Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Véralvadásgátló szerek, direkt Xa-faktor inhibitorok; ATC kód: B01AF03 Hatásmechanizmus

Az edoxabán a véralvadási kaszkád végső, közös szakaszában található szerin-proteáz FXa nagy szelektivitású, közvetlen és reverzibilis inhibitora. Az edoxabán gátolja a szabad FXa-t és a prothrombináz aktivitást. Az FXa gátlása a véralvadási kaszkádban csökkenti a thrombinképződést, meghosszabbítja az alvadási időt, és csökkenti a vérrögképződés kockázatát.

Farmakodinámiás hatások

Az edoxabán farmakodinámiás hatása gyorsan, 1-2 órán belül kialakul, ami megfelel az edoxabán csúcsexpozíciójának (Cmax). Az anti-FXa meghatározással mért farmakodinámiás hatások megjósolhatók és megfelelnek az edoxabán adagjának és koncentrációjának. Az FXa gátlás eredményeképpen az edoxabán megnyújtja a véralvadási tesztek - pl. PT és aPTT - idejét. A véralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyelt változások a terápiás adag esetén várhatóak, viszont a változások csekélyek és nagy variabilitást mutatnak, így nem alkalmasak az edoxabán antikoaguláns hatásának monitorozására.

A koagulációs markerek hatásai rivaroxabánról, dabigatránról vagy apixabánról edoxabánra való átállás esetén
Klinikai farmakológiai vizsgálatokban egészséges vizsgálati alanyok napi egyszer 20 mg rivaroxabánt, napi kétszer 150 mg dabigatránt, vagy napi kétszer 5 mg apixabánt, majd a 4. napon 60 mg egyszeri adag edoxabánt kaptak. A PT-re és egyéb koagulációs markerekre (pl. anti-FXa, aPTT) gyakorolt hatást meghatározták. A 4. napon az edoxabánra való átállást követően a PT azonos volt a rivaroxabán és apixabán kezelés 3. napján mérttel. A dabigatrán esetében magasabb aPTT aktivitást figyeltek meg, amikor az edoxabán alkalmazását dabigatrán kezelés előzte meg, mint csak edoxabán kezelést követően. Ezt a dabigatrán áthúzódó hatásának tulajdonítják, de nem nyújtotta meg a vérzési időt. Ezen adatok alapján ezekről az antikoagulánsokról edoxabánra való átálláskor az edoxabán első adagját be lehet adni az előző antikoaguláns következő tervezett adagjának időpontjában (lásd 4.2 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Stroke és szisztémás embolizáció megelőzése
Az edoxabán pitvarfibrillációs klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa az edoxabán két dóziscsoportjának a stroke és szisztémás embolizáció megelőzésében, NVAF-ban szenvedő, olyan betegeknél mutatott, warfarinhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát, akiknél a stroke és a szisztémás embóliás események (SEE) kockázata közepes vagy magas.

A pivotális ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban (eseményvezérelt, 3-as fázis, multicentrikus, randomizált, kettős vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálat) 2,8-os átlag pangásos szívelégtelenség, hypertonia, életkor ? 75 év, diabetes mellitus, stroke (CHADS2) pontszám mellett 21 105 beteget randomizáltak napi egyszer 30 mg edoxabán kezelésre vagy napi egyszer 60 mg edoxabán kezelésre vagy warfarin kezelésre. A betegek adagját mindkét edoxabán kezelési csoportban megfelezték, ha az alábbi klinikai faktorok közül egy vagy több fennállt: közepes mértékű vesekárosodás (CrCl 30 - 50 ml/perc), alacsony testtömeg (? 60 kg) vagy bizonyos P-gp-inhibitorok (verapamil, kinidin, dronedaron) egyidejű alkalmazása.

Az elsődleges hatásossági végpont a stroke és SEE alkotta összetett végpont volt. Másodlagos hatásossági végpontok voltak többek között: stroke, SEE és cardiovascularis (CV) mortalitás alkotta összetett végpont, a jelentős cardiovascularis nemkívánatos esemény (major adverse cardiovascular event - MACE), amelynek összetevői a nem halálos myocardialis infarctus, nem halálos stroke, nem halálos SEE, CV vagy vérzés eredetű halálozás; illetve a stroke, SEE és összmortalitás alkotta összetett végpont.

