Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb izomrelaxánsok, perifériás hatású szerek,
ATC kód: M03AX01

Az A típusú Botulinum neurotoxin blokkolja a kolinerg transzmissziót a neuromuszkuláris junkcióban az acetilkolin felszabadulás gátlásán keresztül. A neuromuszkuláris junkció idegvégződései nem reagálnak az idegimpulzusokra, és a neurotranszmitterek szekréciója a motoros véglemezkéken nem jön létre (kémiai denerváció). Az impulzus transzmisszió visszatérése új idegvégződések kialakulásával és a motoros véglemezek ismételt kapcsolódásával következik be.

Hatásmechanizmus
Az A típusú Botulinum neurotoxin kolinerg idegvégződésre kifejtett hatásának hatásmechanizmusa egy négylépéses folyamatként írható le, amely a következő lépéseket tartalmazza:

* Kötődés: Az A típusú Botulinum neurotoxin nehéz lánca különösen nagy szelektivitással és affinitással kötődik a kizárólag kolinerg végződéseken található receptorokhoz.
* Internalizáció: Az idegvégződés membránjának összehúzódása és a toxin idegvégződésbe történő felszívódása (endocytosis).
* Transzlokáció: A neurotoxin nehéz láncának aminoterminális szegmentuma pórust képez a vezikula membránján, a diszulfid-kötés felhasad, és a neurotoxin könnyű lánca átjut a póruson keresztül a citoszolba.
* Hatás: Miután a könnyű lánc felszabadult, nagyon specifikusan hasítja a célfehérjét (SNAP 25), ami alapvető fontosságú az acetilkolin felszabadulásához.

A véglemez működés/az impulzus átvitel teljes helyreállása az intramuscularis injekciót követően 3-4 hónap alatt következik be, amikor az idegvégződések kialakulnak és csatlakoznak a motoros véglemezhez.

A klinikai vizsgálatok eredményei
A XEOMIN terápiás egyenértékűségét a komparátor, konvencionális A típusú Botulinum toxin komplexet (onabotulinum toxin A 900 kD) tartalmazó Botox készítményhez hasonlították két összehasonlító, egy dózisú fázis III vizsgálatban, ezek egyikét blepharospasmusban szenvedő betegeken (study MRZ 60201-0003, n=300), a másikat cervicalis dystoniában szenvedőkön végezték (study MRZ 60201-0013, n=463). A vizsgálati eredmények arra utalnak, hogy a XEOMIN és a komparátor készítmény hatásossága és biztonsági profilja hasonló volt a blepharospasmusban vagy cervicalis dystoniában szenvedő betegeknél 1:1 arányú dózis konverzió esetén (lásd 4.2 pont).

Blepharospasmusban
A XEOMIN-t egy fázis III randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban összesen 109 blepharospasmusban szenvedő betegnél tanulmányozták. A betegek jóindulatú esszenciális blepharospasmusban szenvedtek kiinduláskori Jankovic Rating Scale (JRS) súlyossági alpontszám ? 2, és stabil kielégítő terápiás válasszal a megelőző komparátor készítménnyel (onabotulinum toxin A) történő kezelésre.
A betegeket úgy randomizálták (2:1), hogy vagy a klinikai vizsgálatot megelőzően 2 legutóbbi alkalommal kapott Botox injekciónak megfelelő (+/- 10%) egyszeres XEOMIN kezelést (n=75) vagy placebót (n=34) kaptak. A legmagasabb megengedett dózis 50 egység volt a vizsgálatban szemenként, az átlag XEOMIN dózis 32 egység volt szemenként.
Az elsődleges hatásossági végpont a JRS súlyossági alpontszám változása volt a kiindulástól az injekció utáni 6 hétig a kezelendő betegcsoportban (intent-to-treat, ITT), a hiányzó adatokat a betegek legutóbbi adataival pótolva (az utolsó megfigyelés átvitt adatai). Az ITT betegcsoportban a XEOMIN csoport és a placebocsoport között a JRS súlyossági alpontszám a kiindulástól a 6. hétig -1,0 (95%-os CI -1,4;-0,5) pont volt és statisztikailag szignifikáns (p<0,001).
A betegek a Kiterjesztett Időszakkal folytathatták, ha új injekció volt szükséges. A betegek legfeljebb 5 XEOMIN injekciót kaptak, két injekció között legalább 6 hetes intervallummal (48-69 hét a vizsgálat teljes időtartama) és a maximális adag 50 egység volt szemenként.
A vizsgálat teljes időtartama alatt az injekciók közötti átlagos intervallum az NT 201-el kezelt betegeknél 10,14 (1. intervallum) és 12,00 hét (2.-5. intervallum) között volt.

