Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard szuszpenziós injekció. A szuszpenzió fehér vagy törtfehér. A szuszpenzió pH-semleges (kb. pH 7,0). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóJANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 175 mg retard szuszpenziós injekció 273 mg paliperidon-palmitátot tartalmaz 0,88 ml szuszpenzióban előretöltött fecskendőnként, ami 175 mg paliperidonnak felel meg. 263 mg retard szuszpenziós injekció 410 mg paliperidon-palmitátot tartalmaz 1,32 ml szuszpenzióban előretöltött fecskendőnként, ami 263 mg paliperidonnak felel meg. 350 mg retard szuszpenziós injekció 546 mg paliperidon-palmitátot tartalmaz 1,75 ml szuszpenzióban előretöltött fecskendőnként, ami 350 mg paliperidonnak felel meg. 525 mg retard szuszpenziós injekció 819 mg paliperidon-palmitátot tartalmaz 2,63 ml szuszpenzióban előretöltött fecskendőnként, ami 525 mg paliperidonnak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Poliszorbát 20 Polietilén-glikol 4000 Citromsav-monohidrát Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A TREVICTA 3 hónapos injekció olyan felnőtt szkizofrén betegek fenntartó kezelésére javallott, akik az 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítménnyel klinikailag stabilak (lásd 5.1. fejezet). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A 3 hónapos paliperidon-palmitát injekciós kezelésre olyan betegek esetében lehet váltani, akik (lehetőség szerint négy hónapja vagy még régebb óta) az 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítménnyel kezelve megfelelően kezeltek, és nem igényelnek dózismódosítást. A TREVICTA kezelést az 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítmény következő dózisának tervezett időpontjában (±7 nap) javasolt elkezdeni. A TREVICTA dózisa a megelőző 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítmény dózisától függ, melynek meghatározása 3,5-szeres szorzóval történik az alábbi táblázat szerint. TREVICTA dózisok az 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítménnyel megfelelően kezelt betegek számára Amennyiben az 1 hónapos paliperidonpalmitát injekciós készítmény utolsó dózisa A TREVICTA kezdő dózisa 50 mg 175 mg 75 mg 263 mg 100 mg 350 mg 150 mg 525 mg Az 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítmény 25 mg-os dózisával ekvivalens TREVICTA készítmény nem létezik, és azzal nem is végeztek vizsgálatokat. A kezdeti TREVICTA dózist követően a TREVICTA készítményt 3 havonta (±2 hét) egyszer intramuszkuláris injekció formájában javasolt adni (lásd még a Kimaradt dózisok fejezetet). Szükség esetén a TREVICTA dózisa 3 havonta módosítható az egyéni tolerálhatóság és/vagy hatásosság alapján 175 mg-525 mg tartományon belül. A TREVICTA hosszú hatású karakterisztikájának köszönhetően a módosított dózisra adott válasz több hónapig sem minden esetben nyilvánvaló (lásd 5.2 pont). Amennyiben a beteg továbbra is tüneteket mutat, a klinikai gyakorlat szerint kell folytatni a kezelést. Átállás egyéb antipszichotikus gyógyszerekről Egyéb antipszichotikus gyógyszerekről közvetlenül nem állíthatók át betegek, mivel a 3 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítmény csak olyan betegeknél kezdhető, akiket 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítménnyel már stabilizáltak. Átállás TREVICTA-ról egyéb antipszichotikus gyógyszerekre A TREVICTA elhagyásakor annak retard karakterisztikáját mindenképpen figyelembe kell venni. Átállás TREVICTA-ról 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós késztíményre A TREVICTA-ról az 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítményre történő átállás esetén az 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítményt a következő TREVICTA dózis tervezett időpontjára javasolt időzíteni: a dózis meghatározása 3,5-szeres osztó alkalmazásával történik a lenti táblázat alapján. Az 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítmény alkalmazási előírásában feltüntetett kezdő adagolási séma követése nem szükséges. Az 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítmény további dózisait havi rendszerességgel az alkalmazási előírás szerint javasolt adni. Az 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítmény dózisa azon betegek részére, akik korábban TREVICTA készítményt használtak Amennyiben a TREVICTA utolsó dózisa Az 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítmény kezdő dózisa 3 hónappal később 175 mg 50 mg 263 mg 75 mg 350 mg 100 mg 525 mg 150 mg Átállás TREVICTA-ról szájon át szedhető napi adagolású paliperidon elnyújtott felszabadulású tablettára Amennyiben TREVICTA-ról történik az átállás paliperidon retard tablettára, a paliperidon retard tabletta napi adagolása 3 hónappal az utolsó TREVICTA dózis után kezdhető el, illetve a paliperidon retard tabletta adása a lenti táblázat alapján folytatható. A korábban különböző dózisú TREVICTA készítménnyel stabilizált betegek hasonló paliperidon expozíciót érhetnek el paliperidon retard tabletta kezelés során, a következő táblázatban részletezett dózisátváltási séma szerint. Paliperidon retard tabletta dózisai azon betegek részére, akik korábban TREVICTA* kezelésben részesültek Az utolsó TREVICTA dózis óta eltelt hetek száma Utolsó TREVICTA dózis (0. hét) 12. héttől a 18. hétig (a 18. hetet is beleértve) 19. héttől a 24. hétig (a 24. hetet is beleértve) A 25. héttől kezdődően A paliperidon elnyújtott felszabadulású tabletta napi dózisa 175 mg 3 mg 3 mg 3 mg 263 mg 3 mg 3 mg 6 mg 350 mg 3 mg 6 mg 9 mg 525 mg 6 mg 9 mg 12 mg * A naponta egyszer adandó paliperidon retard tabletta dózisát minden esetben személyreszabottan kell meghatározni, figyelembe kell venni az átállás okait, a korábbi paliperidon kezelésre adott választ, a pszichotikus tünetek súlyosságát, és/vagy a mellékhatások előfordulási esélyét. Kimaradt dózisok Adagolási ablak A TREVICTA injekció adása 3 havonta történjen. A TREVICTA dózis kimaradásának elkerülése céljából a betegek az injekciót a 3 hónapos időpontot 2 héttel megelőzően vagy 2 héttel azt követően is megkaphatják. Kimaradt dózisok Amennyiben kimaradt egy dózis és az utolsó injekció óta eltelt idő Teendő >31/2-4 hónap Az injekciót haladéktalanul be kell adni, és ezt követően folytatható az injekció normál 3 havi ciklusa. 4-9 hónap Ismételt kezdő adagolási séma alkalmazása javasolt a lenti táblázat szerint. >9 hónap Az 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítmény ismételt kezdő adagolási sémája javasolt a termék alkalmazási előírása szerint. A TREVICTA adása azt követően folytatható, miután a beteg már lehetőség szerint legalább 4 hónapja vagy még tartósabban megfelelően kezelt 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítménnyel. A TREVICTA 4-9 hónapos kihagyását követően ajánlott ismételt kezdő adagolási séma Amennyiben az utolsó TREVICTA dózis Az 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítmény ajánlott dózisa két részletben egy hét különbséggel (a deltoid izomba) Ezt követően javasolt TREVICTA kezelés (a deltoida vagy a glutealis izomba) 1. nap 8. nap 1 hónappal a 8. nap után 175 mg 50 mg 50 mg 175 mg 263 mg 75 mg 75 mg 263 mg 350 mg 100 mg 100 mg 350 mg 525 mg 100 mg 100 mg 525 mg a Lásd még az injekciós tű testtömeg függő kiválasztását a deltoid izomba adott injekcióknál az Információ orvosok vagy egészségügyi szakemberek részére című részben. Különleges betegcsoportok Idősek 65 éves kor felett a hatásosság és a biztonságosság nem bizonyított. A TREVICTA ép vesefunkciójú, idős betegek számára javasolt dózisai általában megegyeznek az ép vesefunkciójú, fiatalabb felnőtt betegek dózisaival. Ugyanakkor, mivel az idős betegek veseműködése csökkenhet, dózismódosítás lehet indokolt (lásd lent a "Vesekárosodás" című részben a vesekárosodásban szenvedő betegek számára javasolt dózisokat). Vesekárosodás A TREVICTA-t nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Az enyhe vesekárosodásban (50? kreatinin-clearance <80 ml/perc) szenvedő betegeknél dózismódosítás szükséges, illetve a TREVICTA készítményre való átállás előtt a beteget 1 hónapos paliperidonpalmitát injekciós készítménnyel kell stabilizálni. A TREVICTA közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <50 ml/perc) szenvedő betegek számára nem ajánlott. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták a TREVICTA-t. Az orális paliperidonnal kapcsolatos tapasztalatok alapján az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges dózismódosítás. Mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták a paliperidont, az ilyen betegek kezelésekor óvatosság ajánlott (lásd 5.2. fejezet). Gyermekek és serdülők A TREVICTA biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A TREVICTA kizárólag intramuszkulárisan adható. Semmilyen más beadási mód nem megengedett. Minden injekciót csak képzett egészségügyi szakember és csak teljes dózisban adhat be, egyszeri injekció formájában. Lassan, mélyen a deltoid vagy glutealis izomba kell fecskendezni. Az injekció beadási helyén kialakuló diszkomfort esetén megfontolandó a gluteális izomról a deltoid izomra (illetve fordítva) történő áttérés (lásd 4.8 pont). A TREVICTA beadásához kizárólag a TREVICTA csomaghoz mellékelt vékony falú tű használható. Az 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós csomagban található vagy más kereskedelni forgalomban kapható tűket tilos a TREVICTA beadásához felhasználni (lásd még Információ orvosok vagy egészségügyi szakemberek részére című részt). A beadás előtt az előretöltött fecskendőt vizuálisan meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaz-e idegen anyagot és nem mutat-e elszíneződést. A szuszpenzió egyenletes elkeveredése érdekében fontos, hogy a fecskendőt csúcsával felfelé erőteljesen és laza csuklóval legalább 15 másodpercig rázzuk. A felrázás után 5 percen belül be kell adni a TREVICTA készítményt. Amennyiben az injekció beadásáig több, mint 5 perc telik el, rázzuk fel újra erőteljesen legalább 15 másodpercig a gyógyszer ismételt szuszpendálásáig. (Lásd még Információ orvosok vagy egészségügyi szakemberek részére című részt). Deltoid izomba történő beadás A TREVICTA deltoid izomba történő beadásához javasolt tűméretet a beteg testtömege határozza meg. • A 90 kg vagy a feletti testtömegű betegek számára a 22G×11/2" (0,72 mm×38,1 mm) tűméret javasolt. • A 90 kg alatti testtömegű betegek számára a 22G×1" (0,72 mm×25,4 mm) tűméret javasolt. A készítményt a deltoid izom közepébe kell adni. Az injekciók deltoid izomba történő beadását a két deltaizom között váltogatni kell. Gluteális izomba történő beadás A TREVICTA gluteális izomba történő beadásához javasolt tűméret a 22G×11/2" (0,72 mm×38,1 mm), a beteg testtömegétől függetlenül. Az injekciót a gluteális terület felső külső negyedébe kell beadni. A gluteális izomba történő injekciók beadását a két gluteális izom között váltogatni kell. Inkomplett felhasználás A TREVICTA inkomplett felhasználásnak elkerülése érdekében az előretöltött fecskendőt a beadás előtti 5 percben erőteljesen, legalább 15 másodpercig fel kell rázni, hogy a szuszpenzió egyenletesen elkeveredjen (Lásd még Információ orvosok vagy egészségügyi szakemberek részére című részt). Amennyiben mégis előfordul, hogy a készítmény inkomplett módon került felhasználásra, a fecskendőben maradt dózist nem szabad ismét injektálni, illetve egy másik dózist sem szabad adni, mivel a ténylegesen felhasznált dózis aránya nehezen megbecsülhető. A beteg szoros megfigyelésre szorul, és a 3 hónapos TREVICTA injekció következő tervezett időpontjáig a szakma szabályai szerint kell ellátni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, a riszperidonnal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Alkalmazás akut agitált vagy súlyos pszichotikus állapotban lévő betegeknél A TREVICTA nem alkalmazható akutan agitált vagy olyan súlyos pszichotikus állapotok kezelésére, amikor a tünetek azonnali enyhítése szükséges. QT-távolság Elővigyázatosság szükséges, ha a paliperidont olyan betegeknek írják fel, akik ismert szív- és érrendszeri betegségben szenvednek, vagy a családi kórtörténetükben QT-szakasz-megnyúlás fordult elő, továbbá, ha egyidejűleg más, feltételezetten QT-szakasz-megnyúlást okozó gyógyszereket is használnak. Neuroleptikus malignus szindróma Neuroleptikus malignus szindrómát (NMS) - melynek jellemzői a hyperthermia, izommerevség, vegetatív instabilitás, öntudatzavar és emelkedett szérum kreatin-foszfokinázszint - jelentettek paliperidon alkalmazása esetén. További klinikai jelek lehetnek a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. Ha a betegnél NMS-re utaló panaszok vagy tünetek jelentkeznek, a paliperidon adását meg kell szakítani. Figyelembe kell venni a TREVICTA hosszú hatású karakterisztikáját. Tardív dyskinesia/extrapiramidális tünetek A dopaminreceptor-antagonista tulajdonságokkal rendelkező gyógyszereket összefüggésbe hozták elsősorban a nyelv és/vagy az arc ritmikus, akaratlan mozgásaival jellemzett tardív dyskinesia indukciójával. Ha a tardív dyskinesia-ra utaló panaszok vagy tünetek jelentkeznek, valamennyi antipszichotikum, köztük a paliperidon adásának megszakítása is megfontolandó. Figyelembe kell venni a TREVICTA hosszú hatású karakterisztikáját. Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik pszichostimulánst (pl. metilfenidát) és paliperidont kapnak egyidejűleg, mivel extrapiramidális tünetek jelentkezhetnek az egyik vagy mindkét gyógyszer beállításakor. A stimuláns-kezelés fokozatos abbahagyása javasolt (lásd 4.5 pont). Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis előfordulását jelentették paliperidon mellett. A kezelés első néhány hónapjában monitorozni kell azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében klinikailag jelentős alacsony fehérvérsejtszám vagy gyógyszer indukálta leukopenia/neutropenia fordult elő, és a fehérvérsejtszám egyéb oki tényezők nélküli, klinikailag jelentős csökkenése első jelénél meg kell fontolni a TREVICTA abbahagyását. A klinikailag szignifikáns neutropeniaban szenvedő betegeket gondosan monitorozni kell láz vagy a fertőzés egyéb tünetei vagy jeleinek előfordulása irányában, és azonnal kezelni kell, ha ilyen jelek vagy tünetek lépnek fel. A súlyos neutropeniaban szenvedő (abszolút neutrofilszám < 1?109/l) betegeknél a TREVICTA-t abba kell hagyni, és a fehérvérsejtszámot annak rendeződéséig ellenőrizni kell. Figyelembe kell venni a TREVICTA hosszú hatású karakterisztikáját. Túlérzékenységi reakciók Még olyan betegeknél is előfordulhat túlérzékenységi reakció, akik korábban tolerálták a szájon át adott riszperidont vagy a szájon át adott paliperidont (lásd 4.8 pont). Hyperglykaemia és diabetes mellitus Paliperidon-kezelés során hyperglykaemiáról, diabetes mellitusról és a már meglévő diabetes súlyosbodásáról számoltak be, ideértve a diabeteses kómát és a ketoacidózist. Megfelelő klinikai monitorozás ajánlott a hatályos antipszichotikumok alkalmazására vonatkozó ajánlásoknak megfelelően. A TREVICTA-val kezelt betegeknél monitorozni kell a hyperglykaemia tüneteit (mint polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), valamint a diabeteses betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem romlott-e a glükóz-kontroll. Súlygyarapodás TREVICTA alkalmazásakor jelentős testtömeg-gyarapodást figyeltek meg. A testtömeget rendszeresen ellenőrízni kell. Alkalmazás prolaktin-függő tumoros betegségben szenvedő betegeknél Szövettenyészeten végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a prolaktin stimulálhatja a sejtosztódást humán emlő daganatokban. Bár a klinikai és epidemiológiai tanulmányok eddig nem mutattak egyértelmű összefüggést az antipszichotikumok alkalmazásával, a releváns kórtörténettel rendelkező betegeknél óvatosság ajánlott. A paliperidont óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél a már meglévő daganatok vélhetően prolaktin-függőek. Orthostaticus hypotonia A paliperidon alfa-adrenerg blokkoló aktivitása miatt néhány betegnél orthostaticus hypotoniát válthat ki. A TREVICTA-val foglalkozó klinikai tanulmányokban orthostaticus hypotoniával kapcsolatos mellékhatás a betegek 0,3%-ában fordult elő. A TREVICTA körültekintéssel alkalmazandó azon betegeknél, akik ismert cardiovascularis betegségben (pl. szívelégtelenség, myocardialis infarctus vagy ischaemia, ingerületvezetési zavarok), cerebrovascularis betegségben vagy olyan állapotokban szenvednek, amelyek a beteget hypotoniára teszik hajlamossá (pl. dehidráció és hypovolaemia). Görcsrohamok A TREVICTA-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsök fordultak elő, vagy egyéb olyan állapotokban, amelyek potenciálisan csökkentik a görcsküszöböt. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a paliperidon plazmakoncentrációja emelkedett. Enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance >50 ml/perc - <80 ml/perc) szenvedő betegeknél dózismódosítás szükséges, illetve a TREVICTA készítményre való átállás előtt a beteget 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítménnyel kell stabilizálni. A TREVICTA mérsékelt vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <50 ml/perc) szenvedő betegek számára nem ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont). Májkárosodás Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok. Óvatosság ajánlott, ha ilyen betegeknél paliperidont alkalmaznak. Demenciában szenvedő idős betegek A TREVICTA-t nem vizsgálták demenciában szenvedő, idős betegeken. A TREVICTA nem ajánlott demenciában szenvedő idős betegeknél, mivel az összmortalitás és a cerebrovascularis mellékhatások kockázata emelkedett. Az alábbi, riszperidonról gyűjtött tapasztalatok érvényesnek tekinthetők a paliperidonra is. Összmortalitás Más atípusos antipszichotikummal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal és kvetiapinnal kezelt, demenciában szenvedő, idős betegek 17 kontrollált klinikai vizsgálatának metaanalízise során a mortalitás placebóhoz viszonyított, megnövekedett kockázatát tapasztalták. A riszperidonnal kezeltek körében a mortalitás 4% volt, míg a placebóval kezelteknél 3,1%. Cerebrovascularis mellékhatások Atípusos antipszichotikumokkal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal kezelt, demenciában szenvedő betegcsoport randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálataiban a cerebrovascularis mellékhatások kockázatának kb. 3-szoros növekedését figyelték meg. Ennek a fokozott kockázatnak a mechanizmusa nem ismert. Parkinson-kór és Lewy-testes demencia A TREVICTA felírásakor az orvosoknak a Parkinson-kórban vagy a Lewy-testes demenciában (DLB) szenvedő betegeknél mérlegelniük kell a kockázatokat az előnyökkel szemben, mivel mindkét csoportban a neuroleptikus malignus szindróma fokozott kockázatával, valamint az antipszichotikumokkal szembeni fokozott érzékenységgel kell számolni. Az extrapiramidális tüneteken túl ennek a megnövekedett érzékenységnek a megnyilvánulási formája lehet a zavartság, a tompultság és a gyakori elesésekkel járó testtartási instabilitás. Priapismus Beszámoltak arról, hogy az alfa-adrenerg-blokkoló hatású antipszichotikumok (beleértve a paliperidont is) priapismust okozhatnak. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy kérjenek sürgősségi orvosi ellátást, ha a priapismus 4 órán belül nem múlik el. A testhőmérséklet szabályozása Az antipszichotikumoknak tulajdonítják, hogy megzavarják a szervezet maghőmérséklet-csökkentő képességét. Megfelelő óvatosság ajánlott, ha a TREVICTA-t olyan betegeknek írják fel, akiknél előfordulnak olyan állapotok, amelyek hozzájárulhatnak a test maghőmérsékletének emelkedéséhez, mint pl. kimerítő testedzés, extrém hőexpozíció, antikolinerg aktivitással rendelkező gyógyszerek egyidejű szedése vagy dehidráltság. Vénás thromboembólia Antipszichotikus gyógyszerek alkalmazásakor vénás thromboembólia (VTE) eseteiről számoltak be. Mivel az antipszichotikummal kezelt betegeknél gyakran megjelennek a VTE szerzett kockázati tényezői, a TREVICTA-kezelés előtt és alatt a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét azonosítani kell, és megelőző intézkedéseket kell tenni. Antiemetikus hatás Paliperidonnal végzett preklinikai vizsgálatokban antiemetikus hatást figyeltek meg. Ez a hatás, amennyiben előfordul emberben, elfedheti bizonyos gyógyszerek túladagolásának jeleit és tüneteit, vagy olyan állapotokat, mint a bélelzáródás, a Reye-szindróma és az agydaganat. Alkalmazás Ügyelni kell rá, hogy a TREVICTA injekciót véletlenül se adjuk érbe. Intraoperatív floppy iris szindróma (IFIS) Katarakta-műtét során intraoperatív floppy iris szindrómát (IFIS) figyeltek meg ? 1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekkel kezelt betegeknél, ilyen például a TREVICTA (lásd 4.8 pont). Az IFIS növelheti a műtét alatt és azt követően fellépő szemészeti szövődmények kockázatát. A műtétet megelőzően tájékoztatni kell a szemsebészt a jelenleg vagy korábban szedett ? 1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekről. A katarakta műtét előtt megszakított ? 1-blokkoló kezelés lehetséges előnyét nem igazolták, azt az antipszichotikus kezelés megszakításával járó kockázattal szemben mérlegelni kell. Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A paliperidon a lehetséges idegrendszeri és látást befolyásoló hatások, pl. szedáció, álmosság, syncope, homályos látás miatt kis vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a TREVICTA iránti egyéni érzékenységük megállapításáig ne vezessenek járművet vagy ne kezeljenek gépeket. 4.9 Túladagolás Tünetek A várható jelek és tünetek, mint pl. álmosság és szedáció, tachycardia és hypotonia, QT-szakasz megnyúlás és extrapiramidális tünetek általában a paliperidon ismert farmakológiai hatásainak fokozódásából származnak. Orális paliperidonnal túladagolt betegeknél torsade de pointes és kamrafibrilláció fellépéséről számoltak be. Akut túladagolás esetén többféle gyógyszer oki szerepére is gondolni kell. Kezelés A túladagolás kezelésének megtervezésekor és a gyógyulás során figyelembe kell venni a gyógyszer hosszú hatású karakterisztikáját és a paliperidon hosszú eliminációs felezési idejét. A paliperidonnak nincs specifikus antidotuma. Általános szupportív kezelést kell alkalmazni. A légutak átjárhatóságát biztosítani kell, és azt fenntartani megfelelő oxigénellátás és lélegeztetés mellett. Az esetlegesen előforduló arrhythmiák miatt azonnal el kell kezdeni a cardiovascularis monitorozást, beleértve a folyamatos EKG-monitorozást is. A hypotoniát és a keringés összeomlását megfelelő beavatkozásokkal, például intravénás folyadékpótlással és/vagy szimpatomimetikumok adásával kell kezelni. Súlyos extrapiramidális tünetek esetén antikolinerg szereket kell adni. A beteget felépüléséig szoros megfigyelés és monitorozás alatt kell tartani. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Óvatosság ajánlott, ha a TREVICTA-t olyan gyógyszerekkel együtt rendelik, amelyekről ismert, hogy a QT-távolság megnyúlását okozzák, mint pl. az I. A osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin, dizopiramid), a III. osztályba sorolt antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol), néhány antihisztamin, néhány antibiotikum (pl. a fluorokinolonok), más egyéb antipszichotikum és maláriaellenes készítmények (pl. meflokvin). Ez a lista csak tájékoztató jellegű és nem tekinthető teljesnek. A TREVICTA potenciális hatása más gyógyszerekre A paliperidon várhatóan nem okoz klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciókat olyan gyógyszerekkel, amelyeket a citokróm P450 izoenzimek metabolizálnak. A paliperidon elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt (lásd 4.8 pont) a TREVICTA-t más, központi idegrendszerre ható készítményekkel pl. anxiolyticumokkal, a legtöbb antipszichotikummal, hypnoticumokkal, ópiátokkal, stb. vagy alkohollal együtt óvatosan kell alkalmazni. A paliperidon antagonizálhatja a levodopa és más dopaminagonisták hatását. Ha ezt a kombinációt szükségesnek ítélik, különösen végstádiumú Parkinson-kórban, minden egyes gyógyszer legalacsonyabb hatásos dózisát kell elrendelni. Potenciális ortosztatikus hypotoniát okozó (lásd 4.4 pont) hatása miatt additív hatás figyelhető meg, ha a TREVICTA-t más, ilyen hatású gyógyszerekkel, pl. egyéb antipszichotikumokkal, triciklusos antidepresszánsokkal együtt alkalmazzák. Óvatosság ajánlott, ha a paliperidont más, olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy csökkentik a görcsküszöböt (pl. fenotiazinok vagy butirofenonok, triciklusos antidepresszánsok vagy szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI), tramadol, meflokvin stb.). A retard, orális paliperidon tabletta egyensúlyi állapotban (12 mg naponta egyszer) történő egyidejű alkalmazása a retard divalproex-nátrium tablettával (500 mg-2000 mg naponta egyszer) nem gyakorolt hatást a valproát dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikájára. A TREVICTA és a lítium közötti interakciót nem vizsgálták, mindazonáltal farmakokinetikai interakció előfordulása nem valószínű. Más gyógyszerek potenciális hatása a TREVICTA-ra In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a CYP2D6 és a CYP3A4 minimálisan részt vehetnek a paliperidon metabolizmusában, de sem in vitro, sem in vivo nincsenek arra utaló jelek, hogy ezek az izoenzimek jelentős szerepet játszanak a paliperidon metabolizmusában. Az orális paliperidon paroxetinnel, mint hatékony CYP2D6-gátlóval történő egyidejű alkalmazása nem mutatott klinikailag jelentős hatást a paliperidon farmakokinetikájára. A retard, orális paliperidon tabletta napi egyszeri és 200 mg karbamazepin napi kétszeri egyidejű alkalmazása kb. 37%-kal csökkentette a paliperidon átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax- és AUC-értékét. Ezt a csökkenést jelentős mértékben a paliperidon renalis clearance-ének 35%-os növekedése okozta, valószínűleg a renális P-glikoprotein karbamazepin általi indukciójának eredményeként. A változatlan formában a vizeletben ürülő hatóanyag mennyiségének kismértékű csökkenése arra utal, hogy a paliperidon CYP metabolizmusát vagy biohasznosulását kis mértékben érintette a karbamazepin egyidejű alkalmazása. A paliperidon plazma koncentrációinak nagyobb mértékű csökkenése magasabb dózisú karbamazepin szedésekor fordulhat elő. Karbamazepin-kezelés megkezdésekor a TREVICTA dózisát újra kell értékelni, és szükség szerint emelni kell. És fordítva: karbamazepin kezelés abbahagyásakor a TREVICTA dózisát újra kell értékelni, és szükség szerint csökkenteni kell. Figyelembe kell venni a TREVICTA hosszú hatású karakterisztikáját. Az egyszeri dózisban alkalmazott retard, orális paliperidon tabletta 12 mg-jának retard divalproexnátrium tablettával való egyidejű alkalmazása (két 500 mg-os tabletta egyszer naponta) vélhetően a növekvő orális felszívódás eredményeként kb. 50%-kal növelte a paliperidon Cmax- és AUC-értékét. Mivel szisztémás clearance-re gyakorolt hatást nem figyeltek meg, a retard divalproex-nátrium tabletta és a TREVICTA intramuszkuláris injekció között klinikailag jelentős interakció nem várható. Ezt az interakciót TREVICTA-val nem vizsgálták. A TREVICTA riszperidonnal vagy orális paliperidonnal történő egyidejű alkalmazása Mivel a paliperidon a riszperidon fő aktív metabolitja, elővigyázatosság szükséges, amikor a TREVICTA-t tartósan riszperidonnal vagy orális paliperidonnal huzamosabb ideig együtt adják. A TREVICTA más antipszichotikummal történő együttadására vonatkozó gyógyszerbiztonsági adatok korlátozottak. A TREVICTA pszichostimulánsokkal történő egyidejű alkalmazása A pszichostimulánsok (pl. metilfenidát) és a paliperidon kombinált alkalmazása extrapiramidális tüneteket okozhat az egyik vagy mindkét kezelés megváltoztatásakor (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer más gyógyszerekkel nem keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A TREVICTA-val folytatott két kettős vak, kontrollált klinikai vizsgálatban a leggyakrabban jelentett, a betegek ? 5%-ban előforduló reaciók a következők voltak: súlynövekedés, felső légúti fertőzés, szorongás, fejfájás, insomnia és reakció az injekció beadási helyén. Mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbiakban található a palideridonnal összefüggésben jelentett összes mellékhatás, a paliperidonpalmitát klinikai vizsgálataiból számított gyakorisági kategóriák szerint. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100-<1/10); nem gyakori (?1/1000-<1/100); ritka (?1/10 000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszeri kategória Gyógyszer okozta mellékhatás Gyakoriság Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzése k felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzés, influenza pneumonia, bronchitis, légúti fertőzés, sinusitis, cystitis, fülfertőzés, tonsillitis, onychomycosis, cellulitis, subcutan fekély szemfertőzés, acarodermatitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek csökkent fehétvérsejtszám, anaemia neutropenia, thrombocytopenia, emelkedett eosinophilszám agranulocyt osis Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység anaphylaxiá s reakció Endokrin betegségek és tünetek hyperprolactinaemi ab elégtelen antidiuretikus hormonkiválasztás, glukóz jelenléte a vizeletben Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hyperglykaemia, súlynövekedés, súlycsökkenés, étvágycsökkenés diabetes mellitusd, hyperinsulinaemia, étvágynövekedés, anorexia, emelkedett plazma triglicerid-szint, emelkedett plazma koleszterinszint diabeteses ketoacidosis, hypoglykaemia, polydipsia vízmérgezé s Pszichiátriai kórképek insomniae agitatio, depressio, szorongás alvászavarok, mánia, csökkent libido, idegesség, rémálom catatonia, zavartság, somnambulismus, tompultság, anorgasmia alvással összefüggő evési zavar Idegrendszeri betegségek és tünetek Parkinsonismusc, akathisiac, szedáció/ somnolentia, dystoniac, szédülés, dyskinesiac, tremor, fejfájás tardív dyskinesia, syncope, pszichomotoros hiperaktivitás, poszturális szédülés, figyelemzavar, dysarthria, dysgeusia, hypaesthesia, paraesthesia neuroleptikus malignus szindróma, cerebralis ischaemia nem reagál az ingerekre, eszméletvesztés, csökkent tudatszint, convulsioe, egyensúlyzavar, koordinációs zavar, fej remegése diabeteses coma, Szembetegségek és szemészeti tünetek homályos látás, conjunctivitis, száraz szem glaucomae, szemmozgási rendellenesség, szemgolyó-forgás, photophobia, fokozott könnyezés, szem hyperaemia floppy iris szindróma (intraoperat ív) A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo, tinnitus, fülfájdalom Szívbetegségek tachycardia atrioventricularis blokk, vezetési zavar, QTszakasz-megnyúlással járó EKG, poszturalis orthostaticus tachycardia szindróma, bradycardia, rendellenes EKG, palpitatio pitvarfibrilláció, sinus arrhytmia Érbetegségek és tünetek hypertonia hypotonia, ortosztatikus hypotonia tüdőembólia, vénás thrombosis, kipirulás ischaemia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés, orrdugulás dyspnoe, pharyngolaryngealis fájdalom, epistaxis alvási apnoe szindróma, pulmonalis pangás, légutak pangása, szörtyzörej, sípoló légzés hyperventil atio, aspirációs pneumonia, dysphonia Emésztőrendszer i betegségek és tünetek hasi fájdalom, hányás, hányinger, constipatio, diarrhoea, dyspepsia, fogfájás hasi diszkomfort, gastroenteritis, dysphagia, szájszárazság, flatulencia pancreatitis, bélelzáródás, nyelvduzzanat, széklet inkontinencia, faecaloma, cheilitis ileus Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett transzamináz-szint emelkedett gammaglutamiltranszferázszint, emelkedett májenzimértékek icterus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei urticaria, pruritus, bőrkiütés, alopecia, ekcéma, száraz bőr, erythema, acne gyógyszer okozta bőrkiütés, hyperkeratosis, seborrhoeás dermatitis, korpásodás Stevens- Johnsonszindróma/t oxicus epidermalis necrolysis, angiooede ma, bőrelszínez ődés A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei csont- és izomrendszeri fájdalom, hátfájdalom, arthralgia emelkedett plazma kreatin- foszfokináz-szint, izomgörcsök, ízületi merevség, izomgyengeség rhabdomyolysis, ízületi duzzanat rendellenes testtartás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vizelet-inkontinencia, pollakisuria, dysuria vizeletretenció A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek újszülöttkor i gyógyszerel vonási tünetegyütt es (lásd 4.6 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek amenorrhoea erectilis dysfunctio, ejakuláció zavara, menstruáció zavarae, gynaecomastia, galactorrhoea, szexuális dysfunctio, emlőfájdalom priapismus, emlődiszkomfort, emlők vérbősége, emlő megnagyobbodása, hüvelyváladékozás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók pyrexia, asthenia, fáradtság, reakció az injekció beadási helyén arcödéma, oedemae, emelkedett testhőmérséklet, rendellenes járás, mellkasi fájdalom, mellkasi diszkomfort, rossz közérzet, induratio hypothermia, hidegrázás, szomjúság, gyógyszermegvonási szindróma, tályog az injekció beadási helyén, cellulitis az injekció beadási helyén, cysta az injekció beadási helyén, haematoma az injekció beadási helyén csökkent testhőmérsé klet, nekrózis az injekció beadási helyén, fekély az injekció beadási helyén Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények elesés a Ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága "nem ismert" minősítésű, mert nem a paliperidon-palmitáttal végzett klinikai vizsgálatokban kerültek megfigyelésre. Vagy a forgalombahozatalt követően szerzett spontán jelentésekből származnak és a gyakoriság nem állapítható meg, vagy a riszperidon (bármelyik formája), illetve az oralis paliperidon klinikai vizsgálati adataiból és/vagy a forgalmazás megkezdését követő jelentésekből származnak. b Lásd alább: "hyperprolactinaemia". c Lásd alább: "extrapiramidális tünetek". d Placebokontrollos vizsgálatokban az 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítménnyel kezelt betegek 0,32%-ánál számoltak be diabetes mellitusról szemben a placebocsoport 0,39%-os arányával. Az összes klinikai vizsgálatból származó össz-incidencia 0,65% volt az összes 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítménnyel kezelt betegnél. e Az álmatlanság tartalmazza: elalvási és átalvási probléma; convulsio tartalmazza: grand mal convulsio; az oedema tartalmazza: generalizált oedema, perifériás oedema, ujjbenyomatot megtartó oedema, a menstruáció zavara tartalmazza: megkésett menstruáció, rendszertelen menstruáció, oligomenorrhoea. A riszperidon-gyógyszerformákkal megfigyelt mellékhatások A paliperidon a riszperidon aktiv metabolitja, ezért ezeknek a hatóanyagoknak (beleértve az orális és az injekciós formát) mellékhatásprofilja vonatkozik egymásra. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Anaphylaxiás reakció Forgalombahozatalt követő tapasztalatok alapján ritkán anaphylaxiás reakciót jelentettek az 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítmény beadását követően olyan betegeknél, akik korábban jól tolerálták a szájon át szedett riszperidont vagy szájon át szedett paliperidont (lásd 4.4 pont). Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók A TREVICTA-val végzett klinikai vizsgálatokban a résztvevők 5,3%-ánál léptek fel mellékhatások az injekció beadási helyén. Ezen események egyike sem volt súlyos és nem indokolta a kezelés abbahagyását. A vizsgálói jelentések szerint induratio, vörösség, és duzzanat egyáltalán nem vagy enyhe formában volt jellemző az értékelések ? 95%-ában. A vizsgálati alanyok értékelése alapján az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom a vizuális analóg skálán enyhe volt és intenzitása az idő múlásával csökkent. Extrapiramidális tünetek (EPS) A TREVICTA-val végzett klinikai vizsgálatokban akathisia, dyskinesia, dystonia, parkinsonismus, és tremor a résztvevők 3,9%, 0,8%, 0,9%, 3,6% és 1,4%-ában lépett fel sorrendben. Az extrapiramidális tünetek (EPS) a következő meghatározások összesített elemzését foglalja magában: parkinsonismus (tartalmazza: extrapiramidális zavarok, extrapiramidális tünetek, on-off jelenség, Parkinson-betegség, parkinsonos krízis, fokozott nyálelválasztás, musculoskeletalis merevség, parkinsonismus, nyáladzás, fogaskerék tünet, bradykinesia, hypokinesia, lárvaarc, izomfeszülés, akinesia, tarkókötöttség, izommerevség, parkinsonos járás, kóros glabella-reflex, parkinsonos nyugalmi remegés), akathisia (tartalmazza: akathisia, nyugtalanság, hyperkinesia és nyugtalan láb szindróma), dyskinesia (dsykinesia, chorea, mozgászavar, izomrángás, choreoathetosis, athetosis és myoclonus), dystonia (tartalmazza: dystonia, cervicalis spazmus, emprosthotonus, oculogyrias krízis, oromandibularis dystonia, az arcizmok merevsége, tetánia, hipertonia, torticollis, akaratlan izomösszehúzódások, izom kontraktúra, blepharospasmus, oculogyria, a nyelv paralízise, faciális spazmus, laryngospasmus, myotonia, opisthotonus, oropharyngealis spasmus, pleurothotonus, nyelvgörcs és szájzár) és tremor. Súlygyarapodás A hosszú távú, randomizált gyógyszermegvonási (withdrawal) vizsgálatban a TREVICTA-val kezelt betegek 10%-a, míg a placebocsoport 1%-a számolt be a testtömeg szokatlan, azaz ?7%-os gyarapodásáról a kettős vak kiindulási állapottól a kettős vak végpontig. Ezzel szemben, a TREVICTA csoportban a résztvevők 1%-ánál és a placebó csoportban résztvevők 8%-ánál a testtömeg szokatlan (? 7%) csökkenéséről számoltak be a kettős vak kiindulási állapottól a kettős vak végpontig. A kettős vak kiindulási állapot és a kettős vak végpont között eltelt időszakban a testtömeg átlagosan +0,94 kg-ot változott a TREVICTA és -1,28 kg-ot a placebocsoportban. Hyperprolactinaemia A hosszú távú kettős vak, randomizált gyógyszermegvonásos (withdrawal) vizsgálatban a prolaktin szintek referencia érték (> 13,13 ng/ml férfiaknál és > 26,72 ng/ml nőknél) fölé emelkedését nagyobb arányban tapasztalták a TREVICTA csoportban férfiak és nők esetében a placebocsoporthoz képest (sorrendben 9% vs. 3% és 5% vs. 1%). A TREVICTA csoportban a kettős vak kiindulási állapottól a kettős vak végpontig tartó időszakban a férfiaknál átlagosan +2,90 ng/ml (vs. -10,26 ng/ml a placebocsoportban) illetve a nőknél +7,48 ng/ml (vs. -32.93 ng/ml a placebocsoportban) volt az átlagos változás. A TREVICTA csoportba tartozó egyik nőbeteg (2,4%) mellékhatásként amenorrheat tapasztalt, míg a placebocsoportban nem figyeltek meg potenciálisan a prolaktinnal összefüggésbe hozható mellékhatást a nők körében. Potenciálisan a prolaktinnal összefüggésbe hozható mellékhatásokat a férfiaknál egyik csoportban sem jelentettek. A gyógyszer osztályára jellemző hatások QT-szakasz megnyúlás, kamrai arrhythmiák (kamrafibrilláció, ventricularis tachycardia), hirtelen bekövetkező, megmagyarázhatatlan halál, szívmegállás és torsade de pointes előfordulhatnak az antipszichotikumok alkalmazásakor. Vénás thromboembolia eseteit, köztük tüdőembólia és mélyvénás trombózis eseteket jelentettek az antipszichotikumok alkalmazásakor (a gyakoriság nem ismert). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy bármilyen feltételezett mellékhatást jelentsenek az országos regiszter számára az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Psycholepticumok, egyéb antipsychoticumok, ATC-kód: N05AX13 A TREVICTA a (+)- és a (-)-paliperidon racém keverékét tartalmazza. Hatásmechanizmus A paliperidon a monoamin hatások szelektív gátlószere, amelynek farmakológiai tulajdonságai különböznek a klasszikus neuroleptikumokétól. A paliperidon erősen kötődik a szerotoninerg 5HT2és a dopaminerg D2-receptorokhoz. A paliperidon blokkolja az alfa-1 adrenerg receptorokat is, és kisebb mértékben a H1-hisztaminerg és alfa-2 adrenerg receptorokat. A (+)- és (-)-paliperidon enantiomerek farmakológiai aktivitása minőségileg és mennyiségileg hasonló. A paliperidon nem kötődik kolinerg receptorokhoz. Ugyan a paliperidon erős D2-antagonista, amelyről feltételezik, hogy enyhíti a szkizofrénia tüneteit, kisebb mértékben okoz catalepsiát, és kevésbé csökkenti a motoros funkciót, mint a hagyományos neuroleptikumok. A domináns központi szerotonin antagonista hatás csökkentheti annak esélyét, hogy a paliperidon extrapiramidális mellékhatásokat okoz. Klinikai hatásosság A szkizofrénia fenntartó kezelése kapcsán, egy hosszú távú randomizált gyógyszermegvonásos (withdrawal) kettős vak, placebokontrollált vizsgálat, illetve egy hosszú távú, kettős vak, aktívkontrollos, non-inferiority (egyenértékűséget alátámasztó) vizsgálat keretein belül vizsgálták a TREVICTA hatásosságát 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítménnyel legalább négy hónapja megfelelően kezelt alanyokon, akiknél az utolsó két dózis erőssége megegyezett. Mindkét vizsgálat elsődleges végpontját a relapszus képezte. A hosszútávú randomizált gyógyszermegvonásos (withdrawal) vizsgálatban 506 felnőtt személy vett részt, akik megfeleltek a szkizofrénia DSM-IV kritériumainak, és beválogatásra kerültek a nyílt, tranzíciós fázisba, illetve akiket a deltoid vagy a glutealis izomba adott (50-150 mg) 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítmény módosítható dózisaival kezeltek 17 héten keresztül (dózismódosításra az 5. és 9. héten került sor). Ezt követően a nyílt, stabilizációs fázisban összesen 379 személy kapott egy dózis TREVICTA készítményt a deltoid vagy a glutealis izomba (a dózis a legutolsó 1 hónapos paliperidon-palmitát dózisának 3,5 -szerese volt). A 12 hetes stabilizációs fázis végén klinikailag stabilnak véleményezett személyeket 1:1 arányban véletlenszerűen a TREVICTA vagy a placebocsoportba válogatták a változó időtartamú kettős vak fázisban (a TREVICTA dózisa megegyezett a stabilizációs fázisban utoljára kapott dózissal; ez a dózis változatlan maradt a teljes kettős vak fázisban). Ebben az időszakban 305, tünetei alapján stabil személyt válogattak véletlenszerűen a TREVICTA kezelést folytató (n = 160) vagy a placebocsoportba (n = 145), a relapszus, a korai megvonás bekövetkeztéig vagy a vizsgálat befejezéséig. A vizsgálat befejezésre került az előre tervezett időközi analízis alapján, amit akkor végeztek, amikor 238 beteg randomizálásra került, és 42 relapszus eseményt figyeltek meg. A végső analízis alapján (N = 305), a placebocsoport 42 betegénél (29,0%) és a TREVICTA-csoport 14 betegénél (8,8%) tapasztaltak relapszus eseményt a kettős vak fázis alatt. A relatív hazárd 3,81 volt (95%-os CI: 2,08, 6,99), ami a TREVICTA mellett a relapszus kockázat placebóhoz viszonyított, 74%-os csökkenését jelzi. A relapszusig eltelt idő terápiás csoportonkénti Kaplan-Meier görbéjét az 1. ábra mutatja. A relapszusig eltelt időben a TREVICTA-nak kedvező, szignifikáns különbség (p <0,0001) volt a két terápiás csoport között. A placebocsoport esetén a relapszusig eltelt idő (medián érték 395 nap) szignifikánsan rövidebb volt, mint a TREVICTA-csoport esetén (a relapszust elért betegek alacsony százalékaránya miatt a medián értéket nem lehetett megbecsülni [8,8%]). 1. ábra: A relapszus bekövekeztéig eltelt idő Kaplan-Meier görbéje - Végső analízis A non-inferiority (egyenértékűséget alátámasztó) vizsgálatban 1429 akutan beteg személyt (kiindulási Pozitív és Negatív Szindróma Skála [PANSS] teljes pontszám: 85,7) vontak be a nyílt fázisba, akik megfeleltek a szkizofrénia DSM-IV kritériumainak, és 17 héten keresztül kezeltek 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítménnyel. Dózismódosításra (úgymint 50 mg, 75 mg, 100 mg vagy 150 mg) az 5. és 9 . héten esedékes injekcióknál nyílt lehetőség, az injekció beadási helyéül a deltoid vagy a glutealis izmot lehetett választani. A 14. és 17. héten a randomizációs feltételeknek megfelelő 1016 személyt 1:1 arányban véletlenszerűen két kezelési csoportba sorolták, az egyik csoportban a résztvevők havonta kaptak 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítményt 48 hónapon keresztül, a másik csoportban TREVICTA készítményre álltak át, melynek dózisa a 9. és a 13. héten adott 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítmény dózisának 3,5-szerese volt. A vak elrendezés megőrzése érdekében a résztvevők háromhavonta TREVICTA készítményt kaptak, míg a többi hónapokban placebo injekciós készítményt. A vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja azon személyek aránya volt, akik a 48 hetes kettős vak fázis végén nem kerültek relapszusba a 48 hetes becsült Kaplan-Meier görbe alapján (TREVICTA: 91,2%, 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítmény: 90.0%). A relapszuson átesett személyek alacsony százalékos aránya miatt egyik csoportnál sem lehetett megbecsülni a relapszus bekövetkeztéig eltelt idő mediánját. A kezelési csoportok közötti különbség (95%-os CI) 1,2% (-2.7%, 5.1%) volt, mely megfelelt a non-inferiority (egyenértékűséget alátámasztó) vizsgálatokban megszabott -10%-os határnak. Ezáltal, a TREVICTA kezelési csoport egyenértékűsége az 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítménnyel alátámasztottnak bizonyult. A nyílt stabilizációs fázisban megfigyelt funkciójavulás, melyet a Személyes és Szociális Funkcionális Skála (Personal and Social Performance, PSP) segítségével értékeltek, tartós maradt a kettős vak fázisban is mindkét kezelési csoportban. 2. ábra: A relapszus bekövetkeztéig eltelt idő Kaplan-Meier-görbéje a TREVICTA és az 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítmény összehasonlítására Mindkét vizsgálatban a hatásossági eredmények minden alcsoportban (nem-, életkor-, és rasszbeli hovatartozás szerint) megegyeztek. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a TREVICTA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől szkizofréniában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás és eloszlás A 3 hónapos paliperidon-palmitát rendkívül gyenge vízoldékonysága miatt az intramuszkuláris injekció beadását követően csak lassan oldódik fel, mielőtt paliperidonná hidrolizálódna, és felszívódna a szisztémás keringésbe. A hatóanyag felszabadulása már az 1. napon megkezdődik, és 18 hónapon át tart. Az ebben a fejezetben szereplő adatok populáció alapú farmakokinetikai elemzésen alapulnak. Egyszeri intramuszkuláris TREVICTA dózis beadását követően, a paliperidon plazmakoncentrációja fokozatosan emelkedik, majd a 30-33 napos Tmax medián értéknél éri el a maximális plazmakoncentrációt. A deltoid izomba beadott 175-525 mg dózisú TREVICTA injekciót követően átlagosan 11-12%-kal magasabb Cmax értéket figyeltek meg a gluteális izomba beadott injekcióhoz képest. A TREVICTA felszabadulási profilja és adagolási sémája hosszantartó terápiás koncentrációkat eredményez. A TREVICTA adagolását követően a teljes paliperidon-expozíció a 175-525 mg-os tartományban dózisfüggő volt, és megközelítőleg dózisfüggő a Cmax érték tekintetében. Az átlagos egyensúlyi állapot csúcs-minimális koncentráció arány egy TREVICTA dózis esetén a gluteális adagolást követően 1,6, míg a deltoid izomba történő adagolás után 1,7 volt. A racém paliperidon plazmafehérje-kötődése 74%-os. A TREVICTA alkalmazását követően a (+)- és a (-)-paliperidon enantiomerek egymásba alakulnak át, megközelítőleg AUC(+):AUC(-) = 1,7-1,8 arányt érnek el. Biotranszformáció és elimináció Egy vizsgálatban, egy héttel az azonnali hatóanyag-leadású orális 14C-paliperidon egyszeri 1 mg-os dózisának alkalmazását követően, a dózis 59%-a változatlan formában választódott ki a vizeletbe, ami arra utal, hogy a paliperidon nem kizárólag a májban metabolizálódik. A bevitt radioaktivitás megközelítőleg 80%-a volt kimutatható a vizeletben és 11%-a a székletben. Négy metabolikus utat azonosítottak in vivo, közülük egyiken sem bomlik le a dózis több mint 10%-a: dealkilálás, hidroxilálás, dehidrogenálódás és benzizoxazol-hasadás. Habár az in vitro vizsgálatok alapján felmerült, hogy a CYP2D6 és CYP3A4 izoenzimeknek szerepe lehet a paliperidon lebontásában, in vivo vizsgálatok szerint nincs jelentős szerepük a paliperidon metabolizmusában. Populációs farmakokinetikai elemzések szerint az orális paliperidon alkalmazása után nincs kimutatható különbség a paliperidon látszólagos clearance-ében az extenzív és a lassú CYP2D6 metabolizálók között. Humán máj mikroszómán végzett in vitro vizsgálatok szerint a paliperidon érdemben nem gátolja a citokróm P450 izoenzimeken (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 és a CYP3A5) metabolizálódó gyógyszerek lebomlását. In vitro vizsgálatok rámutattak, hogy a paliperidon a P-glikoprotein szubsztrátja, és nagy koncentrációknál a P-glikoprotein gyenge inhibitora. In vivo adatok nem állnak rendelkezésre, és a klinikai jelentőség is ismeretlen. Populációs farmakokinetikai elemzések szerint 175-525 mg dózistartományban adott TREVICTA injekciót követően a paliperidon látszólagos féléletidejének mediánja deltoid izomba adott injekciók esetében 84-95 nap között, glutealis izomba adott injekciók esetében 118-139 nap között mozog. A hosszú hatású 3 hónapos paliperidon-palmitát injekció és az egyéb paliperidon készítmények összehasonlítása Amíg az 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítményt havonta kell adagolni, addig a TREVICTA-t úgy tervezték, hogy 3 hónapon át biztosítsa a megfelelő paliperidon szintet. Amennyiben a TREVICTA beadott dózisa 3,5-szerese a megfelelő 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítmény dózisának (lásd 4.2. fejezet) a paliperidon expozíció hasonló lesz az 1 hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítmény havonként adagolt megfelelő dózisainál illetve a naponta egyszer adagolt retard paliperidon tabletta megfelelő dózisainál mért expozícióhoz. A TREVICTA expozíciós tartományát magában foglalja a retard paliperidon tabletta jóváhagyott dóziserősségeinek expozíciós tartománya. Májkárosodás A paliperidon nem metabolizálódik jelentős mértékben a májban. Habár a TREVICTA-t nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegek körében, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén dózismódosítás nem szükséges. Egy szájon át szedett paliperidonal foglalkozó tanulmányban közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) szenvedő betegek esetében a szabad paliperidon plazmakoncentrációk hasonlóak voltak az egészséges személyekéhez. A paliperidont súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Vesekárosodás A TREVICTA-t nem vizsgálták átfogóan vesekárosodásban szenvedő betegeken. Az egyszeri orális dózisú paliperidon 3 mg-os retard tablettájának kinetikáját különböző vesefunkcióval rendelkező betegeken vizsgálták. A paliperidon eliminációja csökken a becsült kreatinin-clearance csökkenésével. A paliperidon teljes clearence-e átlagosan 32%-kal csökkent az enyhe (kreatinin- clearance = 50-< 80 ml/perc), 64%-kal a közepesen súlyos (kreatinin-clearance = 30-< 50 ml/perc), és 71%-kal a súlyos (kreatinin-clearance = 10-< 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ez az egészséges vizsgálati alanyokkal összevetve 1,5, 2,6, illetve 4,8-szeres átlagos növekedésnek (AUCinf) felel meg az expozíció tekintetében. Idősek A populációs farmakokinetikai vizsgálatok nem bizonyítottak életkorral összefüggésbe hozható farmakokinetikai különbségeket. Testtömeg Index (BMI) /testtömeg Alacsonyabb Cmax értékeket figyeltek meg túlsúlyos vagy elhízott személyeknél. A TREVICTA látszólagos egyensúlyi állapotában a minimális koncentrációk hasonlóak voltak a normál súlyú, a túlsúlyos és az elhízott személyek körében. Rassz A populációs farmakokinetikai elemzés nem talált rasszbeli hovatartozással kapcsolatos különbségeket. Nem A populációs farmakokinetikai elemzés nem talált különbségeket a férfiak és nők között. Dohányzási szokások Humán májenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok alapján a paliperidon nem szubsztrátja a CYP1A2nek, ezért a dohányzásnak várhatóan nincs hatása a paliperidon farmakokinetikájára. A TREVICTA esetében nem vizsgálták a dohányzás hatását a paliperidon farmakokinetikájára. A szájon át adható retard paliperidon tablettával végzett populációs farmakokinetikai analízis során nyert adatok a dohányzóknál valamivel alacsonyabb paliperidon-expozíciót mutattak, mint a nem dohányzók esetében. Mindamellett nem valószínű, hogy az eltérésnek klinikai jelentősége van. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Intramuszkulárisan alkalmazott paliperidon-palmitáttal (az 1 hónapos készítmény) és szájon át adott paliperidonnal patkányon és kutyán végzett, ismételt dózistoxicitási vizsgálatok főként farmakológiai hatásokat mutattak, mint pl. a szedáció és az emlőmirigyekben és a genitáliákban mutatkozó prolaktinfüggő hatások. A paliperidon-palmitáttal kezelt állatoknál az intramuszkuláris injekció beadási helyén gyulladásos reakciót figyeltek meg. Időnként tályogképződést tapasztaltak. Orális riszperidonnal - amely patkányban és emberben nagymértékben paliperidonná alakul - patkányon végzett reprodukciós vizsgálatok során az utódok születési súlyában és túlélésében nem kívánt hatásokat észleltek. Vemhes patkányokon a legmagasabb dózisban (160 mg/ttkg/nap) alkalmazott, intramuszkulárisan beadott paliperidon-palmitát hatására sem figyeltek meg embriotoxicitást vagy malformációt, amely dózis az embernél maximálisan javasolt 525 mg-os dózis mellett tapasztalt expozíciós szint 2,2-szeresének felel meg. Más dopaminantagonisták, ha vemhes állatoknál alkalmazták, negatív hatással voltak az utódok tanulási képességére és motoros fejlődésére. A paliperidon-palmitát és a paliperidon nem voltak genotoxikusak. A riszperidon patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálatai során (egéren) a hipofízis adenoma, (patkányon) a pancreas szigetsejt adenoma és (mindkét fajnál) az emlőmirigy adenoma gyakoribbá válását figyelték meg. Az intramuszkulárisan beadott paliperidon-palmitát karcinogén potenciálját patkányon állapították meg. Nőstény patkányokban statisztikailag szignifikáns módon gyakoribbá vált az emlőmirigy-adenoma a 10, 30 és 60 mg/ttkg/hónap dózisok alkalmazásakor. Hím patkányoknál statisztikailag szignifikáns növekedést állapítottak meg az emlőmirigy-adenoma és -karcinóma esetében 30 és 60 mg/ttkg/hónap dózisok alkalmazásakor, amely értékek az embernél maximálisan javasolt 525 mg-os dózis expozíciós szint 0,6-, illetve 1,2-szeresének felelnek meg. Ezek a daganatok a tartós D2-receptor antagonizmussal és a hyperprolactinaemiával hozhatók összefüggésbe. A rágcsálók ezen daganatos elváltozásainak relevanciája az emberi kockázat szempontjából nem ismert. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 175 mg 0,88 ml-es szuszpenzió előretöltött fecskendőben (ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval, végütközővel és védőkupakkal (bromobutil-gumi), 22G×11/2" (0,72 mm×38,1 mm) vékonyfalú biztonsági injekciós tű, és 22G×1" (0,72 mm×25,4 mm) vékonyfalú biztonsági injekciós tűvel. 263 mg 1,32 ml-es szuszpenzió előretöltött fecskendőben (ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval , végütközővel és védőkupakkal (bromobutil-gumi), 22G×11/2" (0,72 mm×38,1 mm) vékonyfalú biztonsági injekciós tű, és 22G×1" (0,72 mm×25,4 mm) vékonyfalú biztonsági injekciós tűvel. 350 mg 1,75 ml-es szuszpenzió előretöltött fecskendőben (ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval , végütközővel és védőkupakkal (bromobutil-gumi), 22G×11/2" (0,72 mm×38,1 mm) vékonyfalú biztonsági injekciós tű, és 22G×1" (0,72 mm×25,4 mm) vékonyfalú biztonsági injekciós tűvel. 525 mg 2,63 ml-es szuszpenzió előretöltött fecskendőben (ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval , végütközővel és védőkupakkal (bromobutil-gumi), 22G×11/2" (0,72 mm×38,1 mm) vékonyfalú biztonsági injekciós tű, és 22G×1" (0,72 mm×25,4 mm) vékonyfalú biztonsági injekciós tűvel. Kiszerelések: A csomagolás 1 előretöltött fecskendőt és 2 tűt tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladék anyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. A TREVICTA alkalmazásáról és használatáról szóló részletes leírás a betegtájékoztatóban található (lásd Információ orvosok vagy egészségügyi szakemberek részére című részt). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel speciális tárolási körülményeket. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat paliperidon tekintetében. Állatokon végzett kísérletekben az intramuszkulárisan adagolt paliperidon-palmitátnak és az orálisan beadott paliperidonnak nem volt teratogén hatása, de a reproduktív toxicitás más típusait megfigyelték (lásd 5.3 pont). Azoknál az újszülötteknél, akik a terhesség harmadik trimeszterében paliperidonnak voltak kitéve, születésük után fennáll a mellékhatások (pl. extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek) jelentkezésének kockázata, amelyek változó súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Beszámoltak izgatottság, fokozott izomtónus, csökkent izomtónus, remegés, aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket szoros megfigyelés alatt kell tartani. A TREVICTA nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve ha feltétlenül szükséges. Mivel egyetlen TREVICTA dózis után még 18 hónapig kimutatható a paliperidon a plazmában, figyelembe kell venni a TREVICTA hosszú hatású karakterisztikáját, ugyanis a TREVICTA-val történő anyai expozíció a terhesség előtt és a terhesség alatt az újszülöttben kialakuló mellékhatásokhoz vezethet. Szoptatás A paliperidon oly mértékben választódik ki az anyatejbe, hogy valószínűleg hatással van a szoptatott csecsemőre, ha a szoptató nőnél terápiás dózisokat alkalmaznak. Mivel egyetlen TREVICTA adását követően még 18 hónapig kimutatható a paliperidon a plazmában, figyelembe kell venni a TREVICTA hosszú hatású karakterisztikáját, ugyanis a szoptatott csecsemő akkor is expozíciós kockázatnak lehet kitéve, ha a TREVICTA kezelés jóval a szoptatás előtt zajlott. A TREVICTA nem alkalmazható a szoptatás alatt. Termékenység A preklinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg releváns hatásokat. | 
