánnal egyenértékű.

Felnőttek

Felszívódás
Szájon át történő alkalmazást követően a szakubitril/valzartán kombinációs készítmény valzartánra és a prodrug szakubitrilra disszociál. A szakubitril tovább metabolizálódik az LBQ657 aktív metabolittá. Ezek a plazma csúcskoncentrációkat sorrendben 2 óra, 1 óra és 2 óra múlva érik el. A szakubitril oralis úton történő abszolút biohasznosulása a becslések szerint több mint 60% és a valzartáné több mint 23%.

A szakubitril/valzartán napi kétszeri adagolása után a szakubitril, az LBQ657 és a valzartán dinamikus egyensúlyi állapotú szintje három nap alatt alakul ki. Dinamikus egyensúlyi állapotban a szakubitril és a valzartán nem akkumulálódik jelentősen, miközben az LBQ657 akkumulációja 1,6-szeres. Étellel történő adásának nincs klinikailag jelentős hatása a szakubitril, LBQ657 és valzartán szisztémás expozíciójára. A szakubitril/valzartán kombinációs készítmény adható étellel vagy anélkül is.

Eloszlás
A szakubitril, az LBQ657 és a valzartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (94 - 97%). A plazma- és a cerebrospinalis folyadék-expozíciók összehasonlítása alapján az LBQ657 korlátozott mértékben (0,28%) átjut a vér-agy gáton. A valzartán átlagos látszólagos eloszlási térfogata 75 liter és a szakubitrilé 103 liter volt.

Biotranszformáció
A szakubitrilt az 1b és 1c karboxilészterázok azonnal LBQ657-té konvertálják. Az LBQ657 nem metabolizálódik tovább jelentős mértékben. A valzartán minimálisan metabolizálódik, a dózis mindössze 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. A valzartán egy hidroxil metabolitját azonosították a plazmában, alacsony koncentrációban (< 10%).

Mivel a szakubitril és a valzartán CYP450-enzim által mediált metabolizmusa minimális, az olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek hatással vannak a CYP450-enzimekre, várhatóan nem befolyásolja a farmakokinetikai tulajdonságokat.

In vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatják, hogy a CYP450-alapú gyógyszerkölcsönhatások valószínűsége kicsi, mivel a szakubitril/valzartán CYP450-enzimek útján történő metabolizmusa korlátozott. A szakubitril/valzartán nem indukálja vagy gátolja a CYP450-enzimeket.

Elimináció
Szájon át történő alkalmazást követően a szakubitril 52 - 68%-a (elsősorban LBQ657 formájában) és a valzartán és metabolitjainak körülbelül 13%-a választódik ki a vizeletbe. A szakubitril 37 - 48%-a (elsősorban LBQ657 formájában) és a valzartán és metabolitjainak 86%-a választódik ki a székletbe.

A szakubitril, az LBQ657 és a valzartán sorrendben megközelítőleg 1,43 órás, 11,48 órás és 9,90 órás átlagos eliminációs felezési idővel (T1/2) eliminálódik a plazmából.

Linearitás/nonlinearitás
A szakubitril, az LBQ657 és a valzartán farmakokinetikai tulajdonságai a szakubitril/valzartán 24 mg szakubitril/26 mg valzartán és 97 mg szakubitril/103 mg valzartán közötti dózistartományában megközelítőleg lineárisak voltak.

Különleges betegcsoportok

Idősek
Az LBQ657-expozíció a 65 éves kor feletti betegeknél 42%-kal míg a valzartán-expozíció 30%-kal emelkedett, a fiatalabb betegeknél észlelthez képest.

Vesekárosodás
Összefüggést észleltek a vesefunkció és az LBQ657 szisztémás expozíciója között az enyhe - súlyos fokú vesekárosodásnál. Az LBQ657-expozíció közepesen súlyos fokú (30 ml/perc/1,73 m2 ? eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2) és súlyos fokú vesekárosodás esetén (15 ml/perc/1,73 m2 ? eGFR
< 30 ml/perc/1,73 m2) 1,4-szer és 2,2-szer magasabb volt, mint enyhe fokú vesekárosodás esetén
(60 ml/perc/1,73 m2 ? eGFR < 90 ml/perc/1,73 m2), ami a PARADIGM-HF vizsgálatba bevont legnagyobb betegcsoport volt. A valzartán-expozíció hasonló volt közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodás, mint enyhe fokú vesekárosodás esetén. Dializált betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. Ugyanakkor az LBQ657 és a valzartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy a dialízis hatékonyan eltávolítaná.