Egy másik, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú klinikai vizsgálat nyílt meghosszabbítású időszakában, összesen 61 olyan betegnél vizsgálták a XEOMIN hatásosságát, akik klinikai diagnózisa jóindulatú esszenciális blepharospasmus és a kiinduláskor a Jankovic értékelési skála (JRS) súlyosságának alpontszáma ? 2, akik korábban még nem voltak kezelve botulinum toxinnal, vagyis akik a XEOMIN beadása előtt legalább 12 hónapon át botulinum toxin kezelést nem kaptak a blepharospazmusra. A fő időszakban (6-20 hét) a betegeket véletlenszerűen randomizálták úgy, hogy egyszeri dózisú XEOMIN-t kapjanak 12,5 egységet szemenként (n=22), 25 egységet szemenként (n=19) vagy placebót (n=20). Az új injekciót igénylő betegek folytathatták a meghosszabbítási időszakot, és egy újabb XEOMIN injekciót kaptak.
A fő periódusban a kezelési intervallum medián időtartama 6 hét volt a placebocsoportban, 11 hét a szemenként 12,5 egységgel kezelt csoportban, és 20 hét abban a csoportban, amelyet szemenként 25 egységgel kezeltek. Az ANCOVA LS átlagos különbsége a placebóval szemben (95%-os CI) a JRS súlyossági alpontjának a kiindulási értéktől a 6. hétig történt változásában -1,2 (-1,9, -0,6) volt abban a csoportban, akiket 25 egység XEOMIN-nal kezeltek szemenként, és ez statisztikailag szignifikánsnak bizonyult, míg a XEOMIN 12,5 egységeket kapó csoportban a placebóval szembeni különbség -0,5 (-1,1, 0,2) volt, ami statisztikailag nem volt szignifikáns.
A meghosszabbítási periódus alatt a betegek (n=39) szemenként közel 25 egység XEOMIN injekciót kaptak (tartomány: 15-30 egység), és a kezelési intervallum medián időtartama 19,9 hét volt.

Spasticus torticollis
A XEOMIN-t egy III. fázisú randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban összesen 233 cervicalis dystoniában szenvedő betegnél tanulmányozták. A betegek diagnosztizált predomináns rotációs cervicalis dystoniában szenvedtek kiinduláskori ?20 TWSTRS (Toronto nyugati spasticus torticollis értékelő skála) súlyossági pontszámmal értékkel. A betegeket úgy randomizálták (1:1:1), hogy egy egyszeri 240 egység XEOMIN-t (n=81), egy egyszeri 120 egység XEOMIN-t (n=78) vagy pedig placebót (n=74) kaptak. Az injekciók számát és helyét a vizsgáló határozta meg.
Az elsődleges hatásossági változó az LS átlag változása volt a kiindulás és a 4. hetet követő injekció között a TWSTRS értékben, a kezelendő betegcsoportban (intent-to-treat, ITT), a hiányzó adatokat a betegek kiindulási adataival pótolva (teljes statisztikai modell).
A TWSTRS összpontszám változása a kiindulástól a 4. hétig szignifikánsan nagyobb volt az NT 201 csoportokban, összehasonlítva a placebocsoporttal (p<0,001 valamennyi statisztikai modellen). Ezek a különbségek klinikailag is jelentősek: pl. -9.0 pont 240 egység vs. placebo, és -7.5 pont 120 egység vs. placebo a teljes statisztikai modellben.
A betegek a Kiterjesztett Időszakkal folytathatták, ha új injekció vált szükségessé. A betegek legfeljebb 5 - 120 vagy 240 egység - XEOMIN injekciót kaptak, két injekció között legalább 6 hetes intervallummal (48-69 hét a vizsgálat teljes időtartama). A páciensek újbóli kezelés iránti kérése alapján, a hatás medián időtartama új XEOMIN-kezelésre ebben a vizsgálatban (mind a kettős vak és a nyílt meghosszabbítású időszakban) 12 hét volt (Interquartile tartományok: 9 - 15 hét). Az injekciós ciklusok többségében (96,3%) az újrakezelésig eltelt idő 6 és 22 hét között volt és egyedi esetekben 28 hét is előfordult.