A vizsgálati készítmény medián expozíciója a 60 mg és 30 mg edoxabán kezelési csoportban egyaránt 2,5 év volt. A medián utánkövetés a 60 mg és 30 mg edoxabán kezelési csoportban egyaránt 2,8 év volt. A medián vizsgálati alany-év expozíció 15 471 volt a 60 mg kezelési csoportban, és 15 840 a
30 mg kezelési csoportban, illetve a medián vizsgálati alany-év utánkövetés 19 191 volt a 60 mg kezelési csoportban és 19 216 a 30 mg kezelési csoportban.

A warfarin-csoportban a medián TTR (terápiás tartományban töltött idő, INR 2,0 és 3,0 között) 68,4% volt.

A hatásosság fő elemzésének célja az edoxabán warfarinnal szembeni non-inferioritásának igazolása volt a kezelés alatt vagy az utolsó adag bevételétől számított 3 napon belül előforduló első stroke vagy SEE tekintetében, a kezelésbe bevont módosított (modified intention to treat, mITT) populációban. A 60 mg edoxabán nem volt rosszabb, mint a warfarin, a stroke vagy SEE, mint elsődleges hatásossági végpont tekintetében (a relatív hazárd (HR) 97,5%-os konfidencia intervallumának (CI) felső határértéke az előre meghatározott 1,38-os non-inferioritási küszöb alatt volt) (4. táblázat).

4. táblázat: SEE az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban (mITT, kezelés alatti időszak)
Elsődleges végpont
60 mg edoxabán
(30 mg-os csökkentett adag) (N = 7012)
Warfarin (N = 7012)
Első stroke/SEEa

n
182
232
Eseményhányados (%/év)b
1,18
1,50
HR (97,5%-os CI)
0,79 (0,63; 0,99)

Non-inferioritási p-értékc
<0,0001

Első ischaemiás stroke

n
135
144
Eseményhányados (%/év)b
0,87
0,93
HR (95%-os CI)
0,94 (0,75; 1,19)

Első vérzéses stroke

n
40
76
Eseményhányados (%/év)b
0,26
0,49
HR (95%-os CI)
0,53 (0,36; 0,78)

Első SEE

n (%/év)a
8 (0,05)
13 (0,08)
HR (95%-os CI)
0,62 (0,26; 1,50)

Rövidítések: HR = relatív hazárd (Hazard Ratio) a warfarinnal szemben, CI = konfidencia intervallum, n = események száma, mITT = kezelésbe bevont, módosított, N = vizsgálati alanyok száma a mITT populációban, SEE = szisztémás embóliás esemény (Systemic Embolic Event).
a
Egy vizsgálati alany több sorban szerepelhet.
b
Az eseményhányados (%/év) az események száma/betegévenkénti expozíció hányadossal kerül kiszámításra.
c
A kétoldalas p-érték alapja az 1,38-os non-inferioritási küszöb.

A teljes vizsgálati időszakban az ITT populációban (az előnyösebb hatás kimutatására összeállított elemzés) 296 vizsgálati alanynál fordult elő megállapított stroke vagy SEE (1,57% évente) a 60 mg edoxabánnal kezeltek csoportjában, míg a warfarin-csoportban 337 vizsgálati alanynál (1,80% évente). A warfarinnal kezelt vizsgálati alanyokhoz képest a 60 mg edoxabánnal kezeltek csoportjában a relatív hazárd 0,87 volt (99%-os CI: 0,71; 1,07; p = 0,08 a szuperioritás tekintetében).

Alcsoport analízisekben a 60 mg-os kezelési csoportban azoknál a betegeknél, akiknél 30 mg-ra csökkentették az adagot az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban (testtömeg ? 60 kg, közepes mértékű vesekárosodás vagy P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása miatt), az eseményhányados 2,29% volt évente az elsődleges végpontig, összehasonlítva a warfarin-csoportban kezelt vizsgálati alanyok 2,66%-os évi eseményhányadosával [HR (95% CI): 0,86 (0,66; 1,13)].

Az előre meghatározott fő alcsoportok (szükség szerinti adagcsökkentéssel) hatásossági eredményei - beleértve az életkort, testtömeget, nemet, vesefunkciót, korábbi stroke-ot vagy TIA-t, diabetest és P-gp-inhibitorokat - általában konzisztensek voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció elsődleges hatásossági eredményeivel.

Az elsődleges végpont HR értéke (60 mg edoxabán warfarinnal szemben) a warfarinra vonatkozóan 0,73 - 0,80 volt a 3 legalacsonyabb kvartilisben (INR TTR ? 57,7% és ? 73,9% között) a terápiás tartományba eső (INR TTR - INR in the target range), alacsonyabb átlagos INR idővel rendelkező vizsgálóhelyeken. Az érték 1,07 volt a warfarin kezeléssel legjobb kontrollt elérő vizsgálóhelyeken (a 4. kvartilisban az INR-értékek > 73,9%-a a terápiás tartományban volt).

