Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. Por: liofilizált, fehér vagy törtfehér por vagy pogácsa. Oldószer: injekcióhoz való víz, tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSwedish Orphan International AB Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL ELOCTA 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Névleges tartalma 250 NE efmoroktokog-alfa (efmoroctocogum alfa) injekciós üvegenként. Feloldást követően az ELOCTA körülbelül 83 NE/ml rekombináns humán VIII-as alvadási faktort, efmoroktokog-alfát tartalmaz. ELOCTA 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Névleges tartalma 500 NE efmoroktokog-alfa (efmoroctocogum alfa) injekciós üvegenként. Feloldást követően az ELOCTA körülbelül 167 NE/ml rekombináns efmoroktokog-alfát tartalmaz. ELOCTA 750 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Névleges tartalma 750 NE efmoroktokog-alfa (efmoroctocogum alfa) injekciós üvegenként. Feloldást követően az ELOCTA körülbelül 250 NE/ml rekombináns efmoroktokog-alfát tartalmaz. ELOCTA 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Névleges tartalma 1000 NE efmoroktokog-alfa (efmoroctocogum alfa) injekciós üvegenként. Feloldást követően az ELOCTA körülbelül 333 NE/ml rekombináns efmoroktokog-alfát tartalmaz. ELOCTA 1500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Névleges tartalma 1500 NE efmoroktokog-alfa (efmoroctocogum alfa) injekciós üvegenként. Feloldást követően az ELOCTA körülbelül 500 NE/ml rekombináns efmoroktokog-alfát tartalmaz. ELOCTA 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Névleges tartalma 2000 NE efmoroktokog-alfa (efmoroctocogum alfa) injekciós üvegenként. Feloldást követően az ELOCTA körülbelül 667 NE/ml rekombináns efmoroktokog-alfát tartalmaz. ELOCTA 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Névleges tartalma 3000 NE efmoroktokog-alfa (efmoroctocogum alfa) injekciós üvegenként. Feloldást követően az ELOCTA körülbelül 1000 NE/ml rekombináns efmoroktokog-alfát tartalmaz. ELOCTA 4000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Névleges tartalma 4000 NE efmoroktokog-alfa (efmoroctocogum alfa) injekciós üvegenként. Feloldást követően az ELOCTA körülbelül 1333 NE/ml rekombináns efmoroktokog-alfát tartalmaz. Az aktivitást (nemzetközi egységben, NE) az Európai Gyógyszerkönyv szerinti kromogén próbával határozzák meg. Az ELOCTA fajlagos aktivitása 4000-10 200 NE/mg fehérje. Az efmoroktokog-alfa (rekombináns humán VIII-as alvadási faktor, Fc fúziós fehérje (rFVIIIFc)) 1890 aminsavból áll. Előállítása rekombináns DNS-technológiával történik humán embrionális vese (HEK) sejtvonalban, anélkül, hogy a sejtkultúra fázisban, a tisztítás során vagy a készítmény végső formulálásakor humán vagy állati eredetű fehérjét adnának hozzá. Ismert hatású segédanyag 0,6 mmol (vagy 14 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por szacharóz nátrium-klorid hisztidin kalcium-klorid-dihidrát poliszorbát 20 nátrium-hidroxid (a pH beállításához) sósav (a pH beállításához) Oldószer injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Vérzések kezelésére és megelőzésére haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktorhiány) szenvedő betegeknél. Az ELOCTA valamennyi korcsoportban alkalmazható. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a haemophilia kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell megkezdeni. A kezelés monitorozása A kezelés alatt a VIII-as faktor szintjének megfelelő meghatározása javasolt (egylépéses alvadási vagy kromogén próbával), aminek ismeretében a beadandó adag és az injekciók ismételésének gyakorisága meghatározható. Az egyes betegek VIII-as faktorra adott válasza különbözhet, ami eltérő felezési időben és visszanyerésben nyilvánulhat meg. A normálisnál alacsonyabb testtömegű és túlsúlyos betegeknél szükséges lehet a testtömeg alapján meghatározott adag módosítása. Különösen nagyobb műtéti beavatkozásoknál a szubsztitúciós kezelés véralvadási próbával végzett precíz ellenőrzése (a plazma VIII-as faktor-aktivitása) elengedhetetlen. Amennyiben a beteg vérmintáiban jelenlévő VIII-as faktor-aktivitás meghatározásához in vitro tromboplasztinidőn (aPTI) alapuló egylépéses alvadási tesztet alkalmaznak, a plazma VIII-as faktoraktivitási eredményeit jelentősen befolyásolhatja mind a teszt során alkalmazott aPTI-reagens típusa, mind a referencia-standard. Szintén jelentős eltérések lehetnek az aPTI-alapú egylépéses alvadási teszt eredménye és az Európai Gyógyszerkönyv szerinti kromogén próba eredménye között. Ez különösen akkor fontos, ha változik a vizsgálatot végző laboratórium és/vagy a teszt során alkalmazott reagens. Adagolás Az adag és a szubsztitúciós kezelés ideje a VIII-as faktor-hiány súlyosságától, a vérzés helyétől és kiterjedésétől, valamint a beteg klinikai állapotától függ. A rekombináns VIII Fc faktorból beadandó egységek számát NE-ben fejezik ki, melyet a WHO jelenlegi, VIII-as véralvadásifaktor-készítményekre vonatkozó standardjához viszonyítva határoznak meg. A plazma VIII-as faktor-aktivitását százalékban (a normál emberi plazmához viszonyítva) vagy NE-ben (a plazma VIII-as faktorra vonatkozó nemzetközi standardjához viszonyítva) fejezik ki. Egy NE rekombináns VIII Fc-faktor-aktivitás megfelel a normál humán plazma egy milliliterében lévő VIII-as faktor mennyiségének. Szükség szerinti kezelés A rekombináns VIII Fc-faktor szükséges adagjának kiszámítása azon az empirikus megfigyelésen alapul, miszerint 1 NE VIII-as faktor/testtömeg-kg (ttkg) 2 NE/dl-rel emeli a plazma VIII-as faktor-aktivitását. A szükséges adag a következő képlet alapján határozható meg: Szükséges egységek száma = testtömeg (kg) × VIII-as faktor-aktivitás kívánt emelkedése (%) (NE/dl) × 0,5 (NE/ttkg per NE/dl) A beadandó mennyiséget és az alkalmazás gyakoriságát mindig az egyedi esetben megfigyelt klinikai hatékonyságra való tekintettel kell meghatározni. A következő vérzéses események esetén a VIII-as faktor-aktivitás nem eshet a megadott plazma aktivitási szint alá (a normálérték %-ában vagy NE/dl-ben) a vonatkozó időszakban. Az 1. táblázat adagolási útmutatóként használható vérzések és műtéti beavatkozások során: 1. táblázat: Útmutató az ELOCTA vérzések kezelése és műtéti beavatkozások során történő adagolásához A vérzés mértéke / műtéti A szükséges VIII-as Az adagolás gyakorisága (óra) / A kezelés beavatkozás típusa faktor-aktivitási szint időtartama (nap) (%) (NE/dl) Vérzés Kezdődő haemarthros, izom- vagy szájüregi vérzés 20-40 Az injekciót 12-24 óránként, legalább 1 napon át kell ismételni, amíg a fájdalom alapján ítélve a vérzés meg nem szűnik, vagy gyógyulás be nem következik. 1 Kiterjedtebb haemarthros, izomvérzés vagy haematoma 30-60 Az injekciót 12-24 óránként, 3-4 napon át, vagy tovább, a fájdalom és az akut mozgáskorlátozottság megszűnéséig kell ismételni. 1 Életveszélyes vérzések 60-100 Az injekciót 8-24 óránként kell ismételni, amíg a veszély meg nem szűnik. Műtét Kisebb műtétek, beleértve a foghúzást is 30-60 Az injekciót 24 óránként, legalább 1 napon át kell ismételni, amíg gyógyulás be nem következik. Nagy műtétek 80-100 Az injekciót 8-24 óránként, szükség szerint (a pre- és a kell ismételni a megfelelő sebgyógyulásig, posztoperatív majd legalább még további 7 napig kell időszakban) folytatni a terápiát, hogy a VIII-as faktoraktivitás 30-60%-os szinten (NE/dl) maradjon. 1 Bizonyos betegeknél és bizonyos körülmények között az adagolási intervallum legfeljebb 36 órára meghosszabbítható. A farmakokinetikai adatokat illetően lásd 5.2 pont. Prophylaxis Hosszú távú prophylaxis céljára a VIII-as faktor ajánlott adagja 50 NE/ttkg, 3-5 naponta. Az adag a betegnél tapasztalt válasz alapján a 25-65 NE/ttkg-os tartományban módosítható (lásd 5.1 és 5.2 pont). Egyes esetekben, különösen fiatalabb betegek kezelésekor, rövidebb adagolási időszakok vagy nagyobb adagok lehetnek szükségesek. Idősek 65 éves és idősebb betegeknél kevés a tapasztalat. Gyermekek és serdülők A 12 év alatti gyermekeknél gyakoribb adagolásra vagy magasabb adagokra lehet szükség (lásd 5.1 pont). 12 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott adag megegyezik a felnőttekével. Az alkalmazás módja Az ELOCTA intravénás alkalmazásra való. Az ELOCTA-t-t intravénásan kell befecskendezni, néhány perc alatt. A beadás sebességét úgy kell meghatározni, hogy az a betegnek kényelmes legyen, és nem haladhatja meg a 10 ml/percet. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység Az ELOCTA alkalmazásakor előfordulhatnak allergiás típusú túlérzékenységi reakciók. Amennyiben túlérzékenység tünetei jelentkeznek, azt kell tanácsolni a betegeknek, hogy azonnal hagyják abba a gyógyszer alkalmazását, és forduljanak kezelőorvosukhoz. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók tüneteiről, mint a csalánkiütés, generalizált urticaria, mellkasi szorító érzés, sípoló légzés, hypotensio és anaphylaxia. Sokk esetén a sokk kezelésére vonatkozó standard orvosi kezelést kell alkalmazni. Inhibitorok A VIII-as faktorral szembeni neutralizáló antitestek (inhibitorok) kialakulása ismert szövődmény a haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelése során. Ezek az inhibitorok rendszerint a VIII-as faktor prokoaguláns aktivitása ellen irányuló IgG típusú immunglobulinok, melyek mennyiségi meghatározása a módosított vizsgálattal, Bethesda Egységekben (BU) történik a plazma 1 milliliterére vonatkoztatva. Az inhibitorok kialakulásának kockázata a betegség súlyosságával és a VIII-as faktor-expozícióval korrelál. Ez a kockázat az alkalmazás első 50 napján a legnagyobb, de az egész élet során fennmarad, habár nem gyakori. Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: az alacsony titerben jelen lévő inhibitorok kisebb eséllyel okoznak elégtelen klinikai hatást, mint a nagy titerű inhibitorok. Általánosan elmondható, hogy minden, VIII-as véralvadási faktort tartalmazó készítménnyel kezelt betegnél gondosan ellenőrizni kell az inhibitorok esetleges kialakulását megfelelő klinikai megfigyeléssel és laboratóriumi vizsgálatokkal. Ha nem sikerült elérni a plazmában a várt VIII-as faktor-aktivitási szintet, vagy ha a vérzés nem kontrollálható a megfelelő adaggal, akkor vizsgálni kell, hogy jelen vannak-e VIII-as faktor-inhibitorok. Azoknál a betegeknél, akiknél magas az inhibitorszint, hatástalan lehet a VIII-as faktorral végzett kezelés, és esetükben más terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia és a VIII-as faktor-inhibitorok terén jártas orvosnak kell irányítania. Cardiovascularis történések Eleve fennálló cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél a VIII-as faktorral végzett szubsztitúciós kezelés fokozhatja a cardiovascularis kockázatot. Katéterrel kapcsolatos szövődmények Amennyiben centrális vénás katéter alkalmazása szükséges, akkor mérlegelni kell a centrális vénás katéterrel kapcsolatos szövődmények, köztük a lokális fertőzés, a bacteraemia és a katéter helyén kialakuló thrombosis kockázatát. Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre, gyermekekre és serdülőkre egyaránt vonatkoznak. A segédanyagokkal kapcsolatos megfontolások A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". A testtömeg és adagolás függvényében azonban a beteg egynél több injekciós üveget is kaphat (az injekciós üvegenkénti tartalmat lásd a 2. pontban). Ezt a kontrollált nátriumtartalmú étrendet tartó betegeknek figyelembe kell venniük. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az ELOCTA nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Túladagolás tüneteiről nem számoltak be. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A humán VIII-as véralvadási faktor (rDNS) és egyéb gyógyszerek közötti interakciókról nem számoltak be. Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Csak a mellékelt infúziós szerelék használható, mert bizonyos injekciós felszerelések esetében a VIII-as alvadási faktor belső felületekre történő adszorpciója következtében sikertelen lehet a kezelés. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Ritkán túlérzékenységi vagy allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, az infúzió beadási helyén jelentkező égő és szúró érzést, hidegrázást, kipirulást, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotensiót, letargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorító érzést, zsibbadást, hányást, ziháló légzést) figyeltek meg, amelyek egyes esetekben súlyos anaphylaxiáig (a sokkot is beleértve) progrediálhatnak. VIII-as faktorral - így például ELOCTA-val - kezelt, haemophilia A-ban szenvedő betegeknél neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Az inhibitorok megjelenése nem kielégítő klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot a haemophilia kezelésére szakosodott valamelyik központtal. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbiakban bemutatott 2. táblázat a MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosításának (szervrendszer és preferált kifejezések) megfelelően készült. A mellékhatások gyakoriságai olyan klinikai vizsgálatokon alapulnak, amelyekben összesen 379, súlyos haemophilia A-ban szenvedő beteg vett részt, akik közül 276 volt korábban már kezelt beteg (previously treated patient, PTP) és 103 volt korábban még nem kezelt beteg (previously untreated patient, PUP). A klinikai vizsgálatokra vonatkozó további részleteket lásd az 5.1 pontban. A gyakoriságokat a következő megállapodás szerint értékelték: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra. 2. táblázat: Az ELOCTA alkalmazásakor klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások1 MedDRA szerinti szervrendszer osztályozás Mellékhatások Gyakorisági kategória1 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek VIII-as faktor gátlása (inhibitorok) Nem gyakori (PTP-k)2 Nagyon gyakori (PUP-k)2 Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Nem gyakori Szédülés Nem gyakori Dysgeusia Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Bradycardia Nem gyakori Érbetegségek és tünetek Hypertensio Nem gyakori Hőhullámok Nem gyakori Angiopathia4 Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Alhasi fájdalom Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Papulosus kiütés Gyakori (PUP-k)3 Kiütés Nem gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Nem gyakori Myalgia Nem gyakori Hátfájás Nem gyakori Ízületi duzzanat Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Eszközzel összefüggő thrombosis Gyakori (PUP-k)3 Rossz közérzet Nem gyakori Mellkasi fájdalom Nem gyakori Fázás Nem gyakori Melegség érzése Nem gyakori Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények A beadási eljárás során jelentkező hypotensio Nem gyakori PTP (previously treated patients) = korábban már kezelt betegek; PUP (previously untreated patients) = korábban még nem kezelt betegek. Gyermekek és serdülők A mellékhatásokban nem figyeltek meg az életkorra jellemző különbségeket gyermekek és serdülők, valamint felnőtt vizsgálati alanyok között. Gyermekek esetében a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága várhatóan megegyezik a felnőtteknél tapasztaltakkal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: vérzés elleni szerek, VIII-as véralvadási faktor, ATC kód: B02BD02 Hatásmechanizmus A VIII-as faktor/von Willebrand-faktor komplex két, különböző élettani funkcióval rendelkező molekulából (VIII-as faktor és von Willebrand-faktor) áll. Haemophiliás betegeknek beadva, a VIII-as faktor a beteg vérkeringésében jelen lévő von Willebrand-faktorhoz kötődik. Az aktivált VIII-as faktor az aktivált IX-es faktor kofaktoraként viselkedik, felgyorsítva a X-es faktor aktivált X-es faktorrá történő átalakulását. Az aktivált X-es faktor a protrombint trombinná alakítja át. A trombin ezután a fibrinogént fibrinné alakítja, és kialakul a véralvadék. A haemophilia A X kromoszómához kötött, örökletes véralvadási zavar, amely a funkcionális VIII:C faktor csökkent szintje következtében alakul ki, és spontán módon vagy balesetek, illetve műtéti trauma hatására kialakuló vérzésekhez vezet az ízületekben, izmokban vagy a belső szervekben. A szubsztitúciós kezelés hatására emelkedik a plazma VIII-as faktor-szintje, ami lehetővé teszi a faktorhiány és a fokozott vérzéshajlam átmeneti korrigálását. Fontos megjegyezni, hogy az egy évre vetített vérzési gyakoriság nem összevethető különböző faktorkoncentrátumok és különböző klinikai vizsgálatok között. Az ELOCTA (efmoroktokog-alfa) egy elnyújtott felezési idejű, teljes mértékben rekombináns fúziós fehérje. Az ELOCTA humán G1 immunglobulin Fc-doménjéhez kovalensen kötött rekombináns humán VIII-as véralvadási faktorból áll, melynek B-doménje deletált. A humán G1 immunglobulin Fc-régiója a neonatalis Fc-receptorhoz kötődik. Ez a receptor élethosszig expresszálódik, és annak a természetes módon jelenlévő útvonalnak a része, amely megvédi az immunglobulinokat a lizoszomális lebontással szemben, visszajuttatva ezeket a fehérjéket a keringésbe, ennek eredményeképpen e fehérjék plazmabeli felezési ideje hosszú. Az efmoroktokog-alfa a neonatalis Fc-receptorhoz kötődik, ezáltal ugyanezt a természetesen jelenlévő útvonalat használja a lizoszomális lebontás késleltetésére, lehetővé téve az endogén VIII-as faktorénál hosszabb felezési időt a plazmában. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az ELOCTA biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját korábban már kezelt betegek (PTP-k) körében két, multinacionális, nyílt elrendezésű, kulcsfontosságú (pivotális), III. fázisú vizsgálatban - I. vizsgálat és II. vizsgálat (lásd: Gyermekek és serdülők) -, valamint egy, legfeljebb négy éves időtartamú kiterjesztett vizsgálatban (III. vizsgálat) értékelték. Összesen 276 PTP-t követtek összesítve 80 848 expozíciós napig, az expozíciós napok mediánja betegenként 294 volt (tartomány: 1-735). Ezenkívül egy III. fázisú vizsgálatot (IV. vizsgálat) is végeztek az ELOCTA biztonságosságának és hatásosságának értékelésére korábban még nem kezelt betegek (PUP-k) körében (lásd: Gyermekek és serdülők). Az I. vizsgálatba összesen 165, korábban kezelt, súlyos haemophilia A-ban szenvedő férfibeteget (12-től 65 éves korig) vontak be. Azokat a vizsgálati alanyokat, akik a vizsgálatba való belépést megelőzően prophylacticus kezelési rendet kaptak, az egyénre szabott prophylaxisban részesülő karba sorolták be. A vizsgálatba való belépést megelőzően szükség szerinti terápiát alkalmazó vizsgálati alanyok vagy az egyénre szabott prophylaxisban részesülő karba kerültek, vagy randomizálták őket a heti vagy igény szerinti prophylaxisban részesülő karba. Prophylacticus kezelési rendek: Egyénre szabott prophylaxis: 25-65 NE/ttkg 3-5 naponként. Heti prophylaxis: 65 NE/ttkg Az I. vizsgálatot teljesítő 153 vizsgálati alanyból 150 alanyt vontak be a III. vizsgálatba (kiterjesztett vizsgálat). Az I. + III. vizsgálat medián időtartama összesen 4,2 év, az expozíciós napok számának mediánja pedig 309 volt. Egyénre szabott prophylaxis: A medián éves faktorfelhasználás 4212 NE/ttkg (min.: 2877, max.: 7943) az I. vizsgálatban, és 4223 NE/ttkg (min.: 2668, max.: 8317) a III. vizsgálatban. A medián egy évre vetített vérzési gyakoriság rendre 1,60 (min.: 0, max.: 18,2), illetve 0,74 (min.: 0, max.: 15,6) volt. Heti prophylaxis: A medián éves faktorfelhasználás 3805 NE/ttkg (min.: 3353, max.: 6196) az I. vizsgálatban és 3510 NE/ttkg (min.: 2758, max.: 3984) a III. vizsgálatban. A medián egy évre vetített vérzési gyakoriság rendre 3,59 (min.: 0, max.: 58,0), illetve 2,24 (min.: 0, max.: 17,2) volt. Szükség szerinti kezelés: Az I. vizsgálat szükség szerinti kezelést értékelő karjába randomizált 23 beteg medián éves faktorfelhasználás 1039 NE/ttkg (min.: 280, max.: 3571), a III. vizsgálatban továbbra is legalább egy évig szükség szerinti kezelésben részesülő 6 betegé 671 NE/ttkg (min.: 286, max.: 913) volt. A III. vizsgálatban a szükség szerinti kezelésről heti prophylacticus kezelésre váltó alanyok esetében a medián egy évre vetített vérzési gyakoriság 1,67 volt. Vérzés kezelése: Az I. és III. vizsgálatban 2490 vérzéses eseményt kezeltek. A vérzések kezelésére alkalmazott adag mediánja 43,8 NE/ttkg (min.: 13,0, max.: 172,8). Az első injekciók 79,2%-a kapott kiváló vagy jó minősítést a betegek részéről. Perioperatív kezelés (műtéti prophylaxis): Összesen 48 nagy műtéti beavatkozást végeztek és értékeltek 34 alany esetében az I. és a III. vizsgálatban. A véralvadási válasz 44 nagy műtéti beavatkozásból 41 esetben kapott kiváló, 3 esetben pedig jó minősítést az orvosok által. A műtét alatti haemostasis fenntartására alkalmazott adag mediánja 60,6 NE/ttkg (min.: 38, max.: 158) volt. Gyermekek és serdülők A II. vizsgálatba összesen 71, korábban kezelt, súlyos haemophilia A-ban szenvedő, 12 évesnél fiatalabb fiúgyermeket vontak be. A 71 bevont vizsgálati alany közül 69 kapott legalább 1 adag ELOCTA-t, és volt értékelhető a hatásosság tekintetében (35-en 6 év alattiak és 34-en legalább 6 évesek, de 12 évesnél fiatalabbak voltak). A kezdő prophylacticus kezelési rend az első napon adott 25 NE/ttkg-os, azt követően pedig a negyedik napon adott 50 NE/ttkg-os adagból állt. Megengedett volt, és korlátozott számú betegnél alkalmaztak akár 80 NE/ttkg-os adagokat és mindössze 2 napos adagolási intervallumot. A II. vizsgálatot teljesítő 67 vizsgálati alanyból 61 alanyt vontak be a III. vizsgálatba (kiterjesztett vizsgálat). A II. + III. vizsgálat medián időtartama összesen 3,4 év, az expozíciós napok számának mediánja pedig 332 volt. Prophylaxis (6 év alattiak): A medián adagolási intervallum 3,50 nap volt a II. és a III. vizsgálatban. A medián éves faktorfelhasználás 5146 NE/ttkg (min.: 3695, max.: 8474) volt a II. vizsgálatban és 5418 NE/ttkg (min.: 3435, max.: 9564) a III. vizsgálatban. A medián egy évre vetített vérzési gyakoriság rendre 0,00 (min.: 0, max.: 10,5), illetve 1,18 (min.: 0, max.: 9,2) volt. Prophylaxis (6 és 12 év közöttiek): A medián adagolási intervallum 3,49 nap volt a II. és 3,50 nap a III. vizsgálatban. A medián éves faktorfelhasználás 4700 NE/ttkg (min.: 3819, max.: 8230 NE/ttkg) a II. vizsgálatban, és 4990 NE/ttkg (min.: 3856, max.: 9527) a III. vizsgálatban. A medián egy évre vetített vérzési gyakoriság rendre 2,01 (min.: 0, max.: 27,2), illetve 1,59 (min.: 0, max.: 8,0) volt. Tizenkét, 12-18 éves gyermeket és serdülőt vontak be a prophylacticus kezelés felnőtt vizsgálati populációjába. A medián éves faktorfelhasználás 5572 NE/ttkg (min.: 3849, max.: 7035 NE/ttkg) az I. vizsgálatban, és 4456 NE/ttkg (min.: 3563, max.: 8011) a III. vizsgálatban. Az medián egy évre vetített vérzési gyakoriság rendre 1,92 (min.: 0, max.: 7,1), illetve 1,25 (min.: 0, max.: 9,5) volt. Vérzés kezelése: A II. és III. vizsgálatban 447 vérzéses eseményt kezeltek. A vérzések kezelésére alkalmazott adag mediánja 63 NE/ttkg (min.: 28, max.: 186). Az első injekciók 90,2%-a kapott kiváló vagy jó minősítést a betegek és gondozóik részéről. A IV. vizsgálatban 103, 6 év alatti, korábban kezeletlen (PUP), súlyos haemophilia A-ban szenvedő fiúgyermeket vizsgáltak. A betegeket összesen 11 255 expozíciós napon keresztül követték nyomon, a betegenkénti medián 100 (tartomány: 0-649) expozíciós nap volt. A legtöbb beteg (81 fő) epizodikus kezeléssel kezdett, majd ezt prophylaxis váltotta fel (69 fő). Összesen 89 PUP részesült a vizsgálat ideje alatt bármikor prophylacticus kezelésben. A prophylacticus kezelés ajánlott kezdő adagja 25-80 NE/ttkg volt 3-5 napos időközönként. A prophylacticus kezelésben részesülő betegek esetén az átlagos heti adag mediánja 101,4 NE/ttkg (tartomány: 28,5-776,3 NE/ttkg), az adagolási intervallumok mediánja 3,87 nap (tartomány: 1,1-7 nap) volt. A medián éves faktorfelhasználás 3971,4 NE/ttkg volt. A medián egy évre vetített vérzési gyakoriság 1,49 (min.: 0,0; max.: 18,7) volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az ELOCTA-val az összes farmakokinetikai vizsgálatot korábban kezelt, súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek bevonásával végezték. A jelen pontban szereplő adatokat kromogén és egylépéses alvadási próbák alkalmazásával kapták. A kromogén próba adatai alapján kapott farmakokinetikai paraméterek hasonlóak voltak az egylépéses próbával kapott paraméterekhez. A farmakokinetikai jellemzőket 28, ELOCTA-t (rFVIIIFc) kapó (?15 éves) vizsgálati alany esetében értékelték. A vizsgálati alanyok legalább 96 órás (4 napos) kimosási időszakot követően ELOCTA egyszeri, 50 NE/ttkg-os adagját kapták. Farmakokinetikai mintákat vettek az adag beadása előtt, majd azt követően 7 időpontban, az adag beadása utáni 120. óráig (5 nap). Az ELOCTA 50 NE/ttkg-os adagjának alkalmazása után kapott farmakokinetikai paramétereket a 3. és 4. táblázat mutatja be. 3. táblázat: Az ELOCTA egylépéses alvadási próba alkalmazásával kapott farmakokinetikai paraméterei Farmakokinetikai paraméterek4 ELOCTA (95%-os CI) N = 28 Inkrementális visszanyerés (NE/dl per NE/ttkg) 2,24 (2,11-2,38) AUC/adag (NE*h/dl per NE/ttkg) 51,2 (45,0-58,4) Cmax (NE/dl) 108 (101-115) CL (ml/h/ttkg) 1,95 (1,71-2,22) t1/2 (h) 19,0 (17,0-21,1) MRT (h) 25,2 (22,7-27,9) Vss (ml/ttkg) 49,1 (46,6-51,7) 1 A táblázatban szereplő farmakokinetikai paraméterek mértani átlagok (95%-os CI) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; Cmax = maximális aktivitás; AUC = az FVIII akitivitás-idő görbe alatti terület; t1/2 = terminális felezési idő; CL = clearance; Vss = eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban; MRT = átlagos tartózkodási idő (mean residence time). 4. táblázat: Az ELOCTA kromogén próba alkalmazásával kapott farmakokinetikai paraméterei Farmakokinetikai paraméterek1 ELOCTA (95%-os CI) N = 27 Inkrementális visszanyerés (NE/dl per NE/ttkg) 2,49 (2,28-2,73) AUC/adag (NE*h/dl per NE/ttkg) 47,5 (41,6-54,2) Cmax (NE/dl) 131 (104-165) CL (ml/h/ttkg) 2,11 (1,85-2,41) t1/2 (h) 20,9 (18,2-23,9) MRT (h) 25,0 (22,4-27,8) Vss (ml/ttkg) 52,6 (47,4-58,3) A farmakokinetikai adatok azt igazolják, hogy az ELOCTA felezési ideje a keringésben elnyújtott. Gyermekek és serdülők Az ELOCTA farmakokinetikai paramétereit serdülőknél az I. vizsgálatban (a farmakokinetikai mintavételt az adag beadása előtt végezték, majd az adag beadása után több időpontban, a 120. óráig (5 nap) végeztek értékelést), gyermekeknél pedig a II. vizsgálatban határozták meg (a farmakokinetikai mintavételt az adag beadása előtt végezték, majd az adag beadása után több időpontban, a 72. óráig (3 nap) végeztek értékelést). Az 5. és 6. táblázat mutatja be a 18 év alatti vizsgálati alanyok gyermekgyógyászati adatai alapján kiszámított farmakokinetikai paramétereket. 5. táblázat: Az ELOCTA egylépéses alvadási próba alkalmazásával kapott farmakokinetikai paraméterei gyermekeknél és serdülőknél Farmakokinetikai paraméterek1 II. vizsgálat I. vizsgálat* <6 év 6 - <12 év 12 - <18 év N = 23 N = 31 N = 11 Inkrementális visszanyerés (NE/dl per NE/ttkg) 1,90 (1,79-2,02) 2,30 (2,04-2,59) 1,81 (1,56-2,09) AUC/adag (NE*h/dl per NE/ttkg) 28,9 (25,6-32,7) 38,4 (33,2-44,4) 38,2 (34,0-42,9) t1/2 (h) 12,3 (11,0-13,7) 13,5 (11,4-15,8) 16,0 (13,9-18,5) MRT (h) 16,8 (15,1-18,6) 19,0 (16,2-22,3) 22,7 (19,7-26,1) CL (ml/h/ttkg) 3,46 (3,06-3,91) 2,61 (2,26-3,01) 2,62 (2,33-2,95) Vss (ml/ttkg) 57,9 (54,1-62,0) 49,5 (44,1-55,6) 59,4 (52,7-67,0) 1 A táblázatban szereplő farmakokinetikai paraméterek mértani átlagok (95%-os CI) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; AUC = az FVIII akitivitás-idő görbe alatti terület; t1/2 = terminális felezési idő; CL = clearance; MRT = átlagos tartózkodási idő (mean residence time); Vss = eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban. *A farmakokinetikai paraméterek meghatározásába bevont 12 - <18 évesek között olyanok is voltak az I. vizsgálat mindhárom kezelési karjából, akiknél eltérő mintavételi sémákat alkalmaztak. 6. táblázat: Az ELOCTA kromogén próba alkalmazásával kapott farmakokinetikai paraméterei gyermekeknél Farmakokinetikai paraméterek1 II. vizsgálat I. vizsgálat* <6 év 6 - <12 év 12 - <18 év N = 24 N = 27 N = 11 Inkrementális visszanyerés (NE/dl per NE/ttkg) 1,88 (1,73-2,05) 2,08 (1,91-2,25) 1,91 (1,61-2,27) AUC/adag (NE*h/dl per NE/ttkg) 25,9 (23,4-28,7) 32,8 (28,2-38,2) 40,8 (29,3-56,7) t1/2˝(h) 14,3 (12,6-16,2) 15,9 (13,8-18,2) 17,5 (12,7-24,0) MRT (h) 17,2 (15,4-19,3) 20,7 (18,0-23,8) 23,5 (17,0-32,4) CL (ml/h/ttkg) 3,86 (3,48-4,28) 3,05 (2,62-3,55) 2,45 (1,76-3,41) Vss (ml/ttkg) 66,5 (59,8-73,9) 63,1 (56,3-70,9) 57,6 (50,2-65,9) 1 A táblázatban szereplő farmakokinetikai paraméterek mértani átlagok (95%-os CI) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; AUC = az FVIII akitivitás-idő görbe alatti terület; t1/2 = terminális felezési idő; CL = clearance; MRT = átlagos tartózkodási idő (mean residence time); Vss = eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban. *A farmakokinetikai paraméterek meghatározásába bevont 12 - <18 évesek között olyanok is voltak az I. vizsgálat mindhárom kezelési karjából, akiknél eltérő mintavételi sémákat alkalmaztak. 12 év alatti gyermekeknél magasabb lehet a clearance és rövidebb a felezési idő, mint serdülőknél és felnőtteknél, ami összhangban van az egyéb véralvadási faktorok esetében megfigyelt adatokkal. Ezeket a különbségeket az adagoláskor figyelembe kell venni. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az akut és ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból (melyek során a lokális toxicitást és a biztonságossági farmakológiát is értékelték) származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A genotoxicitás, karcinogenitás, reprodukcióra és embriofoetalis fejlődésre kifejtett toxicitás értékelésére vizsgálatokat nem végeztek. Egy placentalis átjutást értékelő vizsgálatban igazolták, hogy az ELOCTA egereknél kis mennyiségben átjut a placentán. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Tartalom csomagonként: - por, I-es típusú üvegből készült, klórbutil gumidugóval ellátott injekciós üvegben; - 3 ml oldószer, I-es típusú üvegből készült, brómbutil gumi dugattyúfejjel ellátott, előretöltött fecskendőben; - dugattyúrúd; - steril injekciósüveg-adapter a feloldáshoz; - steril infúziós szerelék; - két alkoholos törlő; - két ragtapasz; - egy gézlap. 1 db-ot tartalmazó kiszerelés. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az injekcióhoz való liofilizált port tartalmazó injekciós üveg tartalmát fel kell oldani a mellékelt előretöltött fecskendőből származó oldószerrel (injekcióhoz való víz) egy steril, feloldáshoz való injekciósüveg-adapter használatával. Az injekciós üveget óvatosan, körkörös irányban kell mozgatni, amíg az összes por fel nem oldódik. Beadás előtt szemügyre kell venni a feloldott gyógyszert, és ellenőrizni kell, hogy van-e benne szemcsés anyag vagy látható-e elszíneződés. Az oldatnak tisztának vagy enyhén opálosnak és színtelennek kell lennie. Zavaros vagy üledéket tartalmazó oldatot tilos felhasználni. A feloldásra és a beadásra vonatkozó további információk: Az ELOCTA-t intravénás (iv.) injekció formájában kell beadni, miután feloldották az injekcióhoz való port az előretöltött fecskendőben mellékelt oldószerrel. Az ELOCTA csomag tartalma: A) 1 db port tartalmazó injekciós üveg B) 3 ml oldószer, előretöltött fecskendőben C) 1 db dugattyúrúd D) 1 db injekciósüveg-adapter E) 1 db infúziós szerelék F) 2 db alkoholos törlő G) 2 db ragtapasz H) 1 db gézlap Az ELOCTA-t nem szabad összekeverni más oldatos injekciókkal vagy infúziókkal. A csomag felnyitása előtt mosson kezet! Elkészítés: 1. Ellenőrizze a csomagon a nevet és a hatáserősséget, és győződjön meg róla, hogy a megfelelő gyógyszert tartalmazza. Ellenőrizze az ELOCTA dobozán feltüntetett lejárati időt. Ha a gyógyszer lejárt, ne használja fel. 2. Ha az ELOCTA-t hűtőszekrényben tárolták, hagyja, hogy az ELOCTA injekciós üveg (A) és az oldószert tartalmazó fecskendő (B) az alkalmazás előtt szobahőmérsékletűre melegedjen. Külső hőforrást ne alkalmazzon. 3. Helyezze az injekciós üveget tiszta, lapos felületre. Vegye le a lepattintható műanyag kupakot az ELOCTA injekciós üvegről. 4. Törölje le az injekciós üveg tetejét a csomagban mellékelt alkoholos törlők (F) egyikével, és hagyja a levegőn megszáradni. Ne érintse meg az injekciós üveg tetejét, és ügyeljen, hogy a tető a letörlése után már ne érjen hozzá semmihez. 5. Húzza le a papír védőlapot az átlátszó műanyagból készült injekciósüveg-adapterről (D). Ne vegye ki az adaptert a védőkupakból. Ne érintse meg az injekciósüveg-adapter csomagolásának belsejét. 6. Helyezze az injekciós üveget lapos felületre. Fogja meg a védőkupakjában lévő injekciósüveg-adaptert, és helyezze merőlegesen az injekciós üveg tetejére. Határozott mozdulattal nyomja le, amíg az adapter be nem pattan a helyére az injekciós üveg tetején, és az adapter tüskéje át nem szúrja az injekciós üveg dugóját. 7. Csatlakoztassa a dugattyúrudat (C) az oldószert tartalmazó fecskendőhöz, behelyezve a dugattyúrúd végét a fecskendő dugattyújának nyílásába. Határozott mozdulattal fordítsa el a dugattyúrudat az óramutató járásával megegyező irányba, amíg stabilan be nem illeszkedik a fecskendő dugattyújába. 8. Törje le a fehér, garanciazáras műanyag kupakot az oldószert tartalmazó fecskendőről, addig hajlítva a perforált kupakot, amíg le nem pattan. Tegye félre a kupakot a tetejével lefelé egy lapos felületre. Ne érintse meg a kupak belsejét vagy a fecskendő hegyét. 9. Emelje le a védőkupakot az adapterről, és dobja ki. 10. Csatlakoztassa az oldószert tartalmazó fecskendőt az injekciósüveg-adapterre, behelyezve a fecskendő hegyét az adapter nyílásába. Erősen nyomja le, és fordítsa el a fecskendőt az óramutató járásával megegyező irányba, amíg stabilan nem csatlakozik. 11. Lassan nyomja le a dugattyúrudat, hogy az oldószer teljes mennyiséget befecskendezze az ELOCTA injekciós üvegbe. 12. Miközben a fecskendő továbbra is csatlakoztatva van az adapterhez, és a dugattyúrúd be van nyomva, óvatosan mozgassa körkörösen az injekciós üveget, amíg a por fel nem oldódik. Ne rázza! 13. A keletkezett oldatot a beadása előtt szemügyre kell venni. Az oldatnak tisztának vagy enyhén opálosnak és színtelennek kell lennie. Ne használja fel az oldatot, ha zavaros vagy látható részecskéket tartalmaz. 14. Fordítsa fel az injekciós üveget, ügyelve rá, hogy a fecskendő dugattyúrúdja továbbra is teljesen be legyen nyomva. Lassan húzza vissza a dugattyúrudat, hogy az oldat teljes mennyiségét felszívja az injekciós üveg adapterén keresztül a fecskendőbe. 15. Válassza le a fecskendőt az injekciósüveg-adapterről, óvatosan húzva, és az óramutató járásával ellentétes irányba fordítva az injekciós üveget. Megjegyzés: Ha több ELOCTA injekciós üveget használ fel egy injekcióhoz, akkor mindegyik injekciós üveg tartalmát külön kell elkészítenie az előbbi utasításoknak megfelelően (1-13. lépés), és az oldószert tartalmazó fecskendőt le kell vennie, helyén hagyva az injekciósüveg-adaptert. Az egyes injekciós üvegek elkészített tartalmának visszaszívásához egy nagy Luer-csatlakozóval ellátott fecskendőt lehet használni. 16. Dobja ki az injekciós üveget és az adaptert. Megjegyzés: Ha az oldatot nem használják fel azonnal, a fecskendő kupakját óvatosan vissza kell tenni a fecskendő hegyére. Ne érintse meg a fecskendő hegyét vagy a kupak belsejét. Elkészítése után az ELOCTA szobahőmérsékleten, legfeljebb 6 órán át tárolható a beadása előtt. Ez idő után az elkészített ELOCTA-t ki kell dobni. Közvetlen napfénytől védve tartandó. Beadás (intravénás injekció) Az ELOCTA-t a csomagban mellékelt infúziós szerelék (E) használatával kell beadni. 1. Nyissa ki az infúziós szerelék csomagolását, és vegye le a védőkupakot a cső végéről. Csatlakoztassa az elkészített ELOCTA oldatot tartalmazó fecskendőt az infúziós szerelék csövének végéhez, az óramutató járásával megegyező irányba csavarva a fecskendőt. 2. Amennyiben szükséges, helyezzen fel leszorítást, és készítse elő az injekció beadásának helyét, jól letörölve a bőrt a csomagban mellékelt másik alkoholos törlővel. 3. Az infúziós szerelék csövében esetlegesen megmaradt levegőt távolítsa el úgy, hogy lassan lenyomja a dugattyúrudat, amíg a folyadék el nem éri az infúziós szerelék tűjét. Ne nyomja át az oldatot a tűn. Vegye le a tűről az átlátszó műanyag védőborítást. 4. Szúrja be az infúziós szerelék tűjét a vénába, ahogyan kezelőorvosa vagy a gondozását végző egészségügyi szakember utasította, majd engedje fel a leszorítást. Ha kívánja, használhatja a csomaghoz mellékelt ragtapaszok (G) egyikét arra, hogy a helyén tartsa a tű műanyag szárnyait az injekció beadásának helyén. Az elkészített készítményt intravénásan kell befecskendezni, néhány perc alatt. Kezelőorvosa módosíthatja az injekció Önnek ajánlott beadási sebességét, hogy az kényelmesebb legyen az Ön számára. 5. Az injekció beadásának befejezése és a tű kihúzása után hajtsa fel a tűvédőt, és pattintsa rá a tűre. 6. Biztonságos módon dobja ki a tűt, a fel nem használt oldatot, a fecskendőt és az üres injekciós üveget orvosi hulladékok tárolására szolgáló megfelelő tartályba, mivel ezek az anyagok sérülést okozhatnak másoknak, ha kidobásuk nem megfelelő módon történik. A szereléket ne használja fel újra. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan injekciós üveg 4 év A felhasználhatósági időtartam alatt a készítmény szobahőmérsékleten (legfeljebb 30 °C-on) tárolható 6 hónapot meg nem haladó, egyszeri időtartamban. A készítmény hűtőszekrényből való kivételének dátumát fel kell jegyezni a dobozra. Szobahőmérsékleten történt tárolás után a készítmény nem helyezhető vissza a hűtőszekrénybe. Az injekciós üvegen feltüntetett lejárati időn túl, illetve a doboz hűtőszekrényből történő kivételétől számított hat hónapon túl - amelyik a korábbi időpont - nem alkalmazható. Feloldás után Feloldás után a készítmény kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten (legfeljebb 30 °C-on) tárolva 6 órán igazolt. A készítmény közvetlen napfénytől védve tartandó. Amennyiben a készítményt a feloldás után 6 órán belül nem használják fel, akkor ki kell dobni. Mikrobiológiai szempontból a készítményt a feloldás után azonnal fel kell használni. Amennyiben a készítmény nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználásig történő tárolás időtartamáért és körülményeiért a felhasználót terheli a felelősség. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Svédország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/15/1046/001 EU/1/15/1046/002 EU/1/15/1046/003 EU/1/15/1046/004 EU/1/15/1046/005 EU/1/15/1046/006 EU/1/15/1046/007 EU/1/15/1046/008 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. november 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. augusztus 19. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A VIII-as faktorral reprodukciós állatkísérleteket nem végeztek. Egereknél vizsgálták az ELOCTA placentán történő átjutását (lásd 5.3 pont). A haemophilia A nők körében ritka előfordulása miatt a VIII-as faktor terhesség és szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre tapasztalat. Ezért VIII-as faktort terhesség és szoptatás alatt csak abban az esetben szabad alkalmazni, ha az egyértelműen javallott. | 