A felső végtag spaszticitása (felnőtteknek)
A pivotális vizsgálatban (kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus), amit felső végtagi spaszticitásban szenvedő, post-stroke betegeknél végeztek, 148 beteget randomizáltak a XEOMIN (n=73) vagy placebo (n=75) csoportba. A kumulatív dózis 6 ismételt kezelés után egy klinikai vizsgálatban átlagosan 1333 egység volt (maximum 2395 egység) 89 hét alatt.

A primer hatásossági paraméterek meghatározása szerint (a csukló flexorok válaszaránya Ashworth Skála pontszám 4 hét után, válasz a definíció szerint legalább 1 pontos javulás az 5 pontos Ashworth Skála pontszámban), XEOMIN-nal kezelt betegeknek (válaszarány: 68,5 %) 3,97-szer nagyobb esélyük volt, hogy reszponderek lesznek, mint a placebóval kezelt betegeknek (válaszarány: 37,3%; 95%-os CI: 1,90-8,30; p < 0,001, ITT populáció).

Ezt a fix dózisú vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy differenciáljon a nők és férfiak között, azonban egy post-hoc analízisben a válaszarány magasabb volt a nőknél (89,3 %), mint a férfiaknál (55,6 %), a különbség csak a nőknél volt statisztikailag szignifikáns. Azonban a férfi betegeknél a válaszarány az Ashworth Skálán 4 hét után a XEOMIN-nal kezelt betegeknél következetesen magasabb volt minden izomcsoport esetében, mint a placebóval kezelt betegeknél. A páciensek újbóli kezelés iránti kérése alapján a hatás medián időtartama ebben a kulcsfontosságú vizsgálatban, amelyet egy nyílt kiterjesztett periódus követett, 14 hét volt (Interquartile tartományok: 13 és 17 hét), és az injekciós ciklusok többségében (95,9%) az újrakezelés ideje 12 és 28 hét között volt.

A válaszarány hasonló volt férfiaknál és nőknél is a pivotális vizsgálat nyílt kiterjesztési periódusában (flexibilis adagolás lehetséges volt ebben a vizsgálati periódusban), amelybe 145 beteget vontak be, és 5 injekciós cikluson keresztül végezték; hasonló volt a válaszarány az observer-blind vizsgálatban is (EudraCT Number 2006-003036-30), amelyben a XEOMIN hatásosságát és biztonságosságát két különböző hígítás esetében vizsgálták 192, különböző etiológiájú felső végtagi spaszticitásban szenvedő betegnél.

Egy másik kettős vak, placebokontrollos III. fázisú klinikai vizsgálat összesen 317 kezeletlen, felső végtag spasticitásban szenvedő beteget vont be, akik legalább három hónappal a stroke után voltak. A fő periódus (FP) alatt a Xeomin-ból egy meghatározott teljes dózist (400 egység) alkalmaztak intramuszkulárisan a hajlított könyök, hajlított csukló vagy összeszorított ököl és más érintett izomcsoportok (n=210) közül választott primer cél-klinikai minta szerint. Az elsődleges és az együttesen elsődleges hatásossági változók megerősítő elemzése a beadást követő 4. héten statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az Ashworth-pontszám válaszadói arányában, vagy az Ashworth-pontszám kiinduláshoz képest történt változása és a Vizsgálói Összbenyomás változása alapján.
296 kezelt beteg befejezte az FP-t, és részt vett az első Open-label Extension (OLEX) ciklusban. A kiterjesztési periódus alatt a betegek legfeljebb három injekciót kaptak. Mindegyik OLEX ciklus egyetlen kezelésből állt (400 egység XEOMIN teljes dózis, rugalmasan osztva az összes érintett izom között), amelyet egy 12 hetes megfigyelési időszak követett. A teljes vizsgálat időtartama 48 hét volt.