Májkárosodás
Enyhe - közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén, a megfelelő egészséges vizsgálati alanyokhoz viszonyítva, a szakubitril-expozíció sorrendben az 1,5 - 3,4-szeresére, az LBQ657-expozíció az 1,5 - 1,9-szeresére, és a valzartán-expozíció az 1,2 - 2,1-szeresére növekedett. Ugyanakkor enyhe - közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén, a megfelelő egészséges vizsgálati alanyokhoz viszonyítva, az LBQ657 szabad koncentrációjának expozíciója sorrendben az 1,47-szorosára és 3,08-szorosára, és a valzartán szabad koncentrációjának expozíciója sorrendben az 1,09-szorosára és 2,20-szorosára növekedett. A szakubitril/valzartánt súlyos májkárosodás esetén, biliaris cirrhosisban vagy cholestasisban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A nem hatása
A szakubitril/valzartán (szakubitril, LBQ657 és valzartán) farmakokinetikai tulajdonságai férfiak és nők esetében hasonlóak.

Gyermekek és serdülők

A szakubitril/valzartán farmakokinetikáját 1 hónapos és < 1 éves közötti, valamint 1 éves és < 18 éves közötti életkorú, szívelégtelenségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél elemezték; az eredmény rámutatott, hogy a szakubitril/valzartán farmakokinetikája gyermekek és serdülők, illetve felnőttek körében hasonló.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és fertilitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok (beleértve a szakubitril és valzartán összetevőkkel és/vagy a szakubitril/valzartánnal végzett vizsgálatokat is) azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Fertilitás, reprodukció és fejlődés

Az organogenesis alatti szakubitril/valzartán-kezelés fokozott embryofoetalis letalitást eredményezett patkányoknál a napi ? 49 mg szakubitril/51 mg valzartán/ttkg dózisokban (az AUC alapján a maximális javasolt humán dózis [MRHD] ? 0,72-szorosa) és nyulaknál a napi ? 4,9 mg szakubitril/5,1 mg valzartán/ttkg dózisokban (a valzartán és az LBQ657 AUC alapján az MRHD sorrendben 2-szerese és 0,03-szorosa). Az anyai toxicitást okozó dózisokkal járó, alacsony incidenciájú hydrocephalia alapján teratogén, amit nyulaknál, napi ? 4,9 mg szakubitril/5,1 mg valzartán/ttkg szakubitril/valzartán dózisok mellett figyeltek meg. Egy, az anyára nem toxikus dózis (1,46 mg szakubitril/1,54 mg valzartán/ttkg/nap) mellett nyulak foetusainál cardiovascularis rendellenességeket (elsősorban cardiomegaliát) észleltek. Két foetalis szkeletális eltérés (torz sternum szegmentum, sternebra bipartiata ossificatio) enyhe emelkedését észlelték nyulaknál, 4,9 mg szakubitril/5,1 mg valzartán/ttkg/nap-os szakubitril/valzartán dózis mellett. A szakubitril/valzartán embryofoetalis mellékhatásai az angiotenzin-receptor antagonista aktivitásának tulajdoníthatók (lásd 4.6 pont).

Nyulaknál az organogenesis alatti szakubitril-kezelés az anyai toxicitással járó dózisokban (500 mg/ttkg/nap; az LBQ657 AUC-je alapján a maximális javasolt humán dózis 5,7-szerese) embryofoetalis letalitást és embryofoetalis toxicitást (csökkent foetalis testtömeg és szkeletális malformatiók) eredményezett. Az ossificatio enyhe, generalizált késését figyelték meg
> 50 mg/ttkg/nap dózis mellett. Ezt a vizsgálati eredményt nem tekintették kórosnak. A szakubitrillal kezelt patkányoknál nem észleltek az embryofoetalis toxicitásra vagy teratogenitásra utaló bizonyítékot. Az embryofoetalis, mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level - NOAEL) a szakubitril esetén legalább napi 750 mg/ttkg volt patkányoknál, és napi 200 mg/ttkg volt nyulaknál (az LBQ657 AUC-je alapján a maximális javasolt humán dózis 2,2-szerese).

A patkányokkal legfeljebb 750 mg/ttkg/nap szakubitril dózisokkal (az AUC alapján az MRHD 2,2-szerese) és a legfeljebb 600 mg/ttkg/nap valzartán dózisokkal (az AUC alapján az MRHD 0,86-szorosa) végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatok azt mutatják, hogy az organogenesis, gestatio és lactatio alatt végzett szakubitril/valzartán-kezelés befolyásolhatja az utódok fejlődését és túlélését.