Statisztikailag szignifikáns kölcsönhatás volt az edoxabán és a warfarin fő vizsgálati végpontra (stroke/SEE) és veseműködésre (p-érték: 0,0042; mITT, teljes vizsgálati időszak) gyakorolt hatása között.

Az 5. táblázat mutatja be az ischaemiás stroke/SEE előfordulását CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálat NVAF-ban szenvedő betegei esetében. A CrCl növekedésével mindkét kezelési csoportban csökkent az események gyakorisága.

5. táblázat: Ischaemiás stroke/SEE esetek száma CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban, mITT elemzési adatkészlet a teljes vizsgálati időszak alatt
CrCl alcsoport (ml/perc)

Edoxabán 60 mg
(N = 7012)

Warfarin (N = 7012)

n
Eseményszám
Eseményhányados
(%/év)
n
Eseményszám
Eseményhányados
(%/év)
HR (95%-os CI)
? 30 - ? 50
1302
63
1,89
1305
67
2,05
0,93 (0,66; 1,31)
> 50 - ? 70
2093
85
1,51
2106
95
1,70
0,88 (0,66; 1,18)
> 70 - ? 90
1661
45
0,99
1703
50
1,08
0,92 (0,61; 1,37)
> 90 - ? 110
927
27
1,08
960
26
0,98
1,10 (0,64; 1,89)
> 110 - ? 130
497
14
1,01
469
10
0,78
1,27 (0,57; 2,85)
> 130
462
10
0,78
418
3
0,25
--*
Rövidítések: CrCl = kreatinin-clearance; N = vizsgálati alanyok száma az mITT-populációban a teljes vizsgálati időszak alatt; mITT = kezelésbe bevont, módosított; n = betegek száma az alcsoportban; HR = relatív hazárd (Hazard Ratio) a warfarinnal szemben, CI = konfidencia intervallum. *HR-t nem számítottak, ha az eseményszám 5 alatti volt egy kezelési csoportban.

A veseműködési alcsoportokon belül a másodlagos hatásossági végpontok tekintetében kapott eredmények összehangban voltak az elsődleges végpontok eredményeivel.

Szuperioritási próbát az ITT összesített vizsgálati időszakon végeztek.
A 60 mg-os edoxabán kezelési csoportban kevesebb vizsgálati alanynál fordult elő stroke és SEE, mint a warfarin-csoportban (1,57%, illetve 1,80% évente); a HR 0,87 volt (99% CI: 0,71; 1,07, szuperioritási p = 0,0807).

Az előre meghatározott összesített végpontokat illetően a 60 mg-os edoxabán kezelési csoportnak a warfarinnal való összehasonlításakor a HR-értékek (99% CI) a következők voltak: stroke, SEE és CV mortalitás esetében 0,87 (0,76; 0,99), MACE esetében 0,89 (0,78; 1,00), illetve stroke, SEE és összmortalitás esetében 0,90 (0,80; 1,01).

Az összmortalitás (megállapított halálesetek) az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban 769 volt (3,99% évente) a 60 mg (30 mg-os csökkentett adag) edoxabánt szedő vizsgálati alanyok esetében a warfarin-csoportban észlelt 836-tal szemben (4,35% évente) [HR (95% CI): 0,91 (0,83, 1,01).
Az összmortalitás (megállapított halálesetek) veseműködési alcsoportonként (edoxabán vs. warfarin): CrCl 30-? 50 ml/perc [HR (95% CI): 0,81 (0,68, 0,97)]; CrCl > 50-< 80 ml/perc [HR (95% CI): 0,87 (0,75, 1,02)]; CrCl ? 80 ml/perc [HR (95% CI): 1,15 (0,95, 1,40)].

60 mg edoxabán (30 mg-os csökkentett adag) a warfarinhoz viszonyítva alacsonyabb cardiovascularis mortalitási arányt eredményezett [HR (95% CI): 0,86 (0,77; 0,97)].
A cardiovascularis mortalitásra vonatkozóan megállapított hatásossági adatok veseműködési alcsoportonként (edoxabán vs. warfarin): CrCl 30-? 50 ml/perc [HR (95% CI): 0,80 (0,65, 0,99)]; CrCl > 50-< 80 ml/perc [HR (95% CI): 0,75 (0,62, 0,90)]; CrCl ? 80 ml/perc [HR (95% CI): 1,16 (0,92, 1,46)].