A vállizmok kezelését egy nyílt, III. fázisú vizsgálatban figyelték meg, amely 155 olyan beteget érintett, akiknek klinikailag szükséges volt a kombinált felső és alsó végtag spaszticitás kezelése. A vizsgálati protokoll lehetővé tette a legfeljebb 600 egység XEOMIN beadását a felső végtagba. Ez a tanulmány pozitív összefüggést mutatott a XEOMIN növekvő dózisai és a betegek állapotának Ashworth skála és más hatásossági változók alapján értékelt javulása között anélkül, hogy veszélyeztetné a betegek biztonságát vagy a XEOMIN tolerálhatóságát.

Az alsó és a felső végtag spaszticitása cerebrális bénulás miatt (gyermekek/serdülők)
Az alsó végtag értékelése
Kettős vak, párhuzamos csoportos, dózis-válasz III. fázisú klinikai vizsgálatba 311 gyermeket és serdülőt (2-17 éves korút) vontak be, akiknek cerebrális bénulás miatti egy- vagy kétoldali alsó végtagi spasticitása volt. Az alsó végtagi spasticitás kezelésére a XEOMIN-t három kezelési csoportban adták be (4 egység/testtömeg-kg, legfeljebb 100 egység, 12 egység/testtömeg-kg, legfeljebb 300 egység vagy 16 egység/kg testtömeg, legfeljebb 400 egység), két kiválasztott alsó végtagi klinikai elváltozás (pes equinus, hajlított térd, addukált comb) kezelésére.
Ebben a vizsgálatban az alacsony dózisú csoportot kontrollcsoportnak szánták. A nagy dózis és az alacsony dózis összehasonlításában statisztikailag szignifikáns különbségeket nem mutattak ki sem az elsődleges, sem az együttesen elsődleges hatásosság végpontja tekintetében. A plantáris flexorok Ashworth-skálájának LS-középértékének változása (SE, 95%-os CI) a kiindulási értékhez viszonyítva 4 héttel az injekció beadása után -0,70 (0,061, 95%-os CI: -0,82; -0,58) volt a nagy dózisnál és -0,66 (0,084, 95%-os CI: -0,82; -0,50) az alacsony dózis esetén, 0,650 p-értékkel.
Az izomtónus javulása nem volt megfigyelhető a funkcióra gyakorolt hatásból vagy a Vizsgálói Összbenyomás változása alapján.
A XEOMIN megfelelő adagolása az alsó végtagi spaszticitás kezelésére gyermekeknél és serdülőknél nem határozható meg ebből a vizsgálatból.
Nem számoltak be váratlan mellékhatásokról az ezt követő kettős-vak kezelés és nyílt hosszú távú XEOMIN-kezelés során, sem a 4 kezelési ciklusban.

A felső végtag értékelése
Egy második kettős vak, párhuzamos csoportos, dózis-válasz III. fázisú vizsgálatban összesen 350 gyermeket és serdülőt (2-17 éves korút) kezeltek XEOMIN-nal, akiknek csak felső végtagi spaszticitása, vagy cerebrális bénulás következtében felső és alsó végtagok együttes spaszticitása volt. A felső végtag spaszticitása (hajlított könyök, hajlított csukló, összeszorított ököl, pronált alkar, tenyérbe szorított hüvelykujj) vagy a felső és az alsó végtag kombinált spaszticitása (pes equinus, hajlított térd, addukált comb) kezelésére a XEOMIN-t három kezelési csoportban adták a fő periódusban egy injekciós ciklusban: 2-5 egység/testtömeg-kg, legfeljebb 50-125 egység, 6-15 egység/testtömeg-kg, legfeljebb 150-375 egység és 8-20 egység/testtömeg, legfeljebb 200-500 egység. A betegek a vizsgálatot a nyílt meghosszabbítási periódusban folytatták három injekciós ciklussal.
A magas dózis és az alacsony dózis összehasonlításánál nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a könyök hajlító vagy csukló flexorok Ashworth-skálán megadott alapértékéhez képest, a kiindulási értékhez viszonyítva az injekció beadása után 4 héttel
(-0,22; [95%-os CI: -0,4; -0,04]) p-érték 0,017).
Az izomtónus javulása nem volt megfigyelhető a funkcióra gyakorolt hatásból vagy a Vizsgálói Összbenyomás változása alapján. Ezért ebből a vizsgálatból nem lehet meghatározni a XEOMIN megfelelő adagolását a felső végtagi spaszticitás kezelésére gyermekeknél és serdülőknél.
Nem számoltak be váratlan biztonsági problémákról a felső végtagok és az alsó végtagok spaszticitására alkalmazott XEOMIN kezelése során a négy injekciós ciklusban (mindegyik 14 ą 2 hét).

Krónikus sialorrhea (felnőttek)
A pivotális kettős vak, placebokontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatba összesen 184 beteget vontak be, akik legalább 3 hónapja szenvedtek sialorrheától Parkinson-kór, atipikus parkinsonizmus, stroke vagy traumás agykárosodás következtében. A fő periódusban (FP) a XEOMIN (100 vagy 75 egység) vagy a placebo rögzített teljes dózisa került beadásra 3:2 dózisarányban intraglandulárisan, a parotisz és a szubmandibuláris nyálmirigyekbe.

uSFR (g/perc)
GICS (pontszám)
Kezelés
Időpont
n obs
LS mean (SE)
n obs
LS mean (SE)
Placebo
4. hét
36
-0,04 (0,033)
36
0,67 (0,186)
100 egység
4. hét
73
-0,13 (0,026)
74
1,25 (0,144)
100 egység
8. hét
73
-0,13 (0,026)
74
1,30 (0,148)
100 egység
12. hét
73
-0,12 (0,026)
74
1,21 (0,152)
100 egység
16. hét
73
-0,11 (0,027)
74
0,93 (0,152)
uSFR: Unstimulated Salivary Flow Rate (nem stimulált nyáláramlási arány);
GICS: Global Impression of Change Scale (a változás globális megjelenésének skálája)
n obs: Number observed (vizsgált esetszám);
LS: Mean difference to baseline (átlagos különbség a kiinduláshoz képest);
SE: Standard error (a standard hibája)

A 4. héten a GICS-nél (együttes elsődleges végpont) legalább 1 pontos javulás volt megfigyelhető a XEOMIN 100 egységgel kezelt betegek 73%-ánál, szemben a placebocsoport 44%-ával. Mindkét együttes elsődleges hatásossági változó (uSFR és GICS az injekció utáni 4. héten) megerősítő elemzése statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a 100 egységgel kezelt csoportban a placebóval összehasonlítva. A hatásossági paraméterek javulását a 8. és 12. héten az injekció utáni időszakban ki lehetett mutatni, ami a 16. héten az FP utolsó megfigyelési pontjáig fennmaradt. Az együttes elsődleges hatékonysági változók a 4. héten kimutatták, hogy az ultrahang vezérelt alkalmazással az anatómiai iránypontokon alapuló módszerhez képest jobb eredmény érhető el (uSFR p-érték 0,019 vs 0,099 és GICS 0,003 vs 0,171).
173 kezelt beteg befejezte az FP-t, és belépett a kiterjesztési periódusba (KP). Az KP három dózis-vak ciklusból állt, amelyek mindegyike egyetlen kezelési ciklust tartalmazott (100 vagy 75 egység XEOMIN teljes dózis, ugyanolyan dózisarányban, mint az MP-ben), majd egy 16 hetes megfigyelési időszak. 151 beteg befejezte az KP-t. Az KP eredményei megerősítették az FP megállapításait, amelyek szerint előnyösebb maradt a 100 egység XEOMIN-nal történő kezelés.

Krónikus sialorrhea (gyermekek és serdülők)
Egy kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban összesen 255 (2-17 éves) legalább 12 kg testtömegű, neurológiai rendellenességek és/ vagy értelmi fogyatékosság miatt kialakult krónikus sialorrheában szenvedő gyermeket és serdülőt kezeltek. A fő periódusban (FP) 220 6-17 éves beteg a testtömegcsoport (BW) alapján kiszámított dózisú, de maximum 75 egységnyi XEOMIN-t vagy placebot kapott. A kezelést ultrahangos irányítás mellett végezték, 3:2 dózisarányban intraglandulárisan, a parotisz és a szubmandibuláris nyálmirigyekbe.

uSFR (g/perc)
GICS (pontszám)
Kezelés
Időpont
n obs
LS mean (SE)
Kezelés
Időpont
Placebo
4. hét
72
-0,07 (0,015)
72
0,63 (0,104)
XEOMIN BW csoport alapján
4. hét
148
-0,14 (0,012)
148
0,91 (0,075)

8. hét
146
-0,16 (0,012)
146
0,94 (0,068)

12. hét
147
-0,16 (0,013)
147
0,87 (0,073)

16. hét
145
-0,15 (0,013)
146
0,77 (0,070)
uSFR: Unstimulated Salivary Flow Rate (nem stimulált nyáláramlási arány);
GICS: Global Impression of Change Scale (a változás globális megjelenésének skálája);
BW: Body Weight (testtömegcsoport)
n obs: Number observed (vizsgált esetszám);
LS: Mean difference to baseline (átlagos különbség a kiinduláshoz képest);
SE: Standard Error (a standard hibája)

Az elsődleges hatásossági változók (uSFR és GICS az injekció utáni 4. héten) megerősítő elemzése statisztikailag szignifikáns és klinikailag releváns javulást mutatott a XEOMIN csoportban a placebóhoz képest. Mindkét hatásossági paraméter esetében statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg a kezelési csoportok között az FP végéig, a 16. héten.
Mind a 35, 2-5 éves gyermeket a testtömegcsoportjuknak (BW) megfelelő XEOMIN-nal kezelték, placebo kart nem használtak kontrollként, és a vizsgált hatásossági változók javulást mutattak, hasonlóan a 6-17 éves XEOMIN kezelési csoporthoz.
247 beteg vett részt a vizsgálatot követő nyílt kiterjesztett időszakban [Open-Extension Period (OLEX)] első ciklusában. Az OLEX három további ciklusból állt, amelyek mindegyike egyetlen kezelésből állt, melyet 16 hetes megfigyelési időszak követett. Minden beteg ugyanazt az előre meghatározott adagolási sémát és ugyanazt az adagolási arányt alkalmazva kapta a XEOMIN-t, mint az FP-ben. Összesen 222 beteg fejezte be az OLEX-et. Az OLEX eredményei megerősítették az FP megállapításait, és a kezelés további előnyös hatását mutatták. Nem észleltek új vagy, nem várt biztonsági aggályokat.

Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint attól, hogy a XEOMIN-nal végzett klinikai vizsgálati eredményeket nyújtsanak be:
* a dystonia kezeléséről a gyermek betegcsoport minden alcsoportjában
* 0-24 hónapos csecsemők és kisgyermekek esetében izomspasticitás és krónikus sialorrhea kezeléséről.
A gyermekgyógyászati felhasználásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A hatóanyag általános jellemzői
Klasszikus kinetikai és eloszlási vizsgálatok nem végezhetők az A típusú Botulinum neurotoxinnal, mivel a hatóanyagot nagyon kis mennyiségben alkalmazzák (pikogramm per injekció), és gyorsan és irreverzibilisen kötődik a kolinerg idegvégződésekhez.

A természetes az A típusú Botulinum toxin egy nagy molekulasúlyú komplex, ami a neurotoxinon (150 kD) kívül, egyéb nem-toxikus fehérjéket, például haemagglutinineket és non-haemagglutinineket tartalmaz. A konvencionális A típusú Botulinum toxin komplex készítményekkel szemben a XEOMIN tiszta (150 kD) neurotoxint tartalmaz, mert mentes a protein komplextől, és így alacsony az idegen fehérje tartalma. A beadott idegen fehérje tartalmat tartják a szekunder terápiás sikertelenség egyik okának.

Mint sok más fehérje, az A típusú Botulinum neurotoxin is retrográd axonális transzporton megy keresztül az intramuszkuláris injekciót követően. Azonban az aktív A típusú Botulinum neurotoxin retrográd transzszinaptikus átjutását a központi idegrendszerbe nem észlelték a terápiás szempontból releváns dózisoknál.

A receptorhoz kötött A típusú Botulinum neurotoxin sejten belülre kerül az idegvégződésben, mielőtt elérné a célját (SNAP 25) és aztán lebomlik a sejten belül. A szabadon keringő A típusú Botulinum neurotoxin molekulák, amelyek nem kötődnek a preszinaptikus kolinerg idegvégződések receptoraihoz, fagocitózisra vagy pinocitózisra kerülnek, és lebomlanak, mint a többi szabadon keringő fehérje.

A hatóanyag eloszlása a betegekben
Humán farmakokinetikai vizsgálatokat a fent részletezett okok miatt nem végeztek a XEOMIN-nal.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai adatok azt igazolják, hogy a konvencionális cardiovascularis és intestinalis biztonságossági farmakológiai vizsgálatok alapján a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A XEOMIN a szisztémás toxicitására irányuló, állatokon végzett, intramuszkulárisan injektált, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok eredményei főleg a farmakodinámiás hatással voltak kapcsolatosak, pl. atónia, bénulás és az injekciózott izom sorvadása.

Hasonlóképpen, az injektált szubmandibularis nyálmirigy súlya minden dózisban csökkent, és patkányokban megfigyelték a nyálmirigy-acináris atrófiát a legnagyobb, 40 E/ kg dózisnál, a XEOMIN négy, 8 hetes intervallumokban ismételt injekciója után.

Lokális intoleranciát nem észleltek. A XEOMIN-nal nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem észleltek sem a hím vagy nőstény fertilitásra, sem az embrio-foetalis fejlődésre kifejtett direkt hatásokat vagy a pre- és postnatalis fejlődésre gyakorolt hatást patkányokon és/vagy nyulakon. Azonban embriotoxicitási vizsgálatokban az anyai toxicitást okozó dózisokban naponta, hetente vagy kéthetente adott XEOMIN növelte az abortuszok számát nyulaknál és mérsékelten csökkentette a magzati súlyt patkányoknál. Az anyaállatok folyamatos szisztémás expozíciója az organogenezis (ismeretlen) szenzitív fázisában, mint a teratogén hatások eszköze, nem feltétlenül kivitelezhető ezen vizsgálatokban.

Patkányokon elválasztást követő juvenilis toxicitási vizsgálatban a herék hámcsíra atrófiáját és hypospermiát figyelték meg a legmagasabb vizsgált dózissal (30 egység/kg/kezelés), ami a hímek termékenységét nem befolyásolta. Amikor a hímek és a nőstények párosodtak 14 hetes korban, a nagy dózist kapott hímeknél a párzási teljesítmény csökkent, valószínűleg a végtag gyengesége vagy a jelentősen alacsonyabb testtömeg miatt. A corpora lutea-ra gyakorolt hatás hiányában az implantáció előtti veszteség 10 egység/kg/kezelés értéken vagy afölött megnövekedett. Nem tisztázott, hogy ez a hímek vagy nőstények által közvetített hatásnak tudható-e be.

A klinikai terápiás biztonsági tartomány általában alacsony volt a magas klinikai dózisban alkalmazott dózisokban.

Sem genotoxicitási, sem karcinogenicitási vizsgálatokat nem végeztek a XEOMIN-nal.