Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható egyéb szerek, inhalációs szerek, antikolinergikumok
ATC kód: R03B B04

Hatásmechanizmus
A tiotropium-bromid hosszú hatástartamú, szelektív muszkarinreceptor-antagonista - a klinikai terminológia szerint antikolinerg hatású gyógyszer. A hörgőfali simaizomzatban található muszkarinreceptorokhoz kötődve a tiotropium-bromid gátolja a paraszimpatikus idegvégződésekből felszabaduló acetilkolin kolinerg (bronchoconstrictiv) hatásait. A tiotropium-bromid hasonló affinitással kötődik az M1-M5 muszkarinreceptorokhoz. A légutakban a tiotropium-bromid az M3 receptorok kompetitív és reverzíbilis gátlásával a hörgőfali simaizomzat ellazulását eredményezi. A hatás erőssége arányos az alkalmazott dózis nagyságával, és időtartama meghaladta a 24 órát. A hosszú hatástartam oka minden bizonnyal az, hogy a tiotropium-bromid rendkívül lassan disszociál az M3 receptorokról, disszociációs felezési ideje számottevően hosszabb az ipratropiuménál. Lévén N-kvaterner vegyület, az inhalációban alkalmazott tiotropium-bromid antikolinerg hatása csak lokálisan érvényesül (szelektíven, a hörgőrendszerben); terápiás tartománya elegendően széles, és csak nagyobb adagban fejthet ki szisztémás antikolinerg hatást.

Farmakodinámiás hatások
A tiotropium-bromid inhalálása után jelentkező hörgőtágulat elsősorban a lokális (légúti) és nem a szisztémás hatás következménye. A tiotropium-bromid az M2 receptorokról hamarabb disszociál, mint az M3 receptorokról. Az in vitro funkcionális vizsgálatok eredményei alapján (kinetikailag kontrollált) a tiotropium-bromid a receptorok M3 altípusához szelektívebben kötődik, mint az M2 altípushoz. Számottevő hatáserőssége és receptorokról történő disszociációjának lassúsága folytán jelentős mértékű és hosszan tartó hörgőtágító hatást fejt ki COPD-ben szenvedő betegeknél.

Szív elektrofiziológia
Elektrofiziológia: A tiotropium 18 mikrogrammos és 54 mikrogrammos dózissal (azaz a terápiás dózis háromszorosával) több mint 12 napig kezelt 53 egészséges önkéntes bevonásával végzett vizsgálatban az EKG-mérések során nem észlelték a QT szakasz megnyúlását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
A klinikai fejlesztési program keretében 4 egy év időtartamú és 2 hat hónap időtartamú, randomizált, kettős vak vizsgálatot végeztek 2663 beteggel (közülük 1308-at kezeltek tiotropium-bromiddal). Az egy éves vizsgálatok közül kettőben placebót, a másik kettő során ipratropiumot használtak kontroll készítményként. Mind a két hathónapos vizsgálatban a szalmeterolt és placebót használták kontroll készítményként. A kezelés hatékonyságát a légzésfunkciós paraméterek, a dyspnoe súlyossága, a exacerbációk gyakorisága és az egészségi állapottól függő életminőség változásai alapján ítélték meg.

Légzésfunkció
A naponta egyszer inhalált tiotropium-bromid hatására számottevően javult a légzésfunkció (erőltetett kilégzési volumen 1 másodpercre jutó hányada - FEV1; és erőltetett vitálkapacitás - FVC). A javulás már az első dózis alkalmazását követő 30 percen belül észlelhető volt, és 24 órán keresztül fennmaradt. A farmakodinamikai egyensúlyi állapot (steady-state) 1 héten belül kialakult; a hörgőtágító hatás a kezelés harmadik napján már maximális volt. A betegek által naponta ismételt mérések eredményei alapján a tiotropium-bromid hatására jelentős mértékben nőtt a reggeli, illetve az esti órákban mért PEFR (kilégzési csúcsáramlás, peak expiratory flow rate). Az egy éves kezelés időtartama alatt mindvégig töretlenül érvényesült a tiotropium-bromid hörgőtágító hatása; nem észlelték gyógyszertolerancia kialakulását.

Egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat 105 COPD-ben szenvedő résztvevőjénél megállapították, hogy a tiotropium placebóhoz hasonlított hörgőtágító hatása a 24 órás adagolási intervallum során mindvégig érvényesült - függetlenül attól, hogy reggelente vagy esténként alkalmazták-e a napi adagot.

Klinikai vizsgálatok (legfeljebb 12 hónapig)

Dyspnoe, terhelési tolerancia
A tiotropium-bromid szignifikáns mértékben enyhítette a dyspnoét - az átmeneti légszomj index [Transitional Dyspnoea Index] alapján mérve. Ez a javulás a kezelés ideje alatt mindvégig észlelhető maradt.

COPD-ben szenvedő, középsúlyos-súlyos tüneteket mutató betegek bevonásával végzett két randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat 433 betegénél a dyspnoe javulásának hatását vizsgálták terhelési toleranciára. E vizsgálatokban a 6 hetes tiotropium-bromid kezelés szignifikánsan javította a tünetek által korlátozott terhelési tolerancia idejét a kerékpár ergometria során, a placebóhoz képest a maximális munkateljesítmény 75%-ánál az egyik (A) vizsgálatban 19,7%-kal, illetve a másik (B) vizsgálatban pedig 28,3%-kal.

Egészséggel összefüggő életminőség
Egy 9 hónapos, 492 beteg bevonásával végzett randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a tiotropium-bromid szignifikánsan növelte az életminőséget a St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) kérdőívvel meghatározott összpontszám (total score) alapján. Az SGRQ összpontszámban jelentős javulást elérő (értsd > 4 egység) betegek aránya 10,9%-kal magasabb volt a placebo csoporttal összehasonlítva (59,1% volt a tiotropium csoportban a kontroll-csoport 48,2%-ával szemben (p=0,029)). Az átlagos különbség a csoportok közt 4,19 egység volt (p=0,001, konfidenciaintervallum 1,69-6,68). Az SGRQ pontszám szerinti javulás a "tüneti" szegmens esetén 8,19 egység, az "aktivitási" szegmensre 3,91 egység, míg az "impakt (mindennapi életre gyakorolt hatás)" szegmensnél 3,61 egység volt. Minden egyes szegmens javulása statisztikailag szignifikáns volt.

COPD exacerbációk
Egy 1829 középsúlyos-nagyon súlyos COPD-ben szenvedő betegen végzett, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a tiotropium-bromid statisztikailag szignifikánsan (32,2%-ról 27,8%-ra) csökkentette azon betegek arányát, akik a COPD exacerbációját tapasztalták, és statisztikailag szignifikánsan (19%-kal) csökkentette az exacerbációk számát (1,05-ről 0,85-re csökkent az eset/kezelt betegév). Továbbá a tiotropium-bromidot kapó csoport betegeinek 7%-a és a placebo csoport betegeinek 9,5%-a került kórházba a COPD exacerbációja (p=0,056) miatt. A COPD miatt hospitalizáltak száma 30%-kal csökkent (0,25-ról 0,18-ra csökkent az eset/kezelt betegév).

Egy 1 éves, randomizált, kettős vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak, paralell csoportos vizsgálatban a naponta egyszer adott 18 mikrogramm tiotropium-bromid kezelés és a naponta kétszer adott 50 mikrogramm HFA pMDI szalmeterol kezelés közepesen súlyos és súlyos exacerbációk incidenciájára kifejtett hatásait hasonlították össze 7376 olyan COPD-s betegnél, akiknek a megelőző évben exacerbáció szerepelt az anamnézisben.

1. táblázat: Az exacerbációs végpontok összefoglalása

Végpont
Tiotropium 18 mikrogramm inhalációs por4
N=3707
Salmeterol 50 mikrogramm HFA pMDI
N=3669
Arány
(95% CI)
p-érték
Az első exacerbációig eltelt idő [napok]1
187
145
0,83
(0,77-0,90)
< 0,001
Az első súlyos (kórházi felvételt szükségessé tevő) exacerbációig eltelt idő2
-
-
0,72
(0,61-0,85)
< 0,001
Betegek száma 1 vagy annál több exacerbációval, n (%)3
1277 (34,4)
1414 (38,5)
0,90
(0,85-0,95)
< 0,001
Betegek száma 1 vagy annál több súlyos (kórházi kezelést szükségessé tevő) exacerbációval, n (%)3
262 (7,1)
336 (9,2)
0,77
(0,66-0,89)
< 0,001

1 Az idő [napok] a betegek első kvartilisára vonatkozik. Az eseményig eltelt idő elemzését Cox-féle arányos hazárd modellel végeztük, kovariáns volt az (összesített) centrum és a kezelés; az arány a rizikó arányt jelenti.
2 Az eseményig eltelt idő elemzését Cox-féle arányos hazárd modellel végeztük, kovariáns volt az (összesített) centrum és a kezelés; az arány a rizikó arányt jelenti. A betegek első kvartilisára vonatkozó idő [napok] nem volt kiszámítható, mivel a súlyos exacerbációjú betegek aránya túl alacsony volt.
3 Eseményt tapasztaló betegek száma, Cochran-Mantel-Haenszel teszttel megállapítva, összesített centrumok szerint; az arány a rizikó arányt jelenti.
4 A tiotropium 18 mikrogramm inhalációs por által leadott tiotropium adag 10 mikrogramm.

A szalmeterollal összehasonlítva a tiotropium-bromid növelte az első exacerbációig eltelt időt (187 nap vs. 145 nap), és 17%-kal csökkentette a kockázatát (kockázati arány, 0,83; 95% konfidenciaintervallum [CI], 0,77-0,90; p < 0,001). A tiotropium-bromid növelte az első súlyos (kórházi kezelést szükségessé tevő) exacerbációig eltelt időt is (kockázati arány, 0,72; 95% CI, 061-0,85; p < 0,001).

Hosszú távú klinikai vizsgálatok (1 évnél hosszabb, 4 évig terjedő)
Egy 4 éven át tartó, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban 5993 randomizált betegnél (3006 beteg placebót, 2987 beteg tiotropiumot kapott) azt találták, hogy a placebóhoz képest a tiotropium-bromid alkalmazásának köszönhetően a FEV1 javulása 4 éven át tartósan fennmaradt. A tiotropium-bromid csoportban a betegek nagyobb hányada teljesítette a ? 45 hónapos kezelést, mint a placebo csoportban (63,8% vs. 55,4%, p < 0,001). A FEV1 csökkenésének évekre lebontott sebessége a placebóhoz képest hasonló volt a tiotropium-bromid és a placebo között. A kezelés során 16%-kal csökkent a halálozás kockázata. A halálozási arány 4,79 volt 100 betegévenként a placebo csoportban, míg 4,1 per 100 betegév a tiotropium csoportban (kockázati arány (tiotropium/placebo) = 0,84, 95% CI = 0,73-0,97). A tiotropium-kezelés (amint azt a mellékhatás-jelentés során regisztrálták) a légzési elégtelenség kockázatát 19%-kal csökkentette (2,09 vs. 1,68 eset 100 betegévenként, relatív kockázat (tiotropium/placebo) = 0,81, 95% CI = 0,65-0,999).

Tiotropium aktív kontrollos vizsgálat
Egy hosszú távú, nagy volumenű, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban maximum 3 éves megfigyelési periódusban hasonlították össze a tiotropium-bromid inhalációs por és a tiotropium-bromid porlasztásra szánt inhalációs oldat hatásosságát és biztonságosságát (5694 betegnél alkalmaztak tiotropium-bromid inhalációs port; 5711 betegnél tiotropium-bromid inhalációs oldatot). Az elsődleges végpontok az első COPD exacerbációig eltelt idő, a bármely okú mortalitásig eltelt idő, és egy alcsoport vizsgálatban (906 beteg) a mélyponti (dózis előtti) FEV1 voltak.

Az első COPD exacerbációig eltelt idő numerikusan hasonló volt a tiotropium-bromid inhalációs porral és a tiotropium-bromid inhalációs oldattal végzett vizsgálatban (kockázati arány (tiotropium-bromid inhalációs por /tiotropium-bromid inhalációs oldat) 1,02; 95% CI: 0,97-1,08). Az első COPD exacerbációig eltelt napok medián száma 719 volt a tiotropium bromid inhalációs por, és 756 volt a tiotropium-bromid inhalációs oldat esetében.
A tiotropium-bromid inhalációs por hörgőtágító hatása 120 héten át fennmaradt, és hasonló volt a tiotropium-bromid inhalációs oldatéhoz. A mélyponti FEV1 átlagos különbsége a tiotropium-bromid inhalációs por és a tiotropium-bromid inhalációs oldat között 0,010 l volt (95% CI: -0,018-0,038 l).

A forgalomba hozatalt követően a tiotropium-bromid inhalációs oldatot és a tiotropium-bromid inhalációs port összehasonlító vizsgálatban a bármely okú mortalitás (beleértve a vitális állapot utánkövetését is) hasonló volt, a kockázati arány (tiotropium-bromid inhalációs por/tiotropium-bromid inhalációs oldat) 1,04 volt, 95% CI: 0,91-1,19).

Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a tiotropium-bromid COPD-re és cisztikus fibrózisra vonatkozó vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A tiotropium-bromid akirális, kvaterner ammóniumvegyület. Vízben kevéssé oldódik. Száraz porként, belélegeztetéssel kell a szervezetbe juttatni. Az inhalációs kezelés során alkalmazott dózis nagyobb része a tápcsatornába kerül, és csak kisebb hányada jut el a célszervbe, vagyis a tüdőbe. A következőkben ismertetett farmakokinetikai adatok jelentős részét a terápiás célokra javasoltnál nagyobb dózisok alkalmazása során gyűjtötték.

Felszívódás:
Száraz por inhalációt követően egészséges, fiatal önkénteseknél az abszolút biohasznosulás 19,5%-os volt, vagyis a tüdőbe jutó dózishányad biohasznosulása feltehetően nagymértékű. A belsőleges oldatként, per os alkalmazott tiotropium-bromid abszolút biohasznosulása 2-3%-os. A tiotropium plazmakoncentrációja 5-7 perccel a por inhalálása után éri el a maximumot.

COPD-ben szenvedő betegeknél az egyensúlyi állapotban a tiotropium plazma csúcskoncentrációja 12,9 pg/ml volt - ez gyors ütemben, többkompartmentes modellel leírható módon csökkent. A legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi plazmaszint 1,71 pg/ml volt. A tiotropium inhalációs por belélegzését követő szisztémás expozíció hasonló volt az inhalációs oldat használata során észlelthez.

Eloszlás:
A tiotropium plazmafehérjékhez való kötődése 72%, és az eloszlási térfogata 32 l/kg. A tüdőben kialakuló lokális koncentráció nem ismert, az alkalmazás módját figyelembe véve azonban valószínűleg jelentősen meghaladja a plazmaszintet. Patkányokon elvégzett kísérletek megállapítása szerint a tiotropium-bromid gyakorlatilag nem jut át a vér-agy gáton.

Biotranszformáció:
A tiotropium-bromid kevéssé biotranszformálódik a szervezetben - fiatal, egészséges önkénteseknek intravénásan adott dózis 74%-a változatlan formában a vizelettel ürült. A tiotropium-bromid észter típusú vegyület, amely nem-enzimatikus reakció során alkohol természetű N-metilszkopinná és sav természetű ditienil-glikolsavvá bomlik - a bomlástermékek egyike sem kötődik a muszkarin-receptorokhoz. Emberi máj mikroszómákon és hepatocytákon végzett in vitro kísérletek eredményei amellett szólnak, hogy a felszívódott gyógyszermennyiség egy részéből (az intravénásan adott dózis < 20%-ából) a citokróm P450 enzimrendszer általi oxidációval, illetve ezt követő glutation konjugációval egy sor II. fázisú metabolit keletkezik.

Máj mikroszómákon végzett in vitro vizsgálatok szerint az enzimatikus lebontás CYP 2D6 (és 3A4) inhibitorokkal (kinidinnel, ketokonazollal és gesztodennel) gátolható. Ily módon a CYP 2D6 és 3A4 enzimrendszerek a felelősek a gyógyszeradag kisebb hányadának lebontásáért. A tiotropium-bromid még a terápiás koncentrációnál magasabb szintet elérő adagban alkalmazva sem gátolja az emberi májmikroszómákból izolált citokróm CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, és 3A enzimek működését.

Elimináció:
A tiotropium tényleges felezési ideje COPD s betegeknél 27-45 óra közötti. Egészséges önkénteseknek intravénásan adva a teljes clearance 880 ml/perc. Az intravénásan adott tiotropium változatlan formában, javarészt (74%-ban) a vizelettel ürül ki a szervezetből. A COPD-s betegek által száraz porként, a farmakokinetikai egyensúlyi állapotig inhalált adag 7%-a (1,3 mikrogramm) 24 óra alatt változatlan formában a vizelettel választódik ki, a fennmaradó hányad a tápcsatornába kerül, ahonnan nem szívódik fel, hanem a széklettel kiürül. A tiotropium renalis clearance-e meghaladja a kreatininét, vagyis eliminációjában a tubularis szekréció is szerepet játszik. A tiotropium-bromidot COPD-ben szenvedő betegeknek hosszabb időn keresztül, naponta egyszer, inhalációban adagolva, 7 nap szükséges a farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot (steady state) kialakulásához; azonban ezt követően sem kumulálódik a szervezetben.

Linearitás/nemlinearitás:
A tiotropium farmakokinetikai jellemzői a terápiás dózistartományban a gyógyszerformától függetlenül lineárisak.

Különleges betegcsoportok

Időskor: A főként a vesén keresztül eliminálódó gyógyszerekhez hasonlóan a tiotropium renalis clearance-e is csökken az életkor előrehaladtával (65 évesnél fiatalabb COPD-s betegekben 365 ml/perc; 65 évesnél idősebbekben 271 ml/perc). Ez nem eredményez következményes emelkedést az AUC0-6,ss vagy Cmax,ss értékekben.

Vesekárosodás: A tiotropium napi egyszeri, a dinamikus egyensúlyi állapotig történő, inhalációs adagolása az enyhe vesekárosodásban szenvedő COPD-s betegeknél (Clkr: 50-80 ml/perc) kissé magasabb AUC0-6,ss (1,8-30% közötti magasabb) értékeket eredményezett a normális veseműködésű betegekkel összehasonlítva (Clkr: > 80 ml/perc).
A középsúlyos-súlyos vesekárosodásban (Clkr: < 50 ml/perc) szenvedő COPD-s betegeknél az intravénásan adott tiotropium a kétszeresére növelte a teljes expozíciót (82%-al magasabb AUC0-4h és 52%-kal magasabb Cmax), összehasonlítva a normál vesefunkciójú COPD-s betegekkel, akiknél a száraz por inhalációját követő plazmakoncentrációkat vették figyelembe.

Májkárosodás: A májműködés károsodása valószínűleg nem befolyásolja klinikai szempontból számottevő mértékben a tiotropium farmakokinetikáját. A tiotropium elsősorban a vesén keresztül ürül ki a szervezetből (fiatal, egészséges önkéntesekben 74%-os a renalis elimináció részaránya), illetve az észter típusú molekula egyszerű, nem enzimatikus hasításával alakul át farmakológiai aktivitást nem hordozó bomlástermékekké.

Japán COPD-s betegek: Keresztezett vizsgálati összehasonlításban az átlagos tiotropium plazmakoncentrációk a dinamikus egyensúlyi állapotban, a tiotropium inhalációt követően 10 perccel az adagolás után 20-70%-kal magasabbak voltak a japánoknál a kaukázusi COPD-s betegekkel összehasonlítva, viszont nem volt jele a magasabb halálozási vagy cardialis kockázatnak japán betegeknél a kaukázusi betegekhez képest. Egyéb etnikumok és rasszok esetében elégtelen mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre.

Gyermekek és serdülők: Lásd 4.2 pont.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések
A tiotropium farmakokinetikája és farmakodinamikája között nincs közvetlen összefüggés.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A tiotropium-bromid farmakológiai biztonságosságát, ismételt dózisainak toxicitását és reprodukciós toxicitását értékelő vizsgálatok során regisztrált mellékhatások nagy része a tiotropium-bromid antikolinerg hatásaira voltak visszavezethetők. Állatoknál jellemző módon csökkent táplálékfelvétel, gátolt testtömeg-növekedés, száj- és orrszárazság, csökkent könny- és nyáltermelés, mydriasis és gyorsabb szívfrekvencia fordult elő. Ezen kívül, ismételt adagolással patkányoknál és egereknél enyhe felső légúti irritációt (rhinitis, az orr- és a gégenyálkahártyán hámelváltozásokat), patkányoknál prostatitist, a húgyhólyagban kőképződést és fehérjetartalmú lerakódások kialakulását észlelték.

Csak az anyaállat szervezetére toxikus dózisszintek alkalmazása esetén észleltek a vemhesség lefolyását, az embryonalis/magzati fejlődést, a szülés menetét, illetve az utódok postnatalis fejlődését hátrányosan befolyásoló hatásokat. Patkányoknál vagy nyulaknál a tiotropium-bromid nem fejtett ki teratogén hatást. Egy patkányok bevonásával végzett, általános reprodukciós és termékenységi vizsgálat során az alkalmazott dózisok egyikénél sem figyeltek meg sem a szülő generáció, sem az utódok termékenységét vagy párzási képességét befolyásoló mellékhatást.

A légúti (irritáció) és az urogenitalis (prostatitis) változásokat és a reprodukciós toxicitást a terápiásnál 5-ször nagyobb helyi vagy szisztémás alkalmazással vizsgálták. Az esetleges genotoxicitást és a karcinogenitást értékelő vizsgálatok eredményei alapján a tiotropium-bromid alkalmazásakor humán vonatkozásban különös veszély nem várható.