Az elsődleges biztonságossági végpont a major vérzés volt.

A major vérzés és egyéb vérzések kockázata a 60 mg-os edoxabán kezelési csoportban jelentősen csökkent a warfarin-csoporthoz viszonyítva (2,75%, illetve 3,43% évente) [HR (95% CI): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], ICH (intracranialis vérzés) (0,39%, illetve 0,85% évente) [HR (95% CI): 0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001] (6. táblázat).

A halálos kimenetelű vérzések előfordulása szintén jelentősen csökkent a 60 mg-os edoxabán kezelési csoportban a warfarin-csoporthoz viszonyítva (0,21% és 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36; 0,84); szuperioritási p = 0,0059], főként a halálos kimenetelű ICH vérzések csökkenésének köszönhetően [HR (95% CI): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312].

6. táblázat: Vérzéses események az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban - kezelés közben végzett biztonságossági analízis

60 mg edoxabán
(30 mg-os csökkentett adag)
(N = 7012)
Warfarin (N = 7012)
Major vérzés

n
418
524
Eseményhányados (%/év)a
2,75
3,43
HR (95% CI)
0,80 (0,71; 0,91)

p-érték
0,0009

ICHb

n
61
132
Eseményhányados (%/év)a
0,39
0,85
HR (95% CI)
0,47 (0,34; 0,63)

Halálos kimenetelű vérzés

n
32
59
Eseményhányados (%/év)a
0,21
0,38
HR (95% CI)
0,55 (0,36; 0,84)

CRNM vérzés

n
1214
1396
Eseményhányados (%/év)a
8,67
10,15
HR (95% CI)
0,86 (0,80; 0,93)

Bármely igazolt vérzésc

n
1865
2114
Eseményhányados (%/év)a
14,15
16,40
HR (95% CI)
0,87 (0,82; 0,92)

Rövidítések: ICH = intracranialis vérzés, HR = relatív hazárd warfarinnal szemben, CI = konfidencia intervallum, CRNM = klinikailag releváns, nem major, n = vizsgálati alanyok száma, akiknél esemény fordult elő, N = vizsgálati alanyok száma a biztonságossági populációban.
a
Az eseményhányados (%/év) az események száma/vizsgálati alany-év expozíció képlettel kerül kiszámításra.
b ICH közé tartozik az elsődleges vérzéses stroke, a subarachnoidealis vérzés, az epi/subduralis vérzés és az ischaemiás stroke jelentős haemorrhagiás conversióval. Az ICH szám tartalmaz minden, a megállapított cerebrovascularis és nem intracranialis vérzések elektronikus adatlap (eCRF) adatlapjain rögzített ICH-t, amelyet az értékelők igazoltak.
c
'Bármely igazolt vérzés' kategóriájába tartozik minden, az értékelő által klinikailag nyilvánvalónak minősített vérzés.

Megjegyzés: egy vizsgálati alany több alkategóriában is szerepelhet, ha abba a kategóriába tartozó esemény fordult nála elő. Minden kategória első eseménye szerepel az elemzésben.

A 7., 8. és 9. táblázatok mutatják be a major vérzés, halálos kimenetelű vérzés és intracranialis vérzés előfordulását CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálat NVAF-ban szenvedő betegei esetében. A CrCl növekedésével mindkét kezelési csoportban csökkent az események gyakorisága.

7. táblázat: Major vérzéssel járó esetek száma CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban, a kezelés alatti időszakra vonatkozó biztonságossági elemzésa
CrCl alcsoport (ml/perc)

Edoxabán 60 mg
(N = 7012)

Warfarin (N = 7012)

n
Eseményszám
Eseményhányados
(%/év)
n
Eseményszám
Eseményhányados
(%/év)
HR (95%-os CI)
? 30 - ? 50
1302
96
3,91
1305
128
5,23
0,75 (0,58; 0,98)
> 50 - ? 70
2093
148
3,31
2106
171
3,77
0,88 (0,71; 1,10)
> 70 - ? 90
1661
108
2,88
1703
119
3,08
0,93 (0,72; 1,21)
> 90 - ? 110
927
29
1,33
960
56
2,48
0,54 (0,34; 0,84)
> 110 - ? 130
497
20
1,70
469
24
2,14
0,79 (0,44; 1,42)
> 130
462
13
1,18
418
21
2,08
0,58 (0,29; 1,15)