Egyéb preklinikai vizsgálati eredmények

Szakubitril/valzartán
A szakubitril/valzartánnak a cerebrospinalis folyadékban és agyi szövetekben lévő amiloid-ß koncentrációkra gyakorolt hatásait fiatal (2 - 4 éves), két hétig szakubitril/valzartánnal (napi 24 mg szakubitril/26 mg valzartán/ttkg) kezelt makákók esetén értékelték. Ebben a vizsgálatban a makákóknál csökkentette a cerebrospinalis folyadék Aß clearance-ét, a cerebrospinalis folyadék Aß1-40-, 1-42- és 1-38-szintet emelve. Ennek megfelelő Aß-szint emelkedés az agyban nem volt. Egy egészséges önkéntesekkel végzett 2 hetes humán vizsgálatban nem észlelték a cerebrospinalis folyadék Aß1-40- és 1-42-szint emelkedését (lásd 5.1 pont). Ezen kívül a 39 héten át adott, napi 146 mg szakubitril/154 mg valzartán/ttkg szakubitril/valzartánnal kezelt makákók esetén nem volt agyi amiloidplakkok jelenlétére utaló bizonyíték. Ugyanakkor a kvantitatív amiloid-tartalmat nem mérték ebben a vizsgálatban.

Szakubitril
A szakubitrillal kezelt fiatal patkányoknál (7 - 70 posztnatális nap) csökkenés mutatkozott az életkorfüggő csonttömeg-kialakulásban és a csont-elongációban a szakubitril aktív metabolitja, az LBQ657, a gyermekek és serdülők esetében alkalmazott, naponta kétszer 3,1 mg/ttkg-os szakubitril/valzartán klinikai dózisnak megfelelő expozíciójának (AUC) hozzávetőlegesen 2-szeresénél. Nem ismert ezeknek a fiatal patkányoknál megfigyelt jelenségeknek a mechanizmusa, következésképpen azok humán gyermekekre és serdülőkre vonatkozó jelentősége sem. Egy felnőtt patkányokkal végzett vizsgálat csak minimális, a csont ásványianyag sűrűségére gyakorolt, tranziens inhibitoros hatást mutatott, de nem mutatott hatást a csontnövekedés semmilyen más, egyéb paraméterére, ami arra utal, hogy a szakubitrilnak normális körülmények között felnőtt betegpopulációban nincs jelentős hatása a csontokra. Ugyanakkor felnőtteknél nem zárható ki a szakubitril enyhe, a csonttörés gyógyulásának korai fázisára gyakorolt, átmeneti hatása. Gyermekek és serdülők klinikai adatai (PANORAMA-HF vizsgálat) nem szolgáltak bizonyítékkal arra vonatkozóan, hogy a szakubitril/valzartán hatással lenne a testtömegre, testmagasságra, a fej kerületére és a törések arányára. A csontsűrűséget nem mérték a vizsgálatban. Mindazonáltal nem állnak rendelkezésre hosszú távú, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adatok a (csontozati) növekedésre és a törések arányára vonatkozóan.

Valzartán
A valzartánnal kezelt fiatal patkányoknál (7 - 70 posztnatális nap) már a napi 1 mg/ttkg-os, alacsony dózisok tartós, irreverzibilis veseelváltozásokat okoztak, amelyek tubularis nephropathiából (amit néha tubularis epithelialis necrosis kísért) és vesemedence-tágulatból álltak. Ezek a renalis elváltozások az angiotenzin-konvertáló enzim gátlók és az angiotenzin-II 1-es típusú receptor blokkolók várható, felfokozott farmakológiai hatását reprezentálják. Ezeket a hatásokat akkor figyelték meg, ha a patkányokat az életük első 13 napja alatt kezelték. Ez az időszak embernél a 36. gesztációs héttel esik egybe, ami embernél alkalmanként legfeljebb a fogamzás utáni 44. hétig tolódhat ki. A vese funkcionális érése embernél folytonosan megy végbe az első életév során. Ennélfogva nem lehet kizárni, hogy ennek klinikai jelentősége lehet 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetén, noha a preklinikai adatok nem jeleznek gyógyszerbiztonsági aggályt 1 évesnél idősebb gyermekek és serdülők esetében.