Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldat porlasztásra Tiszta, enyhén sárga, látható részecskéktől mentes oldat. pH: 4,0-5,0 Ozmolalitás: 150-200 mOsm/kg 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 300 mg tobramicint tartalmaz 5 ml-es ampullánként, ami egyszeri dózisnak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-klorid injekcióhoz való víz kénsav és nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Tobramycin Via pharma a Pseudomonas aeruginosa által okozott krónikus pulmonalis fertőzések hosszú távú kezelésére javallott, cysticus fibrosisban (CF) szenvedő, 6 éves és annál idősebb betegeknél. Az antibakteriális készítmények megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket be kell tartani. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A javasolt dózis felnőtteknél és gyermekeknél naponta kétszer 1 ampulla, 28 napon keresztül. Az egyes dózisok között eltelt időnek a lehető legközelebb kell lennie a 12 órához, és nem lehet kevesebb mint 6 óra. A 28 napos kezelés után a betegeknek a Tobramycin Via pharma-kezelést 28 napig szüneteltetni kell. A 28 napos aktív terápiás ciklust és a 28 napos terápiamentes ciklusokat a későbbiekben is folytatni kell. Az adagolás nem testtömeg-függő. Minden betegnek naponta kétszer 1 ampulla Tobramycin Via pharma-t (300 mg tobramicint) kell kapnia. A kezelést cysticus fibrosis kezelésében tapasztalt orvosnak kell elkezdenie. A kezelés időtartama A Tobramycin Via pharma ciklikus kezelést mindaddig folytatni kell, amíg a kezelőorvos úgy gondolja, hogy a betegnek klinikai előnye származik a Tobramycin Via pharma kezelési rendbe történő beiktatásából. Ha a pulmonalis status klinikai romlása nyilvánvaló, akkor kiegészítő vagy alternatív Pseudomonas-ellenes terápia alkalmazását is mérlegelni kell. A klinikai előnyökre és a tolerálhatóságra vonatkozó információkat lásd még a 4.4, 4.8 és 5.1 pontban. Különleges betegcsoportok Idősek (? 65 év) Nem áll rendelkezésre elegendő adat ebben a betegcsoportban ahhoz, hogy a dózis módosítására vonatkozó javaslatot alátámassza, vagy az ellen szóljon. Vesekárosodás Nem állnak rendelkezésre adatok ebben a betegcsoportban ahhoz, hogy a Tobramycin Via pharma dózisára vonatkozó módosítási javaslatot alátámassza, vagy az ellen szóljon. Kérjük, olvassa el a nephrotoxicitásra vonatkozó információt a 4.4 pontban, valamint a kiválasztódásra vonatkozó információt az 5.2 pontban. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a tobramicin nem metabolizálódik, ezért nem várható, hogy a májkárosodás hatással lenne a tobramicin expozíciójára. Szervtranszplantáción átesett betegek A Tobramycin Via pharma szervtranszplantáción átesett betegeknél történő alkalmazását illetően nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Gyermekek A Tobramycin Via pharma biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de adagolási javaslat nem tehető. Az alkalmazás módja A Tobramycin Via pharma inhalálásra, és nem parentális alkalmazásra való. Egy ampulla tartalmát bele kell üríteni a porlasztóba, és inhaláció útján, körülbelül 15 perc alatt, egy megfelelő kompresszorral felszerelt, kézben tartható, többször használatos PARI LC PLUS porlasztóval kell beadni. Azok a megfelelő kompresszorok, amelyek a PARI LC PLUS porlasztóhoz történt csatlakoztatás után 4-6 l/perc áramlási sebességet és/vagy 110-217 kPa háttérnyomást biztosítanak. A gyártók utasításait a porlasztó és a kompresszor gondozására és használatára vonatkozóan be kell tartani. A Tobramycin Via pharma inhalálása közben a betegnek egyenesen kell ülnie vagy állnia, és a porlasztó szájfeltétjén keresztül normálisan kell lélegeznie. Orrcsipesz segíthet abban, hogy a beteg a száján keresztül lélegezzen. A betegnek folytatnia kell a szokásos standard mellkasi fizioterápiás kezelést is. A megfelelő bronchodilatátor alkalmazását folytatni kell, ahogy azt klinikailag szükségesnek tartják. Ha a betegek több különböző légzőszervi kezelést kapnak, akkor javasolt, hogy az a következő sorrendben történjen: bronchodilatátor, mellkasi fizioterápia, egyéb inhalációs gyógyszerek és végül a Tobramycin Via pharma. A maximális tolerált napi dózis A Tobramycin Via pharma maximális tolerált napi dózisát még nem állapították meg. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, egyéb aminoglikoziddal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános figyelmeztetések A terhességre és a szoptatásra vonatkozó információkat lásd a 4.6 pontban. A Tobramycin Via pharma csak elővigyázatossággal alkalmazható olyan betegeknél, akik ismert vagy feltételezett renalis, auditoricus, vestibularis vagy neuromuscularis rendellenességben, vagy súlyos, aktív haemoptoeben szenvednek. A tobramicin szérumkoncentrációjának monitorozása Ismert vagy feltételezett halláskárosodás vagy vesekárosodás, illetve ezek gyanúja esetén a szérum tobramicin-koncentrációt monitorozni kell. Ha egy Tobramycin Via pharma-val kezelt betegnél ototoxicitás vagy nephrotoxicitás alakul ki, a tobramicin-terápiát le kell állítani, amíg a szérumkoncentráció 2 mikrogramm/ml alá nem csökken. A tobramicin szérumkoncentrációját monitorozni kell egyidejű parenterális aminoglikozid-terápiában részesülő (vagy a vesén keresztüli kiválasztást potenciálisan befolyásoló egyéb gyógyszerrel kezelt) betegeknél. Ezeket a betegeket klinikailag megfelelő módon monitorozni kell. A tobramicin-szérumkoncentrációt csak vénából vett vérmintából szabad monitorozni, ujjbegyből vett vérminta nem megfelelő, mivel az utóbbi módszer nem validált gyógyszerszint-meghatározásra. Megfigyelték, hogy a gyógyszer elkészítése és a porlasztás közben az ujjak bőrére került tobramicin kontamináció a gyógyszerszérumszint hamis emelkedéséhez vezethet. A vizsgálat előtti kézmosással ez a kontamináció nem kerülhető el teljesen. Bronchospasmus A gyógyszerek inhalációja során bronchospasmus alakulhat ki, és erről a porlasztott tobramicin esetén is beszámoltak. A Tobramycin Via pharma első dózisát felügyelet mellett kell adni, egy porlasztás előtt adott bronchodilatátor alkalmazása után, ha az a beteg aktuális kezelési rendjének a részét képezi. A FEV1-et a porlasztás előtt és után is meg kell mérni. Ha egy bronchodilatátorral nem kezelt betegnél a kezelés indukálta bronchospasmusra van bizonyíték, akkor a vizsgálatot egy másik alkalommal, bronchodilatátor alkalmazása mellett meg kell ismételni. A bronchodilatátor alkalmazása mellett is bekövetkező bronchospasmusra utaló bizonyíték allergiás reakciót jelezhet. Ha allergiás reakció gyanúja áll fenn, akkor a Tobramycin Via pharma adását abba kell hagyni. A bronchospasmust a szakma szabályainak megfelelő módon kell kezelni. Neuromuscularis kórképek A Tobramycin Via pharma-t fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akik neuromuscularis betegségben szenvednek, például parkinsonismusban vagy más, myastheniával jellemzett betegségben, beleértve a myasthenia gravist is, mivel az aminoglikozidok a neuromuscularis funkcióra gyakorolt potenciális kuráre-szerű hatásuk következtében fokozhatják az izomgyengeséget. Nephrotoxicitás Noha a nephrotoxicitást összefüggésbe hozták a parenterális aminoglikozid-kezeléssel, az inhalált tobramicinnel végzett klinikai vizsgálatok során nem igazoltak nephrotoxicitást. A készítményt elővigyázatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik ismerten vagy feltételezetten veseműködési zavarban szenvednek, és a szérum-tobramicin-koncentrációt monitorozni kell. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket, vagyis akiknek a szérum-kreatininszintje magasabb mint 2 mg/dl (176,8 mikromol/l) volt, nem vontak be a klinikai vizsgálatokba. Az aktuális klinikai gyakorlat szerint a veseműködést a terápia megkezdése előtt értékelni kell. A karbamid- és kreatininszinteket ismételten meg kell határozni a Tobramycin Via pharma-terápia minden 6 befejezett ciklusa után (180 nap, porlasztott aminoglikoziddal végzett terápia után). Lásd még fent "A tobramicin szérumkoncentrációjának monitorozása" című részt. Ototoxicitás Parenterálisan alkalmazott aminoglikozidok alkalmazásakor mind auditoricus, mind vestibularis toxicitás formájában manifesztálódó ototoxicitásról számoltak be. A vestibularis toxicitás vertigo, ataxia vagy szédülés formájában jelentkezhet. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a porlasztott tobramicinnel végzett kezelés alatt ototoxicitás - halláscsökkenésről szóló panasz vagy audiometriai vizsgálat alapján - nem fordult elő. A nyílt elrendezésű vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően azoknak a betegeknek egy részénél, akiknek az anamnaesisében intravénás aminoglikozidok korábbi tartós vagy egyidejű alkalmazása szerepel, halláscsökkenést észleltek. Halláscsökkenés esetén a betegek gyakran számoltak be tinnitusról. Az orvosoknak mérlegelniük kell annak lehetőségét, hogy aminoglikozidok alkalmazásakor vestibularis és cochlearis toxicitás fordulhat elő, és a Tobramycin Via pharma-terápia során el kell végezniük a hallásfunkció megfelelő vizsgálatát. Azoknál a betegeknél, akiknél egy korábbi, tartós, szisztémás aminoglikozid-kezelés miatt eleve magasabb a hajlamosító kockázat, a Tobramycin Via pharma-kezelés elkezdése előtt szükséges lehet a hallásvizsgálat elvégzésének mérlegelése. A tinnitus, mint az ototoxicitás első, figyelemfelkeltő tünetének megjelenése kellő odafigyelést tesz indokolttá. Körültekintéssel kell eljárni, ha a Tobramycin Via pharma-t olyan betegeknek írják fel, akiknél ismert vagy feltételezett hallás- vagy egyensúlyzavar áll fenn. Az orvosoknak mérlegelniük kell az audiológiai vizsgálat elvégzését azoknál a betegeknél, akiknél hallászavarra utaló jelek mutatkoznak, illetve akiknél fokozott a hallászavar kockázata. Ha egy beteg az aminoglikozid-kezelés ideje alatt tinnitusról vagy halláscsökkenésről számol be, akkor az orvosnak fontolóra kell vennie audiológiai vizsgálat elvégzését. Az egyidejűleg parenterális aminoglikozid-terápiában is részesülő betegeket klinikailag megfelelőképpen monitorozni kell, számításba véve a kumulatív toxicitás kockázatát. Lásd még fent "A tobramicin szérumkoncentrációjának monitorozása" című részt. Haemoptoe A porlasztásra való oldat inhalálása köhögési reflexet válthat ki. A Tobramycin Via pharma alkalmazását az aktív, súlyos haemaptoeben szenvedő betegeknél csak akkor szabad elkezdeni, ha a kezelés előnyei várhatóan felülmúlják a további vérzés kockázatát. Mikrobiológiai rezisztencia A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát Burkholderia cepacia okozta fertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A klinikai vizsgálatokban a porlasztott tobramicinnel végzett kezelésben részesülő betegek egy részénél a vizsgált P. aeruginosa izolátumoknál emelkedett az aminoglikozidokra vonatkozó minimális gátló koncentráció (MIC). Fennáll az elméleti lehetősége annak, hogy a porlasztott tobramicinnel kezelt betegeknél idővel az intravénás tobramicinre rezisztens P. aeruginosa izolátumok alakuljanak ki (lásd 5.1 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A bejelentett gyógyszermellékhatások alapján nem valószínű, hogy a porlasztott tobramicin befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A tobramicin inhalációban történő alkalmazása alacsony szisztémás biohasznosulást eredményez. Az aeroszolként történő túladagolás tünetei közé tartozhat a súlyos fokú rekedtség. A Tobramycin Via pharma véletlen lenyelése esetén a toxicitás nem valószínű, mivel a tobramicin az ép tápcsatornából rosszul szívódik fel. A Tobramycin Via pharma intravénásan történő véletlen beadása esetén a tobramicin parenterális túladagolásának jelei és tünetei jelentkezhetnek, ezek közé tartozik a szédülés, a tinnitus, a vertigo, a hallásélesség csökkenése, a respiratoricus distress-szindróma és/vagy a neuromuscularis blokád és a vesekárosodás. Akut toxicitás esetén a Tobramycin Via pharma alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és a veseműködés alapvető vizsgálatait el kell végezni. A tobramicin-szérumkoncentrációk mérése hasznos lehet a túladagolás monitorozása során. Bármilyen túladagolás esetén a lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokat mérlegelni kell, beleértve a Tobramycin Via pharma és az egyéb gyógyszerek eliminációjában bekövetkezett változásokat is. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Tobramycin Via pharma-val interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatokban a porlasztott tobramicinnel egyidejűleg alfa-dornázzal, béta-agonistákkal, inhalációs kortikoszteroidokkal és más, szájon át szedett vagy parenterálisan adott, Pseudomonas elleni antibiotikumokkal kezelt betegeknél hasonló mellékhatásokat tapasztaltak, mint amilyeneket a kontrollcsoportnál. Tobramycin Via pharma és más neurotoxikus, nephrotoxikus vagy ototoxikus potenciállal bíró gyógyszerek egyidejű vagy egymást követő alkalmazását kerülni kell. Bizonyos diuretikumok a szérum és a szövetek antibiotikum-koncentrációjának megváltoztatásával fokozhatják az aminoglikozid-toxicitást. A Tobramycin Via pharma furoszemiddel, karbamiddal vagy mannittal egyidejűleg nem alkalmazható. Egyéb gyógyszerek, amelyek esetében a parenterálisan adott aminoglikozidok potenciális toxicitásának fokozódásáról számoltak be: amfotericin B, cefalotin, ciklosporin, takrolimusz, polimixinek (fokozott nephrotoxicitás-kockázat), platinavegyületek (fokozott nephro- és ototoxicitás-kockázat), acetilkolin-észteráz-gátlók, botulinum toxin (neuromuscularis hatások). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában a Tobramycin Via pharma a porlasztóban nem hígítható vagy keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Két párhuzamos, 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatot végeztek porlasztott tobramicinnel, 520 fő, 6-63 éves, cysticus fibrosisban szenvedő beteg bevonásával. A porlasztott tobramicin placebokontrollos vizsgálataiban a leggyakrabban (? 10%) jelentett nemkívánatos események a következők voltak: köhögés, pharyngitis, produktív köhögés, asthenia, rhinitis, dyspnoe, pyrexia, tüdőbetegség, fejfájás, mellkasi fájdalom, a köpet színének megváltozása, haemoptoe, anorexia, csökkent légzésfunkció, asztma, hányás, hasi fájdalom, dysphonia, hányinger és testtömegcsökkenés. Az események többsége hasonló vagy nagyobb gyakorisággal fordult elő a placebóval kezelt betegeknél. Egyedül a dysphonia és a tinnitus volt olyan nemkívánatos hatás, amiről lényegesen több, porlasztott tobramicinnel kezelt betegnél számoltak be (12,8%, illetve 3,1% a porlasztott tobramicin vs. 6,5% és 0% a placebo esetén). Ezek a tinnitusszal járó események átmenetiek voltak, és a porlasztott tobramicin-kezelés abbahagyása nélkül megszűntek, és az audiogram szerint nem jártak végleges halláscsökkenéssel. A tinnitus kockázata a porlasztott tobramicin-expozíció ismételt ciklusai során nem fokozódott (lásd 4.4 pont, Ototoxicitás). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatokban és azok aktív kezeléses, nyílt elrendezésű kiterjesztéseiben összesen 313 beteg részesült 48 hetes, 264 beteg 72 hetes és 120 beteg 96 hetes porlasztott tobramicin-kezelésben. Az 1. táblázat a kezeléssel összefüggő mellékhatások előfordulási gyakoriságát mutatja be a következő kritériumok szerint: a bejelentések alapján ezek a mellékhatások a porlasztott tobramicinnel kezelt betegeknél ? 2% incidenciával fordultak elő, a porlasztott tobramicinkaron nagyobb arányban jelentkeztek és a betegek ? 1%-ánál a gyógyszerrel összefüggőnek ítélték ezeket. A klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások a MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítás szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri csoportokon belül a mellékhatások gyakoriság szerint kerülnek feltüntetésre úgy, hogy a leggyakoribb mellékhatások kerülnek előre. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden mellékhatás a következő egyezményes csoportoknak (CIOMS III) megfelelő gyakorisági kategóriákba van sorolva: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat A klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások Mellékhatások Gyakorisági kategória Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Tüdőbetegség Nagyon gyakori Rhinitis Nagyon gyakori Dysphonia Nagyon gyakori A köpet színének megváltozása Nagyon gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Rossz közérzet Gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Csökkent légzésfunkció Nagyon gyakori A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomfájdalom Gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések Laryngitis Gyakori A két nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban a porlasztott tobramicin-kezelés időtartamának növekedésével a produktív köhögés és a csökkent légzésfunkció előfordulási gyakorisága növekedést mutatott; a dysphonia incidenciája azonban csökkent. Összességében, a következő MedDRA szerinti szervrendszer-csoportokkal (SOC) összefüggő nemkívánatos események előfordulási gyakorisága a porlasztott tobramicin expozíció növekedésével csökkent: légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek, emésztőrendszeri betegségek és tünetek, általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók. Spontán bejelentésekből származó mellékhatások Az alábbiakban felsorolt, spontán bejelentésekből származó mellékhatásokat önkéntesen jelentették és a gyakoriságot, illetve a gyógyszerexpozícióval való ok-okozati összefüggést nem mindig lehet megbízhatóan meghatározni. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei halláscsökkenés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei túlérzékenység, pruritus, urticaria, bőrkiütés Idegrendszeri betegségek és tünetek aphonia, dysgeusia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek bronchospasmus, oropharyngealis fájdalom A nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően azon betegek egy részénél, akiknek az anamnaesisében intravénás aminoglikozidok tartós, korábbi vagy egyidejű alkalmazása szerepel, halláscsökkenést észleltek (lásd 4.4 pont). A parenterálisan adott aminoglikozidok alkalmazását összefüggésbe hozták túlérzékenységgel, ototoxicitással és nephrotoxicitással (lásd 4.3 és 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibiotikumok, aminoglikozid antibiotikumok, ATC kód: J01GB01 Hatásmechanizmus A tobramicin egy aminoglikozid antibiotikum, amit a Streptomyces tenebrarius termel. Elsősorban a fehérjeszintézis megszakításán keresztül hat, ami a sejtmembrán permeabilitás megváltozásához, a sejtfal progresszív felszakadásához, és végül a sejt pusztulásához vezet. A minimális gátló koncentrációval azonos vagy annál kissé magasabb koncentrációkban baktericid hatású. Határértékek A tobramicin parenterális alkalmazása esetén megállapított érzékenységi határértékek nem alkalmazhatók az aeroszolban alkalmazott gyógyszer esetén. A cysticus fibrosisos (CF) köpetnek gátló hatása van a porlasztott aminoglikozidok lokális biológiai aktivitására. Ez szükségessé teszi, hogy az aeroszolban alkalmazott tobramicin koncentrációja a köpetben a minimális gátló koncentrációhoz (MIC) képest mintegy tízszer nagyobb legyen a P. aeruginosa szaporodásának gátlásához és huszonötször nagyobb legyen a baktericid hatáshoz. A kontrollos klinikai vizsgálatokban a porlasztott tobramicinnel kezelt betegek 97%-ánál érték el a köpetben a beteg mintájából kitenyésztett P. aeruginosa legmagasabb minimális gátló koncentrációjának (MIC) a 10-szeresét, és 95%-ánál a legmagasabb MIC 25-szörösét. Klinikailag kedvező hatást még azoknak a betegeknek a többségénél is sikerült elérni, akiknél olyan törzseket tenyésztettek ki, amelyeknek a MIC-értéke a parenterális határérték felett volt. Érzékenység A porlasztással történő alkalmazásra vonatkozó konvencionális érzékenységi határértékek hiányában óvatosnak kell lenni annak eldöntésekor, hogy egyes mikroorganizmusok érzékenyek-e vagy sem az inhalált tobramicinre. A porlasztott tobramicin klinikai vizsgálatai azonban azt igazolták, hogy az in vitro gyógyszerrezisztenciát mutató mikrobiológiai vizsgálati eredmény nem feltétlenül zárja ki, hogy a gyógyszer kedvező hatású lesz a beteg számára. Azon betegek többségénél, akiknél kiinduláskor a P. aeruginosa izolátum tobramicinre vonatkozó minimális gátló koncentrációja kisebb, mint 128 mikrogramm/ml, a légzésfunkció a porlasztott tobramicin-kezelést követően javulást mutatott. Azok a betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a P. aeruginosa izolátum minimális gátló koncentrációja ? 128 mikrogramm/ml, kisebb valószínűséggel mutatnak klinikai válaszreakciót. Azonban a placebokontrollos vizsgálatban a 13 olyan beteg közül, akiknél a P. aeruginosa izolátum MIC-értéke ? 128 mikrogramm/ml volt, a porlasztott tobramicin alkalmazása közben 7 beteg esetében (54%) javult a légzésfunkció. A kiterjesztett vizsgálatok teljes időtartama (96 hét) alatt a tobramicin MIC50 értéke a P. aeruginosa-val szemben 1 mikrogramm/ml-ről 2 mikrogramm/ml-re nőtt, a MIC90 pedig 8 mikrogramm/ml-ről 32 mikrogramm/ml-re. Az in vitro adatok és/vagy a klinikai vizsgálati tapasztalatok alapján a cysticus fibrosis talaján kialakuló pulmonalis fertőzéseket okozó mikroorganizmusok várhatóan az alábbiak szerint reagálnak a porlasztott tobramicin-kezelésre: Érzékeny Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus Nem érzékeny Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xylosoxidans A klinikai vizsgálatokban a porlasztott tobramicint tartalmazó kezelési rend a tobramicin, az amikacin és a gentamicin minimális gátló koncentrációinak enyhe, de határozottan kimutatható emelkedését mutatta a vizsgált P. aeruginosa izolátumokban. Minden további, 6 hónapos kezelés a 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban észlelthez hasonló mértékű növekedést eredményezett. A krónikusan fertőzött cysticus fibrosisos betegekből izolált P. aeruginosa esetén észlelt leggyakoribb aminoglikozid-rezisztencia mechanizmus az impermeabilitás, amit az összes aminoglikozid esetén az érzékenység általános hiánya jellemez. A cysticus fibrosisos betegekből izolált P. aeruginosa esetén adaptív aminoglikozid-rezisztenciát is kimutattak, amit az antibiotikum eltávolítása után az érzékenység visszatérte jellemez. Egyéb információk Nincs arra utaló bizonyíték, hogy a legfeljebb 18 hónapon át porlasztott tobramicinnel kezelt betegeknél nagyobb lett volna a B. cepacia, a S. maltophilia vagy az A. xylosoxidans fertőzés kockázata, mint a porlasztott tobramicinnel nem kezelt betegeknél. Aspergillus fajokat gyakrabban találtak a porlasztott tobramicinnel kezelt betegek köpetében. Azonban olyan klinikai következményekről, mint az allergiás bronchopulmonális aspergillosis (ABPA), ritkán számoltak be, és a gyakoriság a kontrollcsoportban észlelthez hasonló volt. 6 évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő klinikai biztonságossági és hatásossági adat. Egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban 88, korai (nem krónikus) P. aeruginosa fertőzésben szenvedő cysticus fibrosisos beteget (37 beteg életkora 6 hónap és 6 év közé, 41 beteg életkora 6 és 18 év közé, és 10 beteg életkora 18 év fölé esett) kezeltek 28 napig porlasztott tobramicinnel. Huszonnyolc nap után a betegeket 1:1 arányban randomizálták, és vagy leállították náluk (n = 45) vagy további 28 napig kapták a kezelést (n = 43). Az elsődleges végpont a P. aeruginosa (bármilyen törzs)-fertőzés visszatéréséig eltelt medián időtartam volt, ami a 28 napos csoportban 26,1 hónap, míg az 56 napos csoportban 25,8 hónap volt. Egy hónappal a kezelés befejezése után a 28 napos csoportban a betegek 93%-ánál, az 56 napos csoportban pedig a betegek 92%-ánál nem találtak P. aeruginosa-fertőzést. A porlasztott tobramicin 28 napnál hosszabb adagolásával végzett folyamatos kezelés nem engedélyezett. Klinikai hatásosság Két, azonos elrendezésű, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, 24 hetes klinikai vizsgálatot (1. és 2. vizsgálat) folytattak le P. aeruginosa-val fertőződött cysticus fibrosisos betegekkel az eredeti engedélyezés alátámasztására, ami 1999-ben történt. Ezekbe a vizsgálatokba 520 alanyt választottak be, akiknél a kiindulási FEV1-érték a várható normálérték 25%-a és 75%-a között volt. Nem vehettek részt azok a betegek, akik 6 évesnél fiatalabbak voltak, akiknek a kiindulási kreatininszintje meghaladta a 2 mg/dl-t, illetve akiknek köpetéből Burkholderia cepacia kórokozót izoláltak. Ezekben a klinikai vizsgálatokban 258 beteg részesült porlasztott tobramicin-terápiában járóbeteg-ellátás keretében, kézi PARI LC PLUS újrafelhasználható nebulizer (gyógyszerporlasztó) és DeVilbiss Pulmo-Aide kompresszor alkalmazásával. A porlasztott tobramicinnel kezelt betegeknél mindegyik vizsgálatban a légzésfunkció jelentős javulását és a köpet P. aeruginosa csíraszámának (telepképző egységek - CFU) jelentős csökkenését figyelték meg a gyógyszeres kezelés ideje alatt. Az átlagos FEV1 a kiindulási érték felett maradt a 28 napos gyógyszermentes időszakokban is, noha az esetek többségében valamennyire visszaesett. A köpet baktériumsűrűsége a gyógyszermentes időszakokban visszatért a kiindulási értékre. A köpet baktériumsűrűsége minden egymás követő ciklusban kisebb volt. A porlasztott tobramicinnel kezelt betegek kevesebb napot töltöttek kórházban, és átlagban kevesebb napig kaptak parenterális antibiotikumot Pseudomonas ellen, mint a placebóval kezelt betegek. Az 1. és 2. vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztéseiben a két 24 hetes, kettős vak vizsgálat valamelyikét teljesítő 464 beteg közül 396 vett részt. A 48 hetes porlasztott tobramicin-kezelést összesen 313 beteg, a 72 hetest 264 beteg, a 96 hetes kezelést pedig 120 beteg teljesítette. A kettős vak, randomizált kezelési szakaszban a tüdőfunkció romlásának aránya jelentősen kisebb volt a porlasztott tobramicin-terápia megkezdése után, mint a placebóval kezelt betegeknél. A légzésfunkció-csökkenés regressziós modelljének becsült meredeksége -6,52% volt a vak placebokezelés, és -2,53% a porlasztott tobramicin-kezelés alatt (p=0,0001). A tobramicin alábbi adagolását alkalmazó, 6 hónapon át végzett kontrollos klinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a légzésfunkció kiindulási értékhez viszonyított javulása a 28 napos kezelési szünet alatt is fennmaradt. A tobramicin adagolási rendje a kontrollos klinikai vizsgálatokban 1. ciklus 2. ciklus 3. ciklus 28 nap 28 nap 28 nap 28 nap 28 nap 28 nap 300 mg tobramicin naponta 2-szer, plusz standard kezelés standard kezelés 300 mg tobramicin naponta 2-szer, plusz standard kezelés standard kezelés 300 mg tobramicin naponta 2-szer, plusz standard kezelés standard kezelés A kezelés biztonságosságát és hatásosságát kontrollos és nyílt elrendezésű vizsgálatokban legfeljebb 96 hétig (12 ciklus) vizsgálták, de nem vizsgálták 6 évesnél fiatalabb betegeknél, olyanoknál, akiknek az 1 másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogata (FEV1) a várható érték kevesebb mint 25%-a vagy több mint 75%-a, illetve olyan betegeknél, akiknél Burkholderia cepacia kolonizáció észlelhető. Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az in vitro gyógyszerrezisztenciát mutató mikrobiológiai vizsgálati eredmény nem feltétlenül zárja ki, hogy a gyógyszer kedvező hatású lesz a beteg számára. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A tobramicin kationos poláros molekula, amely nem könnyen jut át az epithelialis membránokon. A tobramicin inhalációja után a tobramicin szisztémás expozíciója várhatóan a tüdőbe kerülő dózisfrakció felszívódásából adódik, mert per os alkalmazva a tobramicin észrevehető mértékben nem szívódik fel. A porlasztókészülék teljesítményében és a légutak patológiás állapotában mutatkozó egyedi különbségek miatt a porlasztott tobramicin biohasznosulása változó lehet. Köpetkoncentrációk A porlasztott tobramicin első 300 mg-os dózisának inhalálása után 10 perccel a köpet átlagos tobramicin-koncentrációja 1237 mikrogramm/g volt (tartomány: 35-7414 mikrogramm/g). A tobramicin nem akkumulálódik a köpetben. A porlasztott tobramicin 20 hetes adagolását követően a köpet átlagos tobramicin-koncentrációja 10 perccel az inhalálás után 1154 mikrogramm/g volt (tartomány: 39-8085 mikrogramm/g). A köpet tobramicin-koncentrációjának nagyfokú variabilitását figyelték meg. Az inhalálás után két órával a köpet tobramicin-koncentrációja az inhalálás után 10 perccel mért tobramicin-szint megközelítőleg 14%-ára csökkent. Szérumkoncentrációk Egyszeri 300 mg porlasztott tobramicin inhalálása után 1 órával a tobramicin átlagos szérumkoncentrációja a cysticus fibrosisos betegeknél 0,95 mikrogramm/ml volt (tartomány: a kvantitatív kimutathatóság határa alatt [below limit of quantitation, BLQ]-3,62 mikrogramm/ml). A porlasztott tobramicin 20 hetes adagolását követően a tobramicin átlagos szérumkoncentrációja 1 órával az inhalálás után 1,05 mikrogramm/ml volt (tartomány: BLQ-3,41 mikrogramm/ml). Összehasonlításként, egyetlen 1,5-2 mg/ttkg-os tobramicin-dózis intravénás vagy intramusculáris alkalmazása után a csúcskoncentráció jellemzően 4-12 mikrogramm/ml-es tartományba esik. Eloszlás A porlasztott tobramicin alkalmazása után a tobramicin elsősorban a légutakban marad meg koncentráltan. A tobramicin kevesebb mint 10%-a kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció A tobramicin nem metabolizálódik, és elsősorban a vizelettel ürül változatlan formában. Elimináció Az inhalálással alkalmazott tobramicin eliminációját nem vizsgálták. Intravénás alkalmazást követően a tobramicin elsősorban glomerulusfiltráció révén eliminálódik változatlan formában. Cysticus fibrosisban szenvedő betegeknél egyszeri 300 mg porlasztott tobramicin inhalációját követően a tobramicin látszólagos terminális felezési ideje a szérumból 3 óra volt. A vesefunkció várhatóan befolyásolja a tobramicin-expozíciót, ugyanakkor nem állnak rendelkezésre adatok, mert a klinikai vizsgálatokba nem vonták be azokat a betegeket, akiknél a szérum-kreatininszint 2 mg/dl (176,8 mikromol/l) vagy magasabb, vagy a vér-karbamidnitrogén-szint (BUN) 40 mg/dl vagy magasabb volt. A porlasztott tobramicin alkalmazása után a fel nem szívódott tobramicin feltehetően az expectorált köpettel eliminálódik. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, és reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban a fő kockázat a renális toxicitás és az ototoxicitás. Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a toxicitás célszervei a vesék és a vestibularis/cochlearis funkciók. Általában a toxicitás magasabb szisztémás tobramicin-szintek mellett észlelhető, mint ami a javasolt klinikai dózisok mellett inhalálással elérhető. Az inhalációs tobramicinnel végzett karcinogenitási vizsgálatok során egyetlen tumorfajta incidenciája sem nőtt. A tobramicin genotoxicitási vizsgálatok sorozatában sem mutatott genotoxicitást. Az inhalációval alkalmazott tobramicinnel reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokat nem végeztek, de patkányoknál 100 mg/ttkg napi dózisok subcutan alkalmazása, és nyulaknál a 20 mg/ttkg-os maximális tolerált dózis az organogenesis során nem volt teratogén. Nyulaknál a teratogenitást magasabb parenterális dózisokkal (40 mg/ttkg/nap vagy annál nagyobb) nem tudták vizsgálni, mert azok anyai toxicitást és abortust indukáltak. A tobramicin nem klinikai, reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálataiban az ototoxicitást az utódoknál nem vizsgálták. A rendelkezésre álló állatkísérletes adatok alapján a prenatalis expozíciós szinten a toxicitás (pl. az ototoxicitás) kockázata nem zárható ki. Maximum 100 mg/ttkg tobramicin subcutan alkalmazása nem befolyásolta a párzási viselkedést, illetve nem csökkentette a termékenységet hím vagy nőstény patkányoknál. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Tobramycin Via pharma 5 ml-es, egyszer használatos, LDPE ampullákban kerül forgalomba. Egy doboz összesen 56 db ampullát tartalmaz, ez 8 lezárt fóliatasaknak felel meg. Minden fóliatasak 7 db ampullát tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések A Tobramycin Via pharma egy steril, nem pirogén vizes készítmény, kizárólag egyszeri alkalmazásra. Mivel nem tartalmaz tartósítószert, ezért a felbontás után az ampulla teljes tartalmát azonnal fel kell használni, és minden fel nem használt oldatot ki kell dobni. A felnyitott ampullákat nem szabad ismételt felhasználás céljából tárolni. A Tobramycin Via pharma oldat normálisan enyhén sárgás oldat, de lehet némi változás az oldat színében, ami nem jelenti a készítmény hatásosságának csökkenését, ha az oldat tárolása az előírásnak megfelelően történt. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Egyszeri alkalmazásra. A felbontás után az egyadagos ampulla teljes tartalmát azonnal fel kell használni (lásd 6.6 pont). Minden fel nem használt készítményt ki kell dobni. A hűtőszekrényből való kivétel után, illetve ha a hűtőszekrényben való tárolás nem valósítható meg, a Tobramycin Via pharma tasakokat (felbontatlanul vagy felbontva) legfeljebb 25 °C-on, legfeljebb 28 napig lehet tárolni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA UAB Via pharma J. Galvydio str. 5 LT-08236 Vilnius Litvánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23038/01 56 × 5 ml LDPE ampullában 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. május 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. március 2. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. március 2. 12 OGYÉI/38702/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A Tobramycin Via pharma nem alkalmazható terhesség vagy szoptatás alatt, csak akkor, ha az előnyök az anyára nézve meghaladják a magzatra vagy a csecsemőre gyakorolt kockázatokat. Terhesség Az inhalációs tobramicin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. A tobramicinnel végzett állatkísérletek nem jeleznek teratogén hatást (lásd 5.3 pont). Ugyanakkor az aminoglikozidok magzati károsodást (például veleszületett siketséget) okozhatnak, ha a terhes nőnél magas szisztémás koncentrációkat érnek el. Ha a Tobramycin Via pharma-t terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a Tobramycin Via pharma alkalmazása alatt esik teherbe, tájékoztatni kell őt a magzatra gyakorolt káros hatás kockázatáról. Szoptatás A szisztémásan adott tobramicin kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy a Tobramycin Via pharma alkalmazása elég magas tobramicin-szérumkoncentrációt idéz-e elő ahhoz, hogy kimutatható legyen az anyatejben. A csecsemőknél a tobramicin miatt kialakuló ototoxicitás és nephrotoxicitás lehetősége miatt el kell dönteni, hogy a szoptatást fejezik-e be vagy a Tobramycin Via pharma-kezelést hagyják-e abba. Termékenység Állatkísérletes vizsgálatokban subcutan alkalmazás után nem figyeltek meg a hím vagy nőstény állatok termékenységére gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). | 