8. táblázat: Halálos kimenetelű vérzéssel járó esetek száma CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban, a kezelés alatti időszakra vonatkozó biztonságossági elemzésa
CrCl alcsoport (ml/perc)

Edoxabán 60 mg
(N = 7012)

Warfarin (N = 7012)

n
Eseményszám
Eseményhányados
(%/év)
n
Eseményszám
Eseményhányados
(%/év)
HR (95%-os CI)
? 30 - ? 50
1302
9
0,36
1305
18
0,72
0,51 (0,23; 1,14)
> 50 - ? 70
2093
8
0,18
2106
23
0,50
0,35 (0,16; 0,79)
> 70 - ? 90
1661
10
0,26
1703
9
0,23
1,14 (0,46; 2,82)
> 90 - ? 110
927
2
0,09
960
3
0,13
--*
> 110 - ? 130
497
1
0,08
469
5
0,44
--*
> 130
462
2
0,18
418
0
0,00
--*

9. táblázat: Intracranialis vérzés eseteinek száma CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban, a kezelés alatti időszakra vonatkozó biztonságossági elemzésa
CrCl alcsoport (ml/perc)

Edoxabán 60 mg
(N = 7012)

Warfarin (N = 7012)

n
Eseményszám
Eseményhányados
(%/év)
n
Eseményszám
Eseményhányados
(%/év)
HR (95%-os CI)
? 30 - ? 50
1302
16
0,64
1305
35
1,40
0,45 (0,25; 0,81)
> 50 - ? 70
2093
19
0,42
2106
51
1,10
0,38 (0,22; 0,64)
> 70 - ? 90
1661
17
0,44
1703
35
0,89
0,50 (0,28; 0,89)
> 90 - ? 110
927
5
0,23
960
6
0,26
0,87 (0,27; 2,86)
> 110 - ? 130
497
2
0,17
469
3
0,26
--*
> 130
462
1
0,09
418
1
0,10
--*
Rövidítések: N = vizsgálati alanyok száma az mITT-populációban a teljes vizsgálati időszak alatt, mITT = kezelésbe bevont, módosított; n = betegek száma az alcsoportban; HR = relatív hazárd warfarinnal szemben; CI = konfidencia intervallum
*HR-t nem számítottak, ha az eseményszám 5 alatti volt egy kezelési csoportban.
a
A kezelés alatti időszak: a vizsgálati készítmény első adagjától az utolsó adagig eltelt idő plusz 3 nap.

Alcsoport analízisekben a 60 mg-os kezelési csoport azon vizsgálati alanyainál, akiknél az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban 60 kg vagy annál alacsonyabb testtömeg, közepes mértékű vesekárosodás vagy P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása miatt az adagot 30 mg-ra csökkentették, a 30 mg-os csökkentett edoxabán adagot szedő betegek közül 104-nél (3,05% évente), a csökkentett adagú warfarint szedők közül 166-nál (4,85% évente) fordult elő major vérzéses esemény [HR (95% CI): 0,63 (0,50; 0,81)].

Az ENGAGE-AF-TIMI 48 vizsgálatban az összesített klinikai kimenetel (első stroke, SEE, major vérzés és bármely eredetű halálozás; mITT populáció, a vizsgálat teljes időtartama) jelentős javulást mutatott az edoxabán javára, amikor a 60 mg-os edoxabán-csoportot warfarinnal hasonlították össze (HR (95% CI): 0,89 (0,83; 0,96) p = 0,0024).

DVT kezelése, PE kezelése és ismétlődő DVT és PE (VTE) megelőzése
Az edoxabán vénás thromboembolia (VTE) klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa az edoxabán hatásosságát és biztonságosságát DVT és PE kezelésében, illetve az ismétlődő DVT és PE megelőzésében.

A pivotális Hokusai-VTE vizsgálatban 8292 vizsgálati alanyt randomizáltak kezdeti heparin kezelésre
(enoxaparinra vagy nem frakcionált heparinra), amelyet napi egyszer 60 mg edoxabán vagy komparátor kezelés követett. A komparátor karon a vizsgálati alanyok egyszerre kaptak kezdeti heparin kezelést és warfarint 2,0 és 3,0 közötti INR-értékre titrálva, ezután csak warfarint kaptak. A kezelés időtartama 3 és 12 hónap között volt, a vizsgálóorvos elbírálásának megfelelően, amelyet a beteg klinikai jellemzői alapján állapított meg.

Az edoxabánnal kezelt betegek többsége fehér bőrű (69,6%) és ázsiai (21,0%) volt, 3,8%-uk volt fekete bőrű, és 5,3%-ukat egyéb rasszhoz tartozóként kategorizálták.

A kezelés időtartama legalább 3 hónap volt 3718 (91,6%), edoxabánt kapó vizsgálati alany esetében, szemben 3727 (91,4%), warfarint kapó alannyal, illetve legalább 6 hónap volt 3495 (86,1%)
edoxabánt kapó vizsgálati alany esetében, szemben 3491 (85,6%) warfarin alannyal, valamint legalább 12 hónap volt 1643 (40,5%), edoxabánt kapó vizsgálati alany esetében, szemben 1659 (40,4%), warfarint kapó vizsgálati alannyal.

Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó VTE ismétlődése volt, amelyet az ismétlődő, tünetekkel járó DVT, a nem halálos, tünetekkel járó PE és a halálos kimenetelű PE alkotta összetett végpontként definiáltak a 12 hónapos vizsgálati időszak alatt. Másodlagos hatásossági összetett végpont volt az ismétlődő VTE klinikai kimenetele és az összmortalitás.

Napi egyszer 30 mg edoxabánt alkalmaztak azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknél az alábbi klinikai jellemzők közül egy vagy több előfordult: közepes mértékű vesekárosodás (CrCl 30-50 ml/perc), testtömeg ? 60 kg, bizonyos P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása.

A Hokusai-VTE vizsgálatban (10. táblázat) az edoxabán nem bizonyult rosszabbnak a warfarinnál az elsődleges hatásossági végpontot, az ismétlődő VTE-t tekintve, amely az edoxabán-csoportban
4118 vizsgálati alany közül 130-nál fordult elő (3,2%), szemben a warfarin-csoporttal, ahol 4122 vizsgálati alany közül 146-nál fordult elő (3,5%) [HR (95% CI): 0,89 (0,70; 1,13); non-inferioritási p < 0,0001]. A warfarin-csoportban a medián TTR (INR 2,0 és 3,0 között) 65,6% volt. A PE-ban szenvedő vizsgálati alanyok (DVT-vel vagy anélkül) közül 47 edoxabánt (2,8%) és 65 warfarint kapó vizsgálati alanynál (3,9%) fordult elő ismétlődő VTE [HR (95% CI): 0,73 (0,50; 1,06)].

10. táblázat: Hokusai-VTE vizsgálat hatásossági eredményei - mITT populáció, teljes vizsgálati időszak
Elsődleges végpont
60 mg edoxabán
(30 mg-os csökkentett adag)
(N = 4118)
Warfarin (N = 4122)
Edoxabán vs warfarin
HR (95% CI)b p-érték
Összes vizsgálati alany ismétlődő, tünetekkel járó VTE-vel,c n (%)
130 (3,2)
146 (3,5)
0,89 (0,70; 1,13) p-érték < 0,0001
(non-inferioritási)
PE DVT-vel vagy anélkül
73 (1,8)
83 (2,0)

Halálos PE vagy haláleset ahol a PE nem zárható ki
24 (0,6)
24 (0,6)

Nem halálos PE
49 (1,2)
59 (1,4)

Csak DVT
57 (1,4)
63 (1,5)

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; DVT = mélyvénás thrombosis (deep venous thrombosis); mITT = kezelésbe bevont, módosított (modified intent-to-treat); HR = relatív hazárd (hazard ratio); N = vizsgálati alanyok száma az mITT populációban; PE = pulmonalis embolia; VTE = vénás thromboemboliás események.
a
Az elsődleges hatásossági végpont a megállapított, tünetekkel járó, visszatérő VTE (vagyis a
DVT-ból, nem halálos kimenetelű PE-ból és halálos kimenetelű PE-ból álló összetett végpont).
b A HR, kétoldalas CI Cox-féle arányos regressziós hazárd modellen alapul, amely kovariánsként magába foglalja a kezelést, valamint a következő randomizációs rétegzési tényezőket: fennálló diagnózis (PE DVT-sal vagy anélkül, csak DVT), kiindulási kockázati tényezők (átmeneti tényezők, összes egyéb) és 30 mg-os edoxabán/edoxabán placebo dózis alkalmazásának szükségessége a randomizáláskor (igen/nem).
c
Az előre meghatározott 1,5-es non-inferioritási küszöbre vonatkozó p-érték.

Azoknál a vizsgálati alanyoknál,