Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Latib 100 mg kemény kapszula: "3"-as méretű kapszula narancssárga színű alsó és felső résszel, fehér vagy sárgásfehér granulátummal töltve. Latib 400 mg kemény kapszula: "00"-ás méretű kapszula karamell színű alsó és felső résszel, fehér vagy sárgásfehér granulátummal töltve. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Latib 100 mg kemény kapszula: 100 mg imatinibet tartalmaz (imatinib-mezilát formájában) kapszulánként. Latib 400 mg kemény kapszula: 400 mg imatinibet tartalmaz (imatinib-mezilát formájában) kapszulánként. Ismert hatású segédanyag(ok) Latib 100 mg kemény kapszula: 12,518 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kapszulánként. Latib 400 mg kemény kapszula: 50,072 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatöltet Kroszpovidon (A) Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát Kapszulahéj Zselatin Sárga vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Latib 400 mg kemény kapszula: Fekete vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Latib terápiás javallatai * újonnan diagnosztizált Philadelphia-kromoszóma (bcr-abl) pozitív (Ph+), krónikus myeloid leukaemiás (CML) felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, akiknek a csontvelő-transzplantáció első vonalbeli kezelésként nem jön szóba. * Ph+ CML-es, sikertelen alfa-interferon-kezelésen átesett krónikus fázisban, valamint akcelerált fázisban vagy blasztos krízisben levő felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése. * újonnan diagnosztizált Philadelphia-kromoszóma-pozitív akut lymphoblastos leukaemiás (Ph+ ALL) felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, kemoterápiával kiegészítve. * relabáló vagy refrakter Ph+ ALL-es felnőtt betegek kezelése, monoterápiaként. * PDGFR ("platelet derived growth factor receptor") génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív betegségben (MDS/MPD) szenvedő felnőtt betegek kezelése. * FIP1L1-PDGFR-alfa átrendeződéssel járó, előrehaladott hypereosinophilia szindrómában (HES) és/vagy krónikus eosinophiliás leukaemiában (CEL) szenvedő felnőttek kezelése. A Latib hatása a csontvelő-transzplantáció kimenetelére még nem tisztázott. A Latib alkalmazása javallott * felnőttek Kit (CD 117) pozitív, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus malignus gastrointestinalis stromalis daganatainak (GIST) kezelésére. * olyan felnőtt betegek Kit (CD 117) pozitív gastrointestinalis stromalis daganatainak (GIST) reszekcióját követő adjuváns kezelésére, akiknél jelentős a relapszus kockázata. Nem kaphatnak adjuváns kezelést azok a betegek, akiknél a kiújulás kockázata alacsony vagy nagyon alacsony. * nem reszekábilis dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), valamint relabáló és/vagy metasztatikus DFSP-ben szenvedő, műtétre nem alkalmas felnőtt betegek kezelése. Felnőtt, gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél az imatinib hatásosságát CML-ben a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány és a progressziómentes túlélés, Ph+ ALL-ben és MDS/MPD-ben a hematológiai és citogenetikai válaszarány, HES/CEL-ben a hematológiai válaszarány és a nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben és DFSP-ben szenvedő felnőtteknél az objektív válaszarány, a GIST adjuváns kezelésében pedig a kiújulásmentes túlélés határozza meg. PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegek imatinib-kezelésére vonatkozóan nagyon korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nincsenek olyan kontrollos vizsgálatok, amelyek klinikai előnyt, vagy meghosszabbodott túlélést igazolnának e betegségek bármelyikében. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A terápiát - a betegségtől függően - a hematológiai malignitások, illetve adott esetben malignus sarcomák kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. Latib 400 mg kemény kapszula: 400 mg és 800 mg-tól eltérő adagokra (ajánlott adagolást lásd lentebb) a 100 mg-os kapszula áll rendelkezésre. A 400 mg-os és 600 mg-os dózisokat naponta egyszer, míg a 800 mg-os napi dózist két részre elosztva (naponta 2×400 mg formájában), reggel és este kell bevenni. Mivel az állatkísérletes vizsgálatok reprodukcióra gyakorolt toxicitást mutattak, és a humán magzatot érintő potenciális kockázat nem ismert, ezért a reproduktív korban lévő nők figyelmét fel kell arra hívni, hogy amennyiben ők nyitják fel a kapszulát, tartalmával legyenek óvatosak, kerüljék annak bőrre, szembe kerülését, illetve belégzését (lásd 4.6 pont). A kapszulák felnyitása után azonnal kezet kell mosni. Adagolás CML-es felnőttek számára A krónikus fázisban levő CML-es felnőtt betegeknek a Latib ajánlott dózisa 400 mg/nap. A CML krónikus fázisa az alábbi kritériumok egyidejű előfordulásakor áll fenn: a blasztsejtek előfordulása < 15% a vérben és a csontvelőben, a basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben < 20%, a thrombocytaszám: > 100×109/l. Akcelerált fázisban levő felnőtt betegeknek a Latib ajánlott dózisa 600 mg/nap. Akcelerált fázisról beszélünk az alábbi kritériumok bármelyikének fennállásakor: blasztsejtek előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ? 15%, de < 30%, blasztsejtek és promyelocyták együttes előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ? 30% (feltéve, hogy a blasztsejtek száma < 30%), basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben ? 20%, a thrombocytaszám < 100×109/l a terápiától függetlenül. Blasztos krízisben levő felnőtt betegeknek a Latib ajánlott dózisa 600 mg/nap. Blasztos krízisről beszélünk, ha a blasztsejtek száma a vérben vagy a csontvelőben ? 30%, vagy hepatosplenomegalián kívül más extramedullaris betegség áll fenn. A kezelés időtartama: Klinikai vizsgálatokban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták. A teljes citogenetikai válasz elérése után történő kezelésleállítás hatását nem tanulmányozták. Krónikus fázisban lévő betegeknél a dózis 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mg-ra, akcelerált fázisban, illetve blasztos krízisben pedig 600 mg-ról a maximális 800 mg-ra (naponta 2×400 mg formájában) emelhető, ha nem alakul ki súlyos mellékhatás, illetve súlyos - nem a leukaemiával összefüggő - neutropenia vagy thrombocytopenia, az alábbi esetekben: betegség-progresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz megszűnése. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisokban a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik. Adagolás CML-es gyermekek és serdülők számára Gyermekek dózisa a testfelszín (mg/m2) alapján számolandó. Gyermekek krónikus, illetve előrehaladott fázisú CML-ében napi 340 mg/m2 dózis javasolt (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot). A kezelés napi egyszeri vagy alternatívaként a napi adag 2 (reggeli és esti) részre osztott bevételével történhet. Az adagolási javaslat jelenleg még kisszámú kezelt gyermek beteg adatára támaszkodik (lásd 5.1 és 5.2 pont). 2 éves kor alatti gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs tapasztalat. A napi dózis 340 mg/m2-ről 570 mg/m2-re emelhető (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot), ha nincs súlyos mellékhatás, illetve súlyos - nem a leukaemiával összefüggő - neutropenia vagy thrombocytopenia az alábbi esetekben: betegség-progresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz megszűnése. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisokban a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik. Adagolás Ph+ ALL-es felnőtt betegek számára Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknek a Latib ajánlott dózisa 600 mg/nap. A kezelést minden fázisban az ezen kórkép kezelésében jártas hematológus szakorvos felügyelje. Kezelési protokoll: a rendelkezésre álló adatok alapján a Latib hatásosan és biztonsággal adható újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es felnőtt betegeknek kemoterápiával egyidejűleg a kemoterápia indukciós, konszolidációs és fenntartó fázisában (lásd 5.1 pont) 600 mg/nap dózisban. A Latib-kezelés időtartama a választott kezelési program függvényében változhat, de a hosszabb Latib-kezelés általában jobb eredményekkel járt. Relabáló vagy refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek esetében a Latib monoterápia 600 mg/nap dózissal biztonságos, hatásos és a betegség progressziójáig alkalmazható. Adagolás Ph+ ALL-es gyermekek számára Gyermekeknél az adagolást a testfelszín alapján kell kiszámolni (mg/m2). A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekeknél napi 340 mg/m2-es dózis javasolt (ami nem haladja meg a 600 mg-os összdózist). Adagolás MDS/MPD-ben MDS/MPD-ben szenvedő felnőtt betegeknek a Latib ajánlott dózisa 400 mg/nap. A kezelés időtartama: Az ez ideig elvégzett egyetlen klinikai vizsgálatban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1 pont). Az analízis időpontjában a kezelés időtartamának medián értéke 47 hónap (24 nap-60 hónap) volt. Adagolás HES/CEL-ben HES/CEL-ben szenvedő felnőtt betegeknek a Latib ajánlott dózisa 100 mg/nap. Amennyiben az eredmények értékelése a terápiás válasz elégtelenségét mutatja, gyógyszermellékhatások hiányában megfontolható az adag 100 mg-ról 400 mg-ra történő emelése. A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az a beteg számára előnyös. Adagolás a GIST-ben Nem műthető és/vagy metasztatikus malignus GIST-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére az imatinib ajánlott napi dózisa 400 mg. Kevés adat áll rendelkezése olyan betegekről, akiknek a dózisát 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mg-ra emelték a kisebb dózis mellett észlelt progresszió miatt (lásd 5.1 pont). A kezelés időtartama: GIST-ben szenvedő betegek klinikai vizsgálataiban az imatinib-kezelés a betegség progressziójáig tartott. A kiértékelés idején a kezelés medián ideje 7 hónap (7 nap-13 hónap) volt. A kezelés leállításának a hatását, ha az a terápiás válasz elérése után történt, nem vizsgálták. Felnőtt betegeknél adjuváns kezelésre a GIST reszekcióját követően az imatinib javasolt dózisa napi 400 mg. A kezelés optimális időtartamát még nem állapították meg. Az indikációt alátámasztó klinikai vizsgálatokban a kezelés hossza 36 hónap volt (lásd 5.1 pont). Adagolás DFSP-ben DFSP-ben szenvedő felnőtt betegeknek a Latib ajánlott dózisa 800 mg/nap. Dózismódosítás mellékhatások esetén Nem hematológiai mellékhatások Ha súlyos, nem hematológiai mellékhatás lép fel a Latib-kezelés során, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az állapot nem rendeződik. Ezután a kezelés szükség szerint újrakezdhető az esemény kezdeti súlyosságától függően. Ha a bilirubinszint növekedése meghaladja az adott intézményben alkalmazott normálérték felső határának (Institutional Upper Limit of Normal, IULN) háromszorosát, vagy a máj transzaminázok esetében az IULN ötszörösét, a Latib-kezelést fel kell függeszteni addig, amíg a bilirubinszint lecsökken az IULN kevesebb mint 1,5-szeresére és a transzaminázérték az IULN kevesebb mint 2,5-szeresére. A Latib terápia ekkor csökkentett napi dózisokkal folytatható. Felnőttek esetében a dózis 400 mg-ról 300 mg-ra, 600 mg-ról 400 mg-ra vagy 800 mg-ról 600 mg-ra, gyermekeknél pedig 340 mg/m2/napról 260 mg/m2/napra csökkentendő. Hematológiai mellékhatások Súlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén dóziscsökkentés vagy a kezelés megszakítása javasolt az alábbi táblázat szerint. Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén HES/CEL (kezdő dózis 100 mg) ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l 1. Állítsa le a Latib-kezelést, amíg az ANC ? 1,5×109/l és a thrombocytaszám ? 75×109/l. 2. Kezdje újra a Latib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott dózissal. CML krónikus fázis MDS/MPD és GIST (kezdő dózis 400 mg) HES/CEL (400 mg-os dózis) ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l 1. Állítsa le a Latib-kezelést, amíg az ANC ? 1,5×109/l és a thrombocytaszám ? 75×109/l. 2. Kezdje újra a Latib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott dózissal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd a Latib-kezelést 300 mg-ra csökkentett dózissal kezdje újra. Gyermek- és serdülőkori CML krónikus fázis (340 mg/m2 dózisban) ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l 1. Állítsa le a Latib-kezelést, amíg az ANC ? 1,5×109/l és a thrombocytaszám ? 75×109/l. 2. Kezdje újra a Latib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott dózissal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd a Latib-kezelést 260 mg/m2-ra csökkentett dózissal kezdje újra. CML akcelerált fázis és blasztos krízis és Ph+ ALL (kezdő dózis 600 mg) aANC < 0,5×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 10×109/l 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a leukaemia okozza-e (csontvelő-aspiráció vagy -biopszia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse a Latib dózisát 400 mg-ra. 3. Ha a cytopenia 2 héten át tart, csökkentse tovább a dózist 300 mg-ra. 4. Ha a cytopenia 4 héten át tart és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le a Latib-kezelést, amíg az ANC ? 1×109/l és a thrombocytaszám ? 20×109/l lesz, majd kezdje újra a kezelést 300 mg-mal. Gyermek- és serdülőkori CML akcelerált fázis és blasztos krízis (kezdő dózis 340 mg/m2) aANC < 0,5×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 10×109/l 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a leukaemia okozza-e (csontvelő-aspiráció vagy -biopszia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse a Latib dózisát 260 mg/m2-re. 3. Ha a cytopenia 2 héten át tart, csökkentse tovább 200 mg/m2-re. 4. Ha a cytopenia 4 héten át tart és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le a Latib-kezelést, amíg az ANC ? 1×109/l és a thrombocytaszám ? 20×109/l lesz, majd kezdje újra a kezelést 200 mg/m2-rel. DFSP (800 mg-os dózisban) ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l 1. Állítsa le a Latib-kezelést, amíg az ANC ? 1,5×109/l és a thrombocytaszám ? 75×109/l. 2. Kezdje újra a Latib-kezelést 600 mg-os dózissal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd a Latib-kezelést 400 mg-ra csökkentett dózissal kezdje újra. ANC = abszolút neutrofilszám a legalább egy hónapos kezelés után fordul elő Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Két éves kor alatti CML-ben szenvedő gyermekek és 1 éves kor alatti Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.1 pont). MDS/MPD-ben, DFSP-ben, GIST-ben, illetve HES/CEL-ben szenvedő gyermekek esetében pedig nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Az imatinib biztonságosságát és hatásosságát MDS/MPD-ben, DFSP-ben, GIST-ben, és HES/CEL-ben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél klinikai vizsgálatokban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló, publikált adatok leírása az 5.1 pontban van összefoglalva, de az adagolásra vonatkozóan nem adhatók ajánlások. Májkárosodás Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a legkisebb javasolt dózis, napi 400 mg alkalmazandó. A dózis csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.4, 4.8, és 5.2 pont). A májkárosodás osztályozása Májkárosodás Májfunkciós vizsgálatok Enyhe Összbilirubin: = 1,5 ULN GOT: > ULN (lehet normális vagy < ULN, ha az összbilirubin> ULN) Közepesen súlyos Összbilirubin: > 1,5-3,0 ULN GOT: bármilyen érték Súlyos Összbilirubin: > 3-10 ULN GOT: bármilyen érték ULN = az adott intézményben alkalmazott normál tartomány felső határa GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedő vagy dializált betegek kezelését a legalacsonyabb ajánlott kezdő dózissal (400 mg) kell megkezdeni. Ezeknél a betegeknél azonban fokozott óvatosság ajánlott. A dózis csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja. Ha a beteg tolerálja, hatástalanság esetén a dózis emelhető (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idősek Nem végeztek specifikus vizsgálatokat az imatinib farmakokinetikájára vonatkozóan időseknél. Felnőtt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben a résztvevők több mint 20%-a 65 éves vagy ennél idősebb volt, nem tapasztaltak jelentős, korhoz köthető farmakokinetikai különbségeket. Nem szükséges specifikus dózismódosítás időskorban. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Az előírt adagot per os, étkezés közben, egy nagy pohárnyi vízzel kell bevenni, a gyomor-bélrendszeri irritáció kockázatának csökkentése érdekében. Ha a beteg (például gyermek) nem tudja a kapszulákat lenyelni, annak tartalma feloldható egy pohárnyi vízben vagy almalében. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Amikor az imatinibet egyéb gyógyszerekkel adják egyidejűleg, számolni kell a gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának lehetőségével. Elővigyázatosság szükséges, ha az imatinibet proteáz-inhibítorokkal, azol-típusú gombaellenes gyógyszerekkel, egyes makrolidokkal (lásd 4.5 pont), szűk terápiás tartományú CYP3A4-szubsztráttal (például ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, kinidin) vagy warfarinnal és egyéb kumarinszármazékokkal együtt szedik (lásd 4.5 pont). Az imatinib és a CYP3A4-et indukáló gyógyszerek (például dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum, más néven közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor jelentősen csökkenhet az imatinib-expozíció, potenciálisan fokozva a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért kerülni kell az erős CYP3A4-induktorok és az imatinib együttadását (lásd 4.5 pont). Hypothyreosis Thyreoidectomián átesett, levotiroxin-pótlás alatt álló betegek imatinib-kezelése során beszámoltak hypothyreosis klinikai tüneteivel járó esetekről (lásd 4.5 pont). Ebben a betegcsoportban a pajzsmirigyserkentő-hormon (TSH) szinteket szorosan ellenőrizni kell. Hepatotoxicitás Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik, csak 13%-a ürül a vesén keresztül. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a perifériás vérképet és a májenzimeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Megjegyzendő, hogy gastointestinalis stomalis daganatban (GIST) szenvedő betegeknek májmetasztázisa is lehet, ami májelégtelenséghez vezethet. Májkárosodás eseteit - beleértve a májelégtelenséget és a májnekrózist - figyelték meg az imatinib alkalmazása mellett. Ha az imatinibet nagy dózisú kemoterápiás kezeléssel kombinációban alkalmazzák, a súlyos májreakciók gyakoriságának növekedését figyelték meg. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha az imatinibet olyan kemoterápiás protokollal alkalmazzák kombinációban, amely ismerten a májfunkció zavaraival járhat (lásd 4.5 és 4.8 pont). Folyadékretenció Súlyos folyadékretencióról (pleuralis folyadék, ödéma, tüdőödéma, ascites, felületes ödéma) az imatinibet szedő újonnan diagnosztizált CML-es betegek 2,5%-ában számoltak be. Ezért kifejezetten javasolt a betegek testtömegének rendszeres ellenőrzése. A váratlan, gyors testtömeg-gyarapodást gondosan ki kell vizsgálni, és amennyiben szükséges, mérlegelni kell a megfelelő szupportív ellátás és kezelés elkezdését. Klinikai vizsgálatokban ezen tünetek gyakorisága nagyobb volt az idősebb betegeknél, illetve azoknál, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. Ezért a szívbetegségben szenvedő betegek esetében elővigyázatosság szükséges. Szívbetegségben szenvedő betegek Szívbetegség, a szívelégtelenség kockázati tényezőinek fennállása vagy korábban fennálló veseelégtelenség esetén a betegek gondos monitorozására van szükség. A szív- vagy veseelégtelenség tüneteit mutató betegeket ki kell vizsgálni és ennek megfelelően kell kezelni. A HES-sejtek szívizomba történő okkult infiltrációjával járó hypereosinophilia szindrómás (HES) betegek között izolált esetekben kialakult cardiogen sokk/balkamra-diszfunkció az imatinib-kezelés megkezdésekor fellépő HES-sejt degranulációval állt kapcsolatban. A beszámolók szerint a kórállapot szisztémás szteroidok adására, keringéstámogatásra és az imatinib-kezelés átmenetei felfüggesztésére reverzibilisnek bizonyult. Mivel az imatinib alkalmazása kapcsán nem gyakran cardialis mellékhatásokat jelentettek, ezért a HES/CEL-ben szenvedő betegek esetében az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó az előny/kockázat arányának gondos értékelése. A PDGFR génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív kórképek magas eosinophil sejtszámmal járhatnak. Ennek megfelelően HES/CEL, illetve MDS/MPD miatt kezelt betegeknél, magas eosinophil sejtszám esetén az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó a kardiológiai kivizsgálás, echocardiographia elvégzése és a szérumtroponinszint meghatározása. Amennyiben ezek bármelyike kóros, megfontolandó a kardiológiai ellenőrző vizsgálatok elvégzése, valamint szisztémás szteroid (1-2 mg/ttkg) 1-2 hétig tartó, profilaktikus alkalmazása az imatinib-kezelés megkezdésével egyidejűleg. Gastrointestinalis vérzés A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegek vizsgálata során mind gastrointestinalis, mind intratumoralis vérzésről is beszámoltak (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak olyan prediszponáló faktort (például a tumor mérete, lokalizációja, véralvadási zavarok), amely a GIST-es betegekre nézve nagyobb kockázatot jelentene valamely típusú vérzésre. Mivel a vascularizáltság és vérzékenység eleve fokozott a GIST természetéből és klinikai lefolyásából adódóan, minden betegnél a szokásos gyakorlatot és eljárásokat kell követni a vérzés monitorozására és kezelésére. Emellett a CML-ben, ALL-ben és egyéb betegségekben szenvedő betegeknél gastricus antralis vascularis ectasiáról (GAVE), a gastrointestinalis vérzés egy ritka okáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Amikor szükséges, megfontolható az imatinib-kezelés abbahagyása. Tumorlízis-szindróma A tumorlízis-szindróma (tumour lysis syndrome, TLS) lehetséges előfordulása miatt az imatinib-kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont). Hepatitis B reaktiváció A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL tirozin-kináz-inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy a beteg halálához vezetett. A Latib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálása szükséges. A májbetegségek és a hepatitis B kezelésének szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. A Latib-kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont). Fototoxicitás Az imatinib-kezeléssel összefüggő fototoxicitás kockázata miatt a napfény általi közvetlen besugárzást kerülni vagy minimalizálni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy öltözékükkel védekezzenek és használjanak magas fényvédő faktorszámú naptejet. Thromboticus microangiopathia A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok (TKI-k) alkalmazása és a thromboticus microangiopathia (TMA) kialakulása között összefüggést találtak, az imatinibbel kapcsolatos egyedi esetjelentéseket is beleértve (lásd 4.8 pont). Ha az imatinibbel kezelt betegnél a TMA laboratóriumi vagy klinikai jelei fordulnak elő, a kezelést fel kell függeszteni, és a TMA alapos kivizsgálása szükséges, beleértve az ADAMTS13-aktivitást és az anti-ADAMTS13-antitest meghatározást is. Ha az anti-ADAMTS13-antitestszint magas és ezzel egyidejűleg az ADAMTS13-aktivitás alacsony, a Latib-kezelést nem szabad folytatni. Laboratóriumi vizsgálatok Az imatinib-kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet. CML-es betegek imatinib-kezelésekor neutropeniát vagy thrombocytopeniát figyeltek meg. Ezen cytopeniák előfordulása azonban valószínűleg a kezelendő betegség stádiumától függött, és sokkal gyakoribb volt a CML akcelerált fázisában, vagy blasztos krízisben, mint a CML krónikus fázisában lévő betegeknél. Ilyen esetben az imatinib-kezelést meg lehet szakítani, vagy az alkalmazott dózist lehet csökkenteni, a 4.2 pontban javasoltak szerint. A májfunkciót (transzaminázok, bilirubin, alkalikus foszfatáz) rendszeresen ellenőrizni kell az imatinib-kezelésben részesülő betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az imatinib plazmaexpozíciója magasabbank tűnik, mint az egészséges vesefunkciójú betegeknél. Ennek oka valószínűleg az, hogy ezen betegeknél megemelkedik az imatinibet megkötő savas alfa-glikoprotein (AGP) plazmaszintje. Vesekárosodásban szenvedő betegeknek a legkisebb kezdő dózist kell adni. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelése óvatosságot igényel. A dózist csökkenteni lehet, amennyiben azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.2 és 5.2 pont). A hosszú távú imatinib-kezelés klinikailag jelentős vesefunkció-romlás eredményezhet. Ennek megfelelően az imatinib-kezelés megkezdése előtt a vesefunkciót vizsgálni, valamint a kezelés során szorosan monitorozni kell, különös tekintettel a veseműködési zavar kockázati tényezőit mutató betegekre. Veseműködési zavar észlelése esetén megfelelő ellátást és kezelést kell elrendeni a standard kezelési irányelvek szerint. Gyermekek és serdülők Az imatinibbel kezelt kisgyermekek és prepubertás korban lévő gyermekek esetében növekedési retardáció kialakulásáról szóló esetismertetések jelentek meg. Egy megfigyeléses vizsgálatban, 12 és 24 hónapos kezelés után, a CML-ben szenvedő gyermekek és serdülők két kisebb, pubertás-státusztól és nemtől független alcsoportjában, a medián testmagasságra vonatkozó standard deviációs pontszám statisztikailag szignifikáns csökkenését jelentették (amelynek klinikai jelentősége bizonytalan). Az imatinib-kezelés alatt álló gyermekek és serdülők növekedésének gondos ellenőrzése javasolt (lásd 4.8 pont). Laktóz A Latib laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az imatinib-terápia ideje alatt mellékhatásokat, például szédülést, homályos látást és aluszékonyságot tapasztalhatnak. Ezért óvatosság javasolt a gépjárművezetés és a gépek kezelésének ideje alatt. 4.9 Túladagolás A javasolt terápiás dózisnál nagyobb adagokkal szerzett tapasztalat korlátozott. Az imatinib túladagolásának elszigetelt eseteiről vannak spontán jelentések és a szakirodalomban megjelent beszámolók. Túladagolás esetén a beteget obszerválni kell, és megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni. Ezekben az esetekben a beszámolók szerint a kimenetel általában "javult" vagy "gyógyult" volt. A különböző dózistartományokban jelentett események a következők: Felnőttek 1200-1600 mg (az időtartam 1-10 nap között változik): hányinger, hányás, hasmenés, bőrkiütés, erythema, ödéma, duzzanat, fáradtság, izomspasmus, thrombocytopenia, pancytopenia, hasi fájdalom, fejfájás, étvágycsökkenés. 1800-3200 mg (akár napi 3200 mg 6 napon keresztül): gyengeség, myalgia, emelkedett kreatinin-foszfokinázszint, emelkedett bilirubinszint, gastrointestinalis fájdalom. 6400 mg (egyszeri dózis): a szakirodalomban egy beteg esetéről számoltak be, akinél hányingert, hányást, hasi fájdalmat, lázat, arcduzzanatot, csökkent neutrophilszámot, emelkedett transzaminázszinteket észleltek. 8-10 g (egyszeri dózis): hányást és gastrointestinalis fájdalmat jelentettek. Gyermekek és serdülők Egy 3 éves fiúnál, aki egyszeri 400 mg-os dózist kapott, hányást, hasmenést és étvágytalanságot, egy másik 3 éves fiúnál, aki egyszeri 980 mg-os dózist kapott, fehérvérsejtszám-csökkenést és hasmenést észleltek. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Hatóanyagok, amelyek növelhetik az imatinib plazmakoncentrációját Azok az anyagok, amelyek a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim aktivitását gátolják (például proteáz-inhibitorok, mint az indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol-típusú gombaellenes szerek, beleértve a ketokonazolt, itrakonazolt, pozakonazolt, vorikonazolt; egyes makrolidok, mint az eritromicin, klaritromicin és telitromicin) csökkenthetik az imatinib metabolizmusát és növelhetik koncentrációját. Az imatinib-expozíció szignifikáns növekedését (az imatinib átlagos cmax- és AUC-értékei 26%-kal, illetve 40%-kal nőttek) észlelték egészséges önkéntesekben a ketokonazol (CYP3A4-gátló) egyszeri dózisának egyidejű adásakor. Az imatinib és a CYP3A4-gátlók családjába tartozó hatóanyagok együttes adásakor óvatosság szükséges. Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik az imatinib plazmakoncentrációját A CYP3A4 aktivitását indukáló anyagok (például dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagy a Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]) szignifikánsan csökkenthetik az imatinib-expozíciót, potenciálisan növelve a terápia sikertelenségének lehetőségét. A 600 mg-os, ismételt adagolású rifampicin-előkezelést követő, egyszeri 400 mg-os imatinib dózis bevétele a cmax-, illetve az AUC0-? értékeiben legalább 54%-os, illetve 74%-os csökkenést okozott a rifampicin nélküli kezeléshez képest. Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a malignus gliomában szenvedő, imatinibbel kezelt betegeknél, akik egyidejűleg enzimindukáló antiepileptikum (például karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin) kezelésben részesültek. Az imatinib plazma AUC-értéke 73%-kal csökkent az enzimindukáló antiepileptikumot nem szedő betegekhez képest. A rifampicin vagy más erős CYP3A4-induktor és az imatinib egyidejű adását el kell kerülni. Hatóanyagok, amelyek plazmakoncentrációját az imatinib megváltoztathatja Az imatinib a szimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) átlagos cmax-, illetve AUC-értékét 2-, illetve 3,5-szeresére növeli, ami arra utal, hogy az imatinib gátolja a CYP3A4 izoenzim aktivitását. Ezért óvatosság ajánlott, amikor az imatinibet szűk terápiás ablakkal rendelkező CYP3A4-szubsztrátokkal (például ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel és kinidin) adják együtt. Az imatinib növelheti az egyéb, CYP3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek (például triazolo-benzodiazepinek, dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna-blokkolók, egyes HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, például sztatinok stb.) plazmaszintjét. Az imatinib alkalmazásával összefüggő fokozott vérzési (például haemorrhagia) kockázat miatt az antikoaguláns kezelésre szoruló betegeknek kumarinszármazékok, például a warfarin helyett kis molekulatömegű vagy standard heparint kell kapniuk. In vitro az imatinib a citokróm P450 2D6 (CYP2D6) izoenzim aktivitását hasonló koncentrációkban gátolja, mint amelyek hatással vannak a CYP3A4 aktivitására. Az imatinib napi kétszer 400 mg dózisban gátló hatást gyakorolt a metoprolol CYP2D6 által mediált metabolizmusára, amelynek következtében a metoprolol cmax- és AUC-értékei körülbelül 23%-kal növekedtek (90%-os CI: 1,16-1,30). Úgy tűnik, hogy az imatinib és a CYP2D6-szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség dózismódosításra, azonban óvatosság javasolt a szűk terápiás tartományú CYP2D6-szubsztrátok (például metoprolol) esetén. Metoprolollal kezelt betegek esetében megfontolandó a rendszeres klinikai ellenőrzés. Az imatinib in vitro gátolja a paracetamol O-glükuronidációját 58,5 mikromol/l Ki-érték mellett. Ez a gátló hatás in vivo 400 mg imatinib és 1000 mg paracetamol beadása után nem volt tapasztalható. Magasabb imatinib és paracetamol dózist nem vizsgáltak. Ezért az imatinib és a paracetamol egyidejű, nagy dózisokban történő alkalmazása során óvatosságra van szükség. Levotiroxin-kezelésben részesülő, thyreoidectomián átesett betegekben a levotiroxin plazmaexpozíciója csökkenhet imatinib egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Ezért ilyen esetben óvatosság javasolt. A megfigyelt interakció mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert. Ph+ ALL-es betegek esetében az imatinib kemoterápiával történő egyidejű alkalmazására vonatkozóan rendelkezésre áll klinikai tapasztalat (lásd 5.1 pont), de az imatinib és a kemoterápiás szerek közötti gyógyszerkölcsönhatás nincs megfelelően meghatározva. Az imatinib által kiváltott nemkívánatos események (például hepatotoxicitás, myelosuppressio stb.) előfordulási gyakorisága megnövekedhet, valamint beszámoltak arról, hogy az imatinib egyidejű alkalmazása L-aszparaginázzal fokozott hepatotoxicitással járhat (lásd 4.8 pont). Ezért az imatinib kombinációban történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az előrehaladott stádiumú rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknek számos olyan zavaró, orvosi kezelést igénylő probléma is fennállhat, amelyek megnehezítik a mellékhatások ok-okozati összefüggéseinek megállapítását, mivel a különböző tüneteket az alapbetegség, a betegség progressziója, illetve az egyidejűleg adott számos más gyógyszer hatása egyaránt okozhatja. CML-es betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a gyógyszerszedés gyógyszerrel összefüggő mellékhatások miatti felfüggesztését az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%-ánál, a késői krónikus fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ánál, akcelerált fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ánál, és sikertelen interferon-kezelést követően a blasztos krízisben szenvedő betegek 5%-ánál figyelték meg. A GIST vizsgálatban a betegek 4%-ánál kellett a gyógyszerszedést felfüggeszteni a mellékhatások miatt. A mellékhatások, két kivételtől eltekintve, minden javallat esetén hasonlóak voltak. Több myelosuppressio volt megfigyelhető a CML-es, mint a GIST-es betegeknél, valószínűleg az alapbetegség miatt. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 7 betegnél (5%) jelentkezett 3/4 CTC fokozatú vérzés: gastrointestinalis vérzés 3 betegnél, intratumoralis vérzés 3 betegnél és 1 betegnél mindkettő. A gastrointestinalis vérzés forrása a gastrointestinalis tumor lehetett (lásd 4.4 pont). A gastrointestinalis, illetve tumoralis vérzés súlyos és esetenként halálos kimenetelű is lehet. A leggyakrabban (? 10%) észlelt gyógyszerfüggő mellékhatások mindkét betegségben: enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradékonyság, myalgia és izomgörcsök, valamint bőrkiütés voltak. Valamennyi vizsgálatban gyakori jelenség volt a felületes ödéma, amit elsősorban periorbitalisan vagy az alsó végtagokon lehetett észlelni. Ezek az ödémák azonban csak ritkán voltak súlyosak, és diuretikummal vagy egyéb szupportív módon, illetve az imatinib adagjának csökkentésével kezelhetők voltak. Amikor Ph+ ALL-es betegeknél az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták, átmeneti hepatotoxicitást figyeltek meg, ami transzaminázszintek emelkedése és hyperbilirubinaemia formájában jelentkezett. A korlátozott biztonságossági adatbázis alapján az eddig gyermekeknél és serdülőknél jelentett nemkívánatos események a Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljához hasonlók. A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekek és serdülők biztonságossági adatbázisa nagyon korlátozott, bár új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak. Az egyéb mellékhatások, mint a pleuralis folyadékgyülem, ascites, tüdőödéma és a gyors testtömeg-gyarapodás felszíni ödémával vagy anélkül, együttesen "folyadékretenciós szindróma" gyűjtőnévvel jellemezhetők. Ezen mellékhatások általában az imatinib adásának átmeneti felfüggesztésével és diuretikummal, valamint egyéb megfelelő szupportív ellátással kezelhetők. Mindazonáltal ezen mellékhatások némelyike súlyos, életet veszélyeztető is lehet. Több blasztos krízisben lévő beteg halt meg pleuralis folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseelégtelenség komplex klinikai képe kíséretében. A gyermekek és serdülők bevonásával végzett klinikai vizsgálatok nem eredményeztek különleges gyógyszerbiztonságossági megállapításokat. Mellékhatások Az elszigetelt eseteknél gyakrabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvenciók szerint történt: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100-< 1/10), nem gyakori (? 1/1000-< 1/100), ritka (? 1/10 000-< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriságuk sorrendjében kerülnek megadásra, elsőként a leggyakoribb mellékhatás szerepel. A mellékhatásokat, illetve azok gyakoriságát az 1. táblázat ismerteti. 1. táblázat A mellékhatások táblázatos összefoglalása Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori: Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia1, sinusitis, cellulitis, felső légúti fertőzés, influenza, húgyúti fertőzés, gastroenteritis, sepsis Ritka: Gombafertőzés Nem ismert: Hepatitis B-reaktiváció* Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Ritka: Tumorlízis-szindróma Nem ismert: Tumorvérzés/tumornekrózis* Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: Anaphylaxiás shock* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia Gyakori: Pancytopenia, lázas neutropenia Nem gyakori: Thrombocythaemia, lymphopenia, csontvelő-depressio, eosinophilia, lymphadenopathia Ritka: Haemolyticus anaemia, thromboticus microangiopathia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: Anorexia Nem gyakori: Hypokalaemia, étvágynövekedés, hypophosphataemia, étvágycsökkenés, dehidráció, köszvény, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglykaemia, hyponatraemia Ritka: Hyperkalaemia, hypomagnesaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori: Insomnia Nem gyakori: Depresszió, csökkent libido, szorongás Ritka: Zavart állapot Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás2 Gyakori: Szédülés, paraesthesia, az ízérzés zavarai, hypaesthesia Nem gyakori: Migrén, aluszékonyság, syncope, peripheriás neuropathia, memóriazavar, ischias, nyugtalan láb szindróma, tremor, agyvérzés Ritka: koponyaűri nyomásfokozódás, convulsio, opticus neuritis Nem ismert: Cerebralis oedema* Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: Szemhéjödéma, fokozott könnyezés, kötőhártya-bevérzés, conjunctivitis, szemszárazság, homályos látás Nem gyakori: Szemirritáció, szemfájdalom, szemüregi ödéma, sclerabevérzés, retinabevérzés, blepharitis, maculaoedema Ritka: Cataracta, glaucoma, papillaoedema Nem ismert: Üvegtesti vérzés* A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: Vertigo, tinnitus, halláscsökkenés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Palpitatio, tachycardia, pangásos szívelégtelenség3, tüdőödéma Ritka: Arrhythmia, pitvarfibrilláció, szívmegállás, szívinfarktus, angina pectoris, pericardialis folyadékgyülem Nem ismert: Pericarditis*, szívtamponád* Érbetegségek és tünetek4 Gyakori: Kipirulás, vérzés Nem gyakori: Hypertonia, haematoma, subduralis haematoma, végtaghidegség, hypotonia, Raynaud-jelenség Nem ismert: Thrombosis/embolia* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Dyspnoe, orrvérzés, köhögés Nem gyakori: Pleuralis folyadékgyülem5, pharyngolaryngealis fájdalom, pharyngitis Ritka: Pleuralis fájdalom, tüdőfibrosis, pulmonalis hypertonia, tüdővérzés Nem ismert: Akut légzési elégtelenség11*, interstitialis tüdőbetegség* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hányinger, hasmenés, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom6 Gyakori: Flatulentia, haspuffadás, gastrooesophagealis reflux, obstipatio, szájszárazság, gastritis Nem gyakori: Stomatitis, szájüregi fekélyek, gastrointestinalis vérzés7, eructatio, melaena, oesophagitis, ascites, gyomorfekély, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis Ritka: Colitis, ileus, gyulladásos bélbetegség Nem ismert: Ileus/bélelzáródás*, gastrointestinalis perforatio*, diverticulitis*, gastricus antralis vascularis ectasia (GAVE)* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: A májenzimek szintjének emelkedése Nem gyakori: Hyperbilirubinaemia, hepatitis, icterus Ritka: Májelégtelenség8, májnekrózis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Periorbitalis oedema, dermatitis/ekzema/bőrkiütés Gyakori: Pruritus, arcödéma, bőrszárazság, erythema, alopecia, éjszakai verejtékezés, fényérzékenységi reakció Nem gyakori: Pustulosus bőrkiütés, véraláfutás, fokozott verejtékezés, urticaria, ecchymosis, véraláfutásra való fokozott hajlam, hypotrichosis, bőr hypopigmentatio, exfoliatív dermatitis, onychoclasis, folliculitis, petechiák, psoriasis, purpura, bőr hyperpigmentatio, bullosus bőrkiütés, panniculitis12 Ritka: Akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma), a körmök elszíneződése, angiooedema, hólyagos bőrkiütés, erythema multiforme, leukocytoclasticus vasculitis, Stevens-Johnson-szindróma, akut, generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), pemphigus* Nem ismert: Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma*, lichenoid keratosis*, lichen planus*, toxicus epidermalis necrolysis*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütés (DRESS)*, pseudoporphyria* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Izomspazmus és izomgörcs, a vázizomzat és a csontrendszer fájdalma, beleértve a myalgiát9, arthralgiát és a csontfájdalmat10 Gyakori: Ízületi duzzanat Nem gyakori: Izom- és ízületi merevség, osteonecrosis* Ritka: Izomgyengeség, arthritis, rhabdomyolysis/myopathia Nem ismert: Retardált növekedés gyermekeknél* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: Vesefájdalmak, haematuria, akut veseelégtelenség, gyakori vizelés Nem ismert: Krónikus veseelégtelenség A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Gynaecomastia, erectilis dysfunctio, menorrhagia, rendszertelen menstruáció, szexuális diszfunkció, emlőbimbó-fájdalom, emlő-megnagyobbodás, scrotalis oedema Ritka: Corpus luteum haemorrhagicum/cysta ovarii haemorrhagicum Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Folyadékretenció és ödéma, fáradékonyság Gyakori: Gyengeség, láz, anasarca, hidegrázás, borzongás Nem gyakori: Mellkasi fájdalom, rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Testtömeg-növekedés Gyakori: Testtömegcsökkenés Nem gyakori: Emelkedett kreatininszint, emelkedett kreatin-foszfokinázszint, emelkedett laktát-dehidrogenázszint, emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben Ritka: Emelkedett amilázszint a vérben * Ezeket a típusú reakciókat elsősorban az imatinibbel a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentették. Ezek közé spontán esetjelentések, valamint folyamatban lévő vizsgálatokból, kiterjesztett gyógyszerhozzáférési programokból, klinikai farmakológiai vizsgálatokból és nem engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatokból jelentett súlyos nemkívánatos események tartoznak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból jelentették, a gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni vagy az imatinib-expozícióval való ok-okozati összefüggést megállapítani. 1 Pneumoniáról a leggyakrabban transzformált CML-ben és GIST-ben szenvedő betegeknél számoltak be. 2 A fejfájás a GIST-ben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb. 3 Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget is, transzformált CML-ben szenvedő betegeknél, mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél. 4 A kipirulás a GIST-ben, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) a GIST-ben és a transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb. 5 Pleuralis folyadékgyülemről gyakrabban számoltak be GIST-ben, illetve transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC), mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél. 6+7 Hasfájást és gastrointestinalis vérzést a leggyakrabban GIST-ben szenvedő betegeknél figyeltek meg. 8 Beszámoltak néhány halálos kimenetelű májelégtelenségről, illetve májnekrózisról. 9 A forgalomba hozatalt követően imatinib-terápia ideje alatt vagy a kezelés felfüggesztése után vázizomzat- és csontrendszeri fájdalmat figyeltek meg. 10 A vázizomzatban és a csontrendszerben jelentkező fájdalmat, és ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabban figyeltek meg CML-ben, mint GIST-ben szenvedő betegeknél. 11 Az előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésekben, súlyos neutropeniában és egyéb súlyos kísérőbetegségekben szenvedő betegeknél végzetes kimenetelű eseteket jelentettek. 12 Beleértve az erythema nodosumot. Laboratóriumi eltérések Hematológia CML-ben a cytopenia (főképp a neutropenia és thrombocytopenia) valamennyi vizsgálatban következetesen jelentkezett, és gyakoribbnak tűnt a nagyobb, ? 750 mg dózisok mellett (I. fázisú vizsgálat). Viszont a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától; 3. vagy 4. fokú neutropenia (ANC ? 1,0×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 50×109/l) 4-6-szor gyakrabban fordult elő blasztos krízisben és akcelerált fázisban (59%-64%, illetve 44%-63% a neutropenia, illetve a thrombocytopenia vonatkozásában), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegekkel (16,7% neutropenia, illetve 8,9% thrombocytopenia). Újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben a 4. fokú neutropenia (ANC < 0,5×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 10×109/l) a betegek 3,6%-ánál, illetve ? 1%-ánál volt megfigyelhető. A neutropeniás, illetve thrombocytopeniás időszak medián tartama 2-3, illetve 3-4 hét között mozgott. Ezek az események általában a dózis csökkentésével, vagy az imatinib-kezelés megszakításával rendezhetők, de néhány esetben a kezelés végleges elhagyását teszik szükségessé. CML-es gyermekeknél és serdülőknél a leggyakrabban észlelt toxicitások 3. és 4. fokú cytopeniák voltak, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és anaemiát, melyek általában a kezelés első néhány hónapjában alakultak ki. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 3., illetve 4. fokú anaemiát a betegek 5,4%-ánál, illetve 0,7%-ánál jelentettek, ami - legalábbis esetenként - a gastrointestinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. Harmadik, illetve 4. fokú neutropeniát a betegek 7,5%-ánál, illetve 2,7%-ánál, 3. fokú thrombocytopeniát pedig a betegek 0,7%-ánál figyeltek meg. Nem volt olyan beteg, akinél 4. fokú thrombocytopenia alakult volna ki. A fehérvérsejt-, illetve neutrophilszám csökkenése elsősorban a kezelés első 6 hetében fordult elő, később az értékek viszonylag stabilak maradtak. Biokémia A transzaminázok (< 5%) vagy a bilirubinszint (< 1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML-es betegeknél, ami a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával általában kezelhető volt (ezen epizódok medián időtartama körülbelül egy hét volt). A terápia végleges felfüggesztése a májfunkciós laboratóriumi eltérések miatt a CML-es betegek kevesebb mint 1%-ánál következett be. GIST-ben szenvedő betegek (B2222 vizsgálat) 6,8%-ánál figyelték meg a GPT (glutamát-piruvát-transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését, és 4,8%-ánál a GOT (glutamát-oxálacetát-transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését. A bilirubinszint emelkedése 3% alatt volt. Előfordult cytolyticus és cholestaticus hepatitis, illetve májelégtelenség, némelyik halálos kimenetelű volt, közöttük egy olyan eset, ahol a beteg nagy dózisban szedett paracetamolt is. Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Hepatitis B-reaktiváció A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, BCR-ABL tirozinkináz-gálók, ATC kód: L01EA01 Hatásmechanizmus Az imatinib egy kis molekulájú proteintirozinkináz-inhibitor, ami hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkináz (TK), valamint több TK-receptor aktivitását: a Kit-et, az őssejt-faktor (SCF) receptorát, amit a c-Kit protoonkogén kódol, a diszkoidin domén-receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolóniastimuláló faktor-receptort (CSF-1R) és a thrombocyta-eredetű növekedési faktor-receptor-alfát és -bétát (PDGFR-alfa és PDGFR-béta). Az imatinib gátolni képes továbbá ezeknek a receptor-kinázoknak az aktiválódása által mediált celluláris eseményeket. Farmakodinámiás hatások Az imatinib proteintirozinkináz-inhibitor, hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkinázt in vitro, celluláris szinten, és in vivo. A vegyület a Bcr-Abl-pozitív sejtvonalak és a Philadelphia-kromoszóma-pozitív CML-es és akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptosist indukál. Állatmodellekben, Bcr-Abl-pozitív tumorsejteket használva, a vegyület monoterápiaként alkalmazva in vivo antitumor aktivitást mutat. Az imatinib továbbá gátolja a thrombocyta-eredetű növekedési faktor (PDGF) tirozinkináz-receptort, a PDGF-R-t, az őssejt-faktort (SCF), a c-Kit-et, és gátolja a PDGF és SCF által közvetített celluláris folyamatokat. Az imatinib in vitro az aktiváló kit mutációt expresszáló gastrointestinalis stromalis tumor- (GIST) sejtek proliferációját gátolja, és apoptózisukat indukálja. Az MDS/MPD, a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF-receptor vagy az Abl-protein-tirozinkinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió, illetve a PDGF konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGFR és Abl-kináz kóros regulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt. Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában Az imatinib hatásosságát a komplett hematológiai és citogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-vizsgálatok kivételével a kezelés klinikai előnyeit (például a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) bemutató kontrollos vizsgálat nem készült. Három nagy, nemzetközi, nyílt, nem kontrollos, II. fázisú vizsgálatot folytattak le Philadelphia-kromoszóma-pozitív (Ph+) előrehaladott, blasztos vagy akcelerált fázisban levő CML-es betegekkel, valamint egyéb Ph+ leukaemiákban, illetve alfa-interferon (IFN) terápiára rezisztens krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel. Egy nagy, nyílt, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált Ph+ CML-es betegekkel. Ezen felül két I. fázisú, valamint egy II. fázisú vizsgálatban kezeltek gyermekeket. Valamennyi klinikai vizsgálatot figyelembe véve, a betegek 38-40%-a 60 éves vagy ennél idősebb, 10-12%-a 70 éves vagy ennél idősebb volt. Újonnan diagnosztizált krónikus fázis: ez, a felnőtteken végzett, III. fázisú vizsgálat az imatinib-monoterápiát hasonlította össze az alfa-interferon (IFN) + citarabin (Ara-C) kombinált kezeléssel. Azok a betegek, akiknél nem alakult ki válasz (6 hónap alatt nem következett be komplett hematológiai válasz (CHR), nőtt a fehérvérsejtszám, nem volt nagyfokú (major) citogenetikai válasz (MCyR) 24 hónapon belül), illetve megszűnt a válasz (CHR vagy MCyR megszűnése), vagy nem tolerálták a kezelést, átmehettek a másik kezelési csoportba. Az imatinib-csoportban a betegek naponta 400 mg imatinibet kaptak, az IFN-csoportban 5 M NE/m2/nap IFN-t és 20 mg/m2/nap Ara-C kombinációt kaptak subcutan, havonta 10 napon keresztül. Összesen 1106 beteget randomizáltak (553-at mindegyik csoportban). A két csoport a kiindulási értékeket illetően kiegyenlített volt. Az átlagéletkor 51 év (18-70 év) volt. A betegek 21,9%-a volt 60 éves vagy e feletti. 59% volt a férfiak és 41% volt a nők aránya; 89,9% kaukázusi, 4,7% feketebőrű rasszbeli volt. Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az első vonalbeli kezelés medián időtartama az imatinib-csoportban 82 hónap, az IFN-csoportban 8 hónap volt. A második vonalbeli imatinib-kezelés medián időtartama 64 hónap volt. Az első vonalbeli imatinib-kezelésben részesülő betegek átlagos napi dózisa 406±76 mg volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progressziómentes túlélési idő. Progressziónak az alábbi események bármelyikének bekövetkeztét tekintették: akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe való progresszió, halál bekövetkezte, a CHR vagy MCyR megszűnése, vagy, ha megfelelő kezelés mellett sem jött létre CHR, nőtt a fehérvérsejtszám. Fő másodlagos kiértékelési végpontok: a jelentős citogenetikai válasz, a hematológiai válasz, molekuláris válasz (a minimális reziduális betegség értékelése), az akcelerált fázisig vagy a blasztos krízisig eltelt idő és a túlélés. A 2. táblázat a kezelésre adott választ mutatja. 2. táblázat: A kezelésre adott válasz az újonnan diagnosztizált CML vizsgálatban - (84 hónapos adatok) (A legjobb válaszarányok) Imatinib n = 553 IFN+Ara-C n = 553 Hematológiai válasz CHR arány n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)* [95%-os CI] [94,7% - 97,9%] [52,4% - 60,8%] Citogenetikai válasz Nagyfokú válasz (MCyR) n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95%-os CI] [85,7% - 91,1%] [19,9% - 27,1%] Komplett CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* Részleges CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) Molekuláris válasz** Nagyfokú válasz a 12. hónapban (%) 153/305 = 50,2% 8/83 = 9,6% Nagyfokú válasz a 24. hónapban (%) 73/104 = 70,2% 3/12 = 25% Nagyfokú válasz a 84. hónapban (%) 102/116 = 87,9% 3/4 = 75% * p< 0,001, Fischer-féle egzakt próba ** a molekuláris válasz százalékarányok a rendelkezésre álló mintákon alapulnak A hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve ? 4 hét múlva): Fvs < 10×109/l, thrombocytaszám < 450×109/l, myelocyta+metamyelocyta < 5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris involvatio A citogenetikai válasz kritériumai: komplett: 0% Ph+ metafázis; részleges: 1-35%; minor: 36-65%; minimális: 66-95%. A nagyfokú választ (0-35%) a komplett és részleges válasz együttesen jelenti. A nagyfokú molekuláris válasz kritériumai: a Bcr-Abl-transzkripció mennyiségének ? 3 logaritmus csökkenése a perifériás vérben 12 hónapos kezelést követően (valós idejű, kvantatív reverz transzkriptáz PCR módszerrel mérve) egy standard kiindulási értékhez viszonyítva. Az első vonalbeli kezelésre adott komplett hematológiai válasz, nagyfokú citogenetikai válasz és komplett citogenetikai válasz arányait Kaplan-Meier módszerrel számították ki, amelynek során a nem reagálókat az utolsó vizsgálat időpontjában kizárták. Az első vonalbeli imatinib-kezelésre adott becsült kumulatív válaszarányok ezen módszerrel meghatározott értékei a kezelés időtartamának előrehaladtával javultak: 12 hónapos kezelés esetén a CHR 96,4%, a CCyR 69,5% volt, 84 hónapos kezelés esetén pedig a CHR 98,4%, a CCyR 87,2% volt. Hét éves nyomonkövetés során az imatinib-csoportban 93 (16,8%) progresszióval kapcsolatos esemény lépett fel: 37 esetben (6,7%) akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, 31 esetben (5,6%) a nagyfokú citogenetikai válasz megszűnése, 15 esetben (2,7%) a komplett hematológiai válasz megszűnése vagy a fehérvérsejtszám emelkedése, és 10 esetben (1,8%) a CML-től független halálozás. Ezzel szemben az IFN+Ara-C-csoportban 165 esemény (29,8%) következett be, melyek közül 130 az első vonalbeli IFN+Ara-C-kezelés mellett lépett fel. A 84. hónapban az akcelerált fázisba vagy a blasztos krízisbe való progressziótól mentes betegek becsült aránya szignifikánsan magasabb volt az imatinib-, mint az INF-csoportban (92,5% vs. 85,1%, p < 0,001). Az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió éves aránya a kezelés időtartamával párhuzamosan csökkent, és a 4., illetve 5. évben évente kevesebb volt 1%-nál. A becsült progressziómentes túlélési arány a 84. hónapban 81,2% volt az imatinib-csoportban, a kontroll-csoportban pedig 60,6% (p < 0,001). Imatinib mellett a progresszió minden típusának éves aránya szintén csökkent az idő előrehaladtával. Az imatinib-csoportban összesen 71 beteg (12,8%), az IFN+Ara-C-csoportban 85 beteg (15,4%) halt meg. A 84. hónapban a becsült teljes túlélés az imatinib-csoportban 86,4% (83-90), az IFN+Ara-C-csoportban 83,3% (80-87) volt (p = 0,073, log-rank próba). Az "eseményig eltelt idő" végpontot nagymértékben befolyásolja az IFN+Ara-C kezelésről imatinib-kezelésre történő átváltás magas aránya. Az imatinib-kezelés túlélésre gyakorolt hatását krónikus fázisú, újonnan diagnosztizált CML-ben tovább vizsgálták a fenti imatinib adatok, valamint egy, az IFN+Ara-C-t (n = 325) azonos protokoll szerint alkalmazó III. fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése során. Ezen retrospektív elemzés igazolta a "jobb, mint" hipotézist az imatinib esetén az IFN+Ara-C-kezeléshez viszonyítva (p < 0,001) a teljes túlélés tekintetében; 42 hónapon belül 47 (8,5%) imatinib-kezelést és 63 (19,4%) IFN+Ara-C-kezelést kapott beteg halt meg. Az imatinib-kezelésben részesülő betegek esetében a citogenetikai és molekuláris válasz mértéke egyértelmű hatással volt a hosszú távú kimenetelre. Míg a 12. hónapban komplett citogenetikai választ (részleges citogenetikai választ) mutató betegek körülbelül 96%-a (93%-a) a 84. hónapra nem progrediált akcelerált fázisba/blasztos krízisbe, addig a 12. hónapban nagyfokú citogenetikai válasz nélküli betegeknek csak 81%-a nem progrediált előrehaladott CML-be a 84. hónapra (p < 0,001 összesítve, p = 0,25 a komplett citogenetikai választ és részleges citogenetikai választ mutató csoportok összehasonlítása esetén). Azoknál a betegeknél, akik a 12. hónapban a Bcr-Abl transzkripció legalább 3 logaritmus értékű csökkenését mutatták, a progressziómentesség (akcelerált fázisba/blasztos krízisbe) fennmaradásának valószínűsége a 84. hónapban 99% volt. Hasonló eredményeket kaptak a 18 hónapos iránymutató analízis során. Ezen vizsgálatban lehetőség volt a dózis napi 400 mg-ról napi 600 mg-ra, majd napi 600 mg-ról napi 800 mg-ra történő emelésére. A 42 hónapos nyomonkövetés után 11 betegnél (4 héten belül) a citogenetikai válasz bizonyítottan megszűnt. Ezen 11 beteg közül 4 beteg gyógyszeradagját emelték napi 800 mg-ra, közülük kettőnél újra megjelent a citogenetikai válasz (1 részleges, 1 komplett, az utóbbi molekuláris választ is mutatott), míg azon 7 beteg közül, akiknek nem emelték az adagját, csak egynél alakult ki ismét komplett citogenetikai válasz. Bizonyos mellékhatások előfordulása gyakoribb volt azon 40 betegben, akiknek a napi adagját 800 mg-ra emelték, a dózisemelést megelőző betegmintához viszonyítva (n = 551). A gyakoribb mellékhatások közé tartoznak a gastrointestinalis vérzések, a conjunctivitis és a transzaminázszint, illetve bilirubinszint emelkedése. Más mellékhatásról azonos vagy kisebb gyakorisággal számoltak be. Krónikus fázis, IFN-hatástalanság: 532 felnőtt beteget kezeltek 400 mg kezdő dózissal. A betegek három nagy, úgymint hematológiai hatástalanság (29%), citogenetikai hatástalanság (35%) vagy IFN-intolerancia (36%) csoportra oszlottak. A betegek előzetesen 14 hónapon (medián idő) át kaptak IFN-kezelést ? 25×106/l NE/hét dózisban, és valamennyien késői krónikus fázisban voltak, a diagnózistól számított (medián) 32 hónapban. A primer hatásossági mutató a vizsgálatban a nagyfokú citogenetikai válasz volt (komplett + részleges válasz: 0-35% Ph+ metafázis a csontvelőben). Ebben a vizsgálatban a betegek 65%-a elérte a nagyfokú citogenetikai választ, ami a betegek 53%-ánál (megerősített 43%-ban) volt komplett (3. táblázat). Komplett hematológiai válasz a betegek 95%-a esetében következett be. Akcelerált fázis: 235 akcelerált fázisban levő felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77 beteg kezdő adagja 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 158 beteg kezdő adagja 600 mg lett. A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (például nem volt blasztsejt a vérben és a csontvelőben, de nem volt tökéletes normalizálódás a perifériás vérben, mint a komplett válaszok esetén), vagy a krónikus CML fázisba való visszatér | 
