Mediris

Kölcsönhatás

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alábbi gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás ellenjavallt:

Ciszaprid: A flukonazollal és ciszapriddal egyidejűleg kezelt betegeknél cardialis mellékhatásokat, köztük torsade de pointes-t jelentettek. Egy kontrollos vizsgálatban megállapították, hogy a napi egyszer 200 mg flukonazol és a napi négyszer 20 mg ciszaprid alkalmazása a ciszaprid plazmaszintjének jelentős növekedéséhez és a QT-szakasz megnyúlásához vezetett, ezért flukonazol és ciszaprid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Terfenadin: Az egyidejűleg azol-készítményekkel és terfenadinnal kezelt betegeknél a QTc-szakasz megnyúlása következtében kialakuló súlyos másodlagos szívritmuszavarok miatt interakciós vizsgálatokat végeztek. Egy napi 200 mg flukonazol dózissal végzett vizsgálatban a QTc-szakasz semmilyen megnyúlását nem mutatták ki. Egy másik, napi 400 mg és 800 mg flukonazol dózissal végzett vizsgálatban a terfenadin plazmaszintjének jelentős emelkedését mutatták ki napi 400 mg vagy ennél nagyobb flukonazol adag alkalmazása esetén. A 400 mg vagy ennél nagyobb flukonazol dózisokkal és terfenadinnal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az egyidejűleg 400 mg/nap alatti dózisban flukonazollal, valamint terfenadinnal kezelt betegek gondos ellenőrzést igényelnek.

Asztemizol: A flukonazol és asztemizol egyidejű alkalmazása csökkentheti az asztemizol clearance-ét. Az ennek következtében megemelkedett asztemizol-plazmaszint a QT-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsade de pointes-hoz vezethet. A flukonazol és az asztemizol egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Pimozid: Bár nincsenek in vitro és in vivo vizsgálatok, a flukonazol és a pimozid egyidejű alkalmazása a pimozid metabolizmus gátlásához vezethet. Az ennek következtében megemelkedett pimozid-plazmaszint a QT-szakasz megnyúlásához, és ritka esetben torsade de pointes-hoz vezethet.
A flukonazol és a pimozid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Kinidin: Bár in vitro vagy in vivo nem vizsgálták, a flukonazol kinidinnel történő egyidejű alkalmazása a kinidin metabolizmusának gátlását eredményezheti. A kinidin alkalmazása QT-megnyúlással és ritkán torsade de pointes kialakulásával járhat. A flukonazol és a kinidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Eritromicin: A flukonazol és az eritromicin egyidejű alkalmazáskor fennáll a fokozott cardiotoxicitás veszélye (megnyúlt QT-szakasz, torsade de pointes) és a következményes hirtelen szívhalál kockázata. A flukonazol és az eritromicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az alábbi gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás nem ajánlott:

Halofantrin: A flukonazol a CYP3A4 gátló hatás következtében megemelheti a halofantrin plazmakoncentrációját. A flukonazol és a halofantrin egyidejű alkalmazása fokozhatja a cardiotoxicitás (megnyúlt QT-szakasz, torsade de pointes) és ennek következtében a hirtelen halál kockázatát. Ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.4 pont).

Az alábbi gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás esetén fokozott óvatosság, illetve dóziskorrekció ajánlott:
Egyéb gyógyszerek hatása a flukonazolra

Rifampicin: A flukonazol és a rifampicin egyidejű alkalmazása a flukonazol görbe alatti területének (AUC) 25%-os csökkenését, felezési idejének 20%-os rövidülését eredményezte. A flukonazollal és egyidejűleg rifampicinnel kezelt betegeknél gondolni kell a flukonazol dózisának emelésére.
Interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy ha a per os flukonazolt étellel, cimetidinnel, antacidumokkal együtt vagy a csontvelő transzplantációhoz szükséges teljestest irradiációt követően alkalmazzák, nem következik be a flukonazol-felszívódás klinikailag jelentős romlása.

A flukonazol hatása más gyógyszerekre

A flukonazol a citokróm P450 (CYP) 2C9 izoenzimjének erős, és a CYP3A4 közepes inhibitora. A flukonazol továbbá a CYP2C19 izoenzim gátlószere. Az alábbi megfigyelt/dokumentált kölcsönhatások mellett a CYP2C9 vagy a CYP3A4 által metabolizált egyéb gyógyszerek (pl. ergot-alkaloidok, kinidin) plazmakoncentrációja is emelkedhet a flukonazollal történő együttes alkalmazáskor. Ezért ezeket a kombinációkat óvatosan kell alkalmazni, és a beteget gondosan monitorozni kell. A flukonazol hosszú felezési ideje miatt az enzimgátló hatás a kezelés befejezését követően 4-5 napig fennmaradhat (lásd 4.3 pont).

Alfentanil: A flukonazol (400 mg) és az intravénás alfentanil (20 ?g/ttkg) egyidejű alkalmazása során egészséges önkénteseknél az alfentanil AUC10 -értéke kétszeresére nőtt, valószínűleg a CYP3A4-gátlás által. Az alfentanil dózisának módosítása szükséges lehet.

Amitriptilin, nortriptilin: A flukonazol fokozza az amitriptilin és a nortriptilin hatását. A kombinációs kezelés kezdetén, illetve egy héttel később megfontolandó az 5-nortriptilin és/vagy az S-amitriptilin szintjének meghatározása. Szükség esetén módosítani kell az amitriptilin/nortriptilin-dózist.

Amfotericin B: A flukonazol és az amfotericin B egyidejű alkalmazása fertőzött normál immunitású és immunszuppresszált fertőzött egerekben a következő eredményekhez vezetett: kismértékű additív antifungális hatás szisztémás Candida albicans fertőzésben; a kölcsönhatás hiánya a Cryptococcus neoformans-szal való intracranialis fertőzés esetén; a két gyógyszer antagonizmusa szisztémás Aspergillus fumigatus-fertőzés esetén.
Az említett vizsgálatokban kapott eredmények klinikai jelentősége egyelőre nem ismert.

Antikoagulánsok: A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során, mint egyéb azol-típusú gombaellenes szerek esetén is, a flukonazolt és warfarint együtt szedő betegeknél a prothrombin idő megnyúlásához társuló vérzéses eseményekről (véraláfutás, orrvérzés, gastrointestinalis vérzés, haematuria és melaena) számoltak be. Flukonazollal és warfarinnal történő egyidejű kezelés alatt a prothrombin idő legfeljebb a 2-szeresére nyúlt meg, feltehetőleg a warfarin CYP2C9-en keresztül történő metabolizmusának gátlása következtében. A kumarin-típusú antikoaguláns terápiában részesülő betegeknél flukonazollal történő egyidejű alkalmazás során a prothrombin időt gondosan ellenőrizni kell. A warfarin dózisának módosítása szükséges lehet.

Benzodiazepinek (rövid hatású), azaz midazolám, triazolám: midazolám szájon át történő adagolása után a flukonazol jelentősen növelte a midazolám szintjét és pszichomotoros hatását. 200 mg flukonazol és 7,5 mg midazolám egyidejű per os bevétele a midazolám AUC-értékét 3,7-szeresére, a felezési idejét 2,2-szeresére növelte. Napi 200 mg flukonazol és 0,25 mg triazolám egyidejű per os alkalmazása során a triazolám AUC-értéke 4,4-szeresére, felezési ideje 2,3-szorosára nőtt. A flukonazollal történő egyidejű alkalmazásakor megfigyelték, hogy a triazolám hatása erősebb volt és tovább tartott. Ha a flukonazollal kezelt betegeknél egyidejű benzodiazepin-kezelésre van szükség, meg kell fontolni a benzodiazepin dózisának csökkentését, és a beteget megfelelően monitorozni kell.

Karbamazepin: A flukonazol gátolja a karbamazepin metabolizmusát, így a karbamazepin szérum szintjének 30%-os emelkedését figyelték meg. Ennek következtében felmerül a karbamazepin-toxicitás kockázata. A mért koncentrációtól, illetve a hatástól függően szükségessé válhat a karbamazepin dózisának módosítása.

Kalciumcsatorna-blokkolók: Néhány kalciumcsatorna-blokkoló, köztük a nifedipin, izradipin, amlodipin, verapamil, valamint a felodipin a CYP3A4-en keresztül metabolizálódik. A flukonazol növelheti a kalciumcsatorna-blokkolók szisztémás szintjét. Gyakori ellenőrzés javasolt a mellékhatások figyelése érdekében.

Celekoxib: Napi 200 mg flukonazollal és 200 mg celekoxibbal végzett egyidejű kezelés a celekoxib Cmax-értékének 68%-os és az AUC-értékének 134%-os emelkedését eredményezte. Az egyidejűleg flukonazollal is kezelt betegek celekoxib-dózisának felezése javasolt.

Ciklofoszfamid: A ciklofoszfamiddal és a flukonazollal végzett kombinációs terápia a szérum bilirubin- és kreatinin szintek emelkedéséhez vezet, ezért ilyen kombináció esetén a szérum bilirubin- és kreatinin értékek emelkedésére fokozottan ügyelni kell.

Fentanil: Egy esetben valószínűleg fentanil-flukonazol interakció (okozta) halálos kimenetelű fentanil intoxicatióról számoltak be. Egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy a flukonazol jelentősen késleltette a fentanil eliminációját. Az emelkedett fentanil-szint légzésdepressziót eredményezhet. A betegeket a légzésdepresszió potenciális kockázata miatt gondosan monitorozni kell. A fentanil dózisának módosítására lehet szükség.

HMG-CoA reduktáz gátlók: A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata nő, ha a flukonazolt olyan HMG-CoA reduktáz gátlókkal adják együtt, amelyek a CYP3A4-en keresztül (pl. atorvasztatin és szimvasztatin) vagy a CYP2C9-en keresztül (pl. fluvasztatin) metabolizálódnak. Ha flukonazol és HMG-CoA reduktáz gátlók együttes alkalmazása szükségesnek bizonyul, a betegeknél a myopathia vagy a rhabdomyolysis jeleit és tüneteit, valamint a kreatin-kináz szintet (CK) monitorozni kell. A HMG-CoA reduktáz gátlóval végzett kezelést fel kell függeszteni, ha a kreatin-kináz-szint jelentős emelkedést mutat, vagy ha a myopathia vagy a rhabdomyolysis diagnosztizálásra kerül, illetve fennáll ennek a gyanúja.

Immunszuppresszorok (azaz ciklosporin, everolimusz, szirolimusz és takrolimusz):

Ciklosporin: A flukonazol jelentősen növeli a ciklosporin-koncentrációt és az AUC-t. Napi 200 mg flukonazollal és ciklosporinnal (2,7 mg/ttkg/nap) történt egyidejű kezelés alatt a ciklosporin AUC-je az 1,8-szeresére emelkedett. Ez a kombináció a ciklosporin koncentrációjának függvényében, a ciklosporin dózisának csökkentésével alkalmazható.

Everolimusz: Bár in vivo és in vitro nem vizsgálták, a flukonazol a CYP3A4 gátlásán keresztül növelheti az everolimusz szérumkoncentrációit.

Szirolimusz: A flukonazol megemeli a szirolimusz plazmakoncentrációját, feltehetően a szirolimusz CYP3A4 és a P-glikoprotein által történő metabolizmusának gátlása következtében. Ez a kombináció a hatástól/koncentráció mérésektől függően a szirolimusz dózisának módosítása mellett alkalmazható.

Takrolimusz: A CYP3A4 által a vékonybélben történő takrolimusz-metabolizmus gátlása következtében a flukonazol legfeljebb ötszörösére emelheti a per os alkalmazott takrolimusz szérumkoncentrációját. A takrolimusz intravénás alkalmazását követően jelentős farmakokinetikai változásokat nem figyeltek meg. A megemelkedett takrolimuszszint nephrotoxicitással társult. A per os alkalmazott takrolimusz dózisát a takrolimusz koncentrációjának függvényében csökkenteni kell.

Lozartán: A flukonazol gátolja a lozartán aktív metabolittá (E-3174) történő átalakulását, ami a lozartán-kezelés alatt kialakuló angiotenzin II receptor antagonista hatások legtöbbjéért felelős. Az ilyen gyógyszer-kombinációval kezelt betegek vérnyomását folyamatosan monitorozni kell.

Metadon: A flukonazol növelheti a metadon szérumkoncentrációját. Ebben az esetben a metadon dózisának módosítása lehet szükséges.

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok): A flurbiprofén Cmax-értéke 23%-kal, AUC-értéke pedig 81%-kal emelkedett flukonazollal történő együttes alkalmazás során, - összehasonlítva azzal az értékkel, amit a flurbiprofén egyedüli alkalmazásakor mértek. Hasonló módon flukonazol és a racém ibuprofén (400 mg) együttes alkalmazása során a farmakológiailag aktív izomer [S-(+)-ibuprofén] Cmax-, illetve AUC-értékei 15%-kal, illetve 82%-kal emelkedtek a racém ibuprofén (400 mg) egyedüli alkