Mediris

Kölcsönhatás

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vorikonazolt a citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és a CYP3A4 metabolizálják, és a vorikonazol gátolja ezek aktivitását. Ezen izoenzimek gátlói és induktorai növelhetik, illetve csökkenthetik a vorikonazol plazmakoncentrációját, és a vorikonazol növelheti azoknak a szereknek a plazmaszintjét, amelyeket ezek a CYP450 izoenzimek metabolizálnak.

Ha másként nincs jelezve, a gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó vizsgálatokat egészséges felnőtt férfi önkéntesekkel végezték, a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig többszöri adagolást alkalmazva, naponta kétszer 200 mg per os vorikonazollal (BID). Ezek az eredmények más populációkra és alkalmazási módokra is érvényesek.

A vorikonazol óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a QTc-szakasz megnyúlását okozzák. Amennyiben fennáll annak a lehetősége is, hogy a vorikonazol megemeli a CYP3A4 izoenzimek által metabolizált szerek szintjét (egyes antihisztaminok, kinidin, ciszaprid, pimozid), akkor az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd alább, illetve 4.3 pont).

Kölcsönhatási táblázat
Az alábbi táblázat a vorikonazol és más gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat sorolja fel. A nyilak iránya az egyes farmakokinetikai paraméterek esetén azon alapul, hogy a geometriai átlagarányok 90%-os konfidencia szintje a 80-125% tartományon belül (-), az alá (Ą) vagy fölé (^) esik. A csillag jelölés (*) a kétirányú kölcsönhatást mutatja. Az AUC?, AUCt és AUC0-? sorrendben a görbe alatti területet mutatja az adagolási intervallumban, nulla időponttól a kimutathatóságig eltelt időig, valamint a nulla időponttól a végtelenig.

A táblázatban található kölcsönhatások a következő sorrendben kerülnek ismertetésre: ellenjavallatok, a dózis módosítását és gondos klinikai és/vagy biológiai monitorozást igénylők, és végül a farmakokinetikailag nem jelentős kölcsönhatások, de amelyeknek klinikai jelentőségük lehet ezen a terápiás területen.

Gyógyszer
[Kölcsönhatási mechanizmus]
Kölcsönhatás
Geometriai átlagarányok (%)
Ajánlások az együttes alkalmazásra
Asztemizol, ciszaprid, pimozid, kinidin és terfenadin
[CYP3A4-szubsztrátok]
Bár nem vizsgálták, ezeknek a gyógyszereknek az emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúláshoz és ritka esetben torsade de pointes-hoz vezethet.
Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Karbamazepin és hosszú hatású barbiturátok (például: fenobarbitál vagy mefobarbiturál)
[erős CYP450-induktorok]
Bár nem vizsgálták, a karbamazepin és a hosszú hatású barbiturátok valószínűleg jelentősen csökkentik a vorikonazol plazmakoncentrációját.
Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Efavirenz (nem nukleozid reverz transzkriptáz gátló)
[CYP450-induktor, CYP3A4-inhibitor és -szubsztrát]

Naponta egyszer 400 mg efivazenz naponta kétszer 200 mg vorikonazollal együtt alkalmazva*

Naponta egyszer 300 mg efivarenz naponta kétszer 400 mg vorikonazollal együtt alkalmazva*

Efavirenz Cmax^ 38%
Efavirenz AUC? ^ 44%
Vorikonazol Cmax Ą 61%
Vorikonazol AUC? Ą 77%

Naponta egyszer 600 mg efavirenzhez képest,
Efavirenz Cmax-
Efavirenz AUC? ^ 17%

Naponta kétszer 200 mg vorikonazolhoz képest,
Vorikonazol Cmax ^ 23% Vorikonazol AUC? Ą 7%

Standard dózisú vorikonazol és naponta egyszer 400 mg vagy azt meghaladó efavirenz együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A vorikonazolt lehet együttadni efavirenzzel, ha a vorikonazol fenntartó adagját naponta kétszer 400 mg-ra emelik, és az efavirenz adagját naponta egyszer 300 mg-ra csökkentik.
Ha a vorikonazol-kezelést abbahagyják, az efavirenz kezdeti adagját vissza kell állítani (lásd 4.2 és 4.4 pontok).
Ergot alkaloidok (például ergotamin és dihidroergotamin) [CYP3A4-szubsztrátok]
Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti az ergot alkaloidok plazmakoncentrációját és ergotizmushoz vezethet.
Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Rifabutin
[erős CYP450-induktor]

300 mg naponta egyszer

300 mg naponta egyszer (együttadva 350 mg vorikonazollal naponta kétszer)*

300 mg naponta egyszer (együttadva 400 mg vorikonazollal naponta kétszer)*

Vorikonazol Cmax Ą 69%
Vorikonazol AUC? Ą 78%

Naponta kétszer 200 mg vorikonazolhoz képest,
Vorikonazol Cmax Ą 4%
Vorikonazol AUC? Ą 32%

Rifabutin Cmax^ 195%
Rifabutin AUC? ^ 331%
Naponta kétszer 200 mg vorikonazolhoz képest,
Vorikonazol Cmax ^ 104%
Vorikonazol AUC? ^ 87%
A rifabutin és vorikonazol együttes alkalmazása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot.
A vorikonazol fenntartó adagja intravénás alkalmazásnál naponta kétszer 5 mg/ttkg-ra, illetve per os alkalmazásnál naponta kétszer 200 mg-ról per os naponta kétszer 350 mg-ra emelhető (40 kg alatti betegek esetében per os naponta kétszer 100 mg-ról per os naponta kétszer 200 mg-ra) (lásd 4.2 pont). A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások (pl. uveitis) gondos ellenőrzése javasolt.
Rifampicin (naponta egyszer 600 mg)
[erős CYP450-induktor]
Vorikonazol CmaxĄ 93%
Vorikonazol AUC? Ą 96%
Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Ritonavir (proteáz inhibitor) [erős CYP450-induktor és CYP3A4-inhibitor és -szubsztrát]

Nagy dózis (naponta kétszer 400 mg)

Alacsony dózis (naponta kétszer 100 mg)*

Ritonavir Cmax and AUC? -
Vorikonazol Cmax Ą 66%
Vorikonazol AUC? Ą 82%

Ritonavir Cmax Ą 25%
Ritonavir AUC? Ą13%
Vorikonazol Cmax Ą 24%
Vorikonazol AUC? Ą 39%

A vorikonazol és a ritonavir nagy dózisú együttadása (naponta kétszer 400 mg és annál nagyobb adag) ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

Vorikonazol és alacsony dózisú ritonavir (naponta kétszer 100 mg) együttes alkalmazás kerülendő, hacsak az előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását.
Orbáncfű
[CYP450-induktor, P-gp induktor]

Naponta háromszor 300 mg (együttadva egyszeri 400 mg vorikonazollal)

Egy független, publikált vizsgálatban,
Vorikonazol AUC0-? Ą 59%

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Everolimusz
[CYP3A4-szubsztrát, P-gp- szubsztrát]
Bár nem vizsgálták, a vorikonazol jelentősen megnövelheti az everolimusz plazmakoncentrációját.
Vorikonazol és everolimusz együttes alkalmazása nem javasolt, mert a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentrációját (lásd 4.4 pont).
Flukonazol (naponta egyszer 200 mg)
[CYP2C9-, CYP2C19- és CYP3A4-inhibitor]
Vorikonazol Cmax^ 57%
Vorikonazol AUC? ^ 79%
Flukonazol Cmax nincs meghatározva
Flukonazol AUC? nincs meghatározva
A vorikonazol és flukonazol azon, csökkentett dózisait és/vagy alkalmazásának gyakoriságát, ami ezt a hatást kiküszöbölhetné, nem határozták meg. A vorikonazollal együttjáró mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák.
Fenitoin
[CYP2C9-szubsztrát és erős CYP450-induktor]

Naponta egyszer 300 mg

Naponta egyszer 300 mg (együttes alkalmazása naponta kétszer 400 mg vorikonazollal)*

Vorikonazol Cmax Ą 49%
Vorikonazol AUC? Ą 69%

Fenitoin Cmax^ 67%
Fenitoin AUC? ^ 81%
Naponta kétszer 200 mg vorikonazolhoz képest, naponta kétszer 200 mg vorikonazollal,
Vorikonazol Cmax^ 34%
Vorikonazol AUC? ^ 39%
A vorikonazol és fenitoin együttes alkalmazása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot. A fenitoin és vorikonazol együttes alkalmazásakor a fenitoin plazmaszintjének gondos ellenőrzése javasolt.

A fenitoin alkalmazható a vorikonazollal egyidejűleg, ha a vorikonazol fenntartó dózisát intravénásan naponta kétszer 5 mg/ttkg-ra, vagy per os naponta kétszer 200 mg-ról 400 mg-ra (40 kg alatti betegek esetében naponta per os kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mg-ra) emelik (lásd 4.2 pont).
Antikoagulánsok

Warfarin (30 mg egyszeri dózis együttadva naponta kétszer 300 mg vorikonazollal
[CYP2C9-szubsztrát]

Egyéb orális antikoagulánsok (pl. fenprokumon, acenokumarol)
[CYP2C9- és CYP3A4-szubsztrátok]

A protrombin idő maximális növekedése megközelítőleg kétszeres volt.

Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a kumarinok plazmakoncentrációját és ezért a protrombin időt is.

A protrombin idő és egyéb megfelelő antikoagulációs tesztek gondos ellenőrzése javasolt, és az antikoagulánsok dózisát az eredményeknek megfelelően módosítani kell.
Benzodiazepinek (pl. midazolám, triazolám, alprazolám)
[CYP3A4- szubsztrátok]
Bár klinikailag nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a CYP3A4 által lebontott benzodiazepinek plazmaszintjét, ami a szedatív hatás megnyúlásához vezethet.
Az együttadás alatt meg kell fontolni a benzodiazepinek dózisának csökkentését.
Immunszuppresszánsok
[CYP3A-szubsztrátok]

Szirolimusz (2 mg egyszeri dózis)

Ciklosporin (stabil állapotú vesetranszplantált betegeknél tartós ciklosporin-kezelésben.)

Takrolimusz (0,1 mg/ttkg egyszeri dózis)

Egy független, publikált tanulmányban,
Szirolimusz Cmax ^ 6.6-szeres
Szirolimusz AUC0-? ^ 11-szeres

Ciklosporin Cmax ^ 13%
Ciklosporin AUC? ^ 70%

Takrolimusz Cmax ^ 117%
Takrolimusz AUCt ^ 221%

A vorikonazol és szirolimusz együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A vorikonazol-kezelés kezdetekor ciklosporint kapó
betegeknél a ciklosporin dózis felére csökkentése és a ciklosporinszint gondos ellenőrzése javasolt. A megemelkedett ciklosporinszintet nephrotoxicitással hozták kapcsolatba. A vorikonazol-kezelés befejezésekor a ciklosporinszintet gondosan ellenőrizni, és a dózist szükség szerint emelni kell.

A vorikonazol-kezelés kezdetekor takrolimuszt kapó betegeknél a takrolimusz dózis harmadára való csökkentése és a takrolimuszszint gondos ellenőrzése javasolt. A megemelkedett takrolimuszszintet nephrotoxicitással hozták kapcsolatba. A vorikonazol-kezelés befejezésekor a takrolimuszszintet gondosan ellenőrizni kell, és a dózist szükség szerint emelni kell.
Hosszú hatású opiátok
[CYP3A4-szubsztrátok]

Oxikodon (10 mg egyszeri dózis)

Egy független, publikált tanulmányban,
Oxikodon Cmax ^ 1,7-szeres
Oxikodon AUC0-?^ 3,6-szeres
Az oxikodon és a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású opiátok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentése vállhat szükségessé. Az opiátokhoz társuló mellékhatások gyakori ellenőrzése javasolt.
Metadon (naponta egyszer 32-100 mg)
[CYP3A4-szubsztrát]
R-metadon (aktív) Cmax ^ 31%
R-metadon (aktív) AUC? ^ 47%
S-metadon Cmax^ 65%
S-metadon AUC? ^ 103%
A metadonnal összefüggő mellékhatások és toxicitás, - beleértve a QTc-szakasz megnyúlását - folyamatos monitorozása ajánlott az együttadás során. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet.
Nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok)
[CYP2C9-szubsztrátok]

Ibuprofén (400 mg egyszeri adag)

Diklofenák (50 mg egyszeri adag)

S-Ibuprofén Cmax ^ 20%
S-Ibuprofén AUC0-? ^ 100%

Diklofenák Cmax ^ 114%
Diklofenák AUC0-? ^ 78%
Az NSAID-okhoz társuló mellékhatások és toxicitás gyakori ellenőrzése javasolt. Az NSAID-ok dózisának csökkentése szükséges lehet.
Omeprazol (40 mg naponta egyszer)*
[CYP2C19- inhibitor; CYP2C19- és CYP3A4-szubsztrát]
Omeprazol Cmax^ 116%
Omeprazol AUC? ^ 280%
Vorikonazol Cmax ^ 15%
Vorikonazol AUC? ^ 41%

A vorikonazol egyéb CYP2C19-szubsztrát protonpumpa-gátlók metabolizmusát is gátolhatja, és ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját is megnövelheti.
A vorikonazol dózis módosítására nincs szükség.

A vorikonazol-kezelés kezdetén a 40 mg és afeletti dózisban már omeprazolt kapó betegeknél az omeprazol dózisát a felére kell csökkenteni.
Orális fogamzásgátlók*
[CYP3A4-szubsztrát;
CYP2C19-inhibitor]

1 mg noretiszteron és 0,035 mg etinilösztradiol naponta egyszer)
Etinilösztradiol Cmax ^ 36%
Etinilösztradiol AUC? ^ 61%
Noretiszteron Cmax ^ 15% Noretiszteron AUC? ^ 53%
Vorikonazol Cmax^ 14%
Vorikonazol AUC? ^ 46%
Az orális fogámzásgátlókkal összefüggő mellékhatások gyakori ellenőrzése javasolt a vorikonazollal összefüggő mellékhatások mellett.
Rövid hatású opiátok
[CYP3A4-szubsztrátok]

Alfentanil (20 ľg/ttkg egyszeri adag, egyidejűleg alkalmazott naloxonnal)

Fentanil (5 ľg/ttkg egyszeri adag)

Egy független, publikált tanulmányban,
Alfentanil AUC0-? ^ 6-szoros

Egy független, publikált tanulmányban,
Fentanil AUC0-?^ 1.34-szeres
A vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az alfentanil, a fentanil, valamint az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és CYP3A4 által metabolizált rövid hatású opiátok (pl. szufentanil) dózisának csökkentését fontolóra kell venni.
A légzésdepresszió és egyéb, az opiátokhoz társuló mellékhatások hosszabb ideig tartó és gyakori ellenőrzése javasolt.
Sztatinok (pl. lovasztatin)
[CYP3A4-szubsztrátok]
Bár klinikai vizsgálatban nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a CYP3A4 által metabolizált sztatinok plazmaszintjét, ami rhabdomyolysishez vezethet.
Az együttadás alatt meg kell fontolni a sztatin dózisának módosítását.
Szulfonilurea származékok (pl. tolbutamid, glipizid és gliburid)
[CYP2C9-szubsztrátok]
Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a szulfonilurea származékok plazmaszintjét és ezért hypoglykaemiát okozhat.
Az együttadás alatt a vércukorszint gondos ellenőrzése javasolt. Az együttadás alatt meg kell fontolni a szulfonilurea származékok dózisának módosítását.
Vinka alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin)
[CYP3A4-szubsztrátok]
Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a vinka alkaloidok plazmaszintjét, és neurotoxicitáshoz vezethet.
Az együttadás alatt meg kell fontolni a Vinka alkaloidok dózisának módosítását.
Egyéb HIV-proteázgátlók (pl. szakvinavir, amprenavir és nelfinavir)*
[CYP3A4-szubsztrátok és -inhibitorok]
Klinikai vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok mutatják, hogy a vorikonazol gátolhatja a HIV-proteázgátlók metabolizációját és azt, hogy a vorikonazol metabolizációját gátolhatják a HIV-proteázgátlók.
Együttadásakor az esetleges gyógyszertoxicitás megjelenése, illetve a hatás elmaradása miatt gondosan ellenőrizni kell, és szükséges lehet a dózis módosítása.
Nem nukleozid-típusú reverz transzkriptáz-gátlók (NNRTI) (pl. delavirdin, nevirapin)*
[CYP3A4-szubsztrátok,
-inhibitorok vagy CYP450-induktorok]
Klinikai vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a NNRTI-k gátolhatják a vorikonazol metabolizációját és a vorikonazol gátolhatja az NNRTI-k metabolizációját. Az efavirenz vorikonazolra gyakorolt hatása alapján az NNRTI-k indukálhatják a vorikonazol metabolizációját.
A betegeket az esetleges gyógyszertoxicitás megjelenése, illetve a hatás elmaradása miatt gondosan ellenőrizni kell, és a dózis módosítása lehet szükséges.
Cimetidin (400 mg naponta kétszer)
[nem specifikus CYP450-inhibitor és emeli a gyomor pH-t]
Vorikonazol Cmax^ 18%
Vorikonazol AUC? ^ 23%
Dózismódosításra nincs szükség.
Digoxin (0,25 mg naponta egyszer)
[P-gp-szubsztrát]
Digoxin Cmax-
Digoxin AUC? -
Dózismódosításra nincs szükség.
Indinavir (800 mg naponta háromszor)
[CYP3A4-inhibitor és -szubsztrát]
Indinavir Cmax -
Indinavir AUC? -
Vorikonazol Cmax -
Vorikonazol AUC? -
Dózismódosításra nincs szükség.
Makrolid antibiotikumok

Eritromicin (1 g naponta kétszer)
[CYP3A4-inhibitor]

Azitromicin (500 mg naponta egyszer)

Vorikonazol Cmax és AUC? -

Vorikonazol Cmax és AUC? -

A vorikonazolnak sem az eritromicinre, sem az azitromicinre gyakorolt hatása nem ismert.
Dózismódosításra nincs szükség.
Mikofenolsav (1 g egyszeri dózis) [UDP-glükuronil transzferáz-szubsztrát]
Mikofenolsav Cmax -
Mikofenolsav AUCt-
Dózismódosításra nincs szükség.
Prednizolon (60 mg egyszeri dózis)
[CYP3A4-szubsztrát]
Prednizolon Cmax ^ 11%
Prednizolon AUC0-? ^ 34%
Dózismódosításra nincs szükség.
Ranitidin (150 mg naponta kétszer)
[növeli a gyomor pH-t]
Vorikonazol Cmax és AUC? -
Dózismódosításra nincs szükség.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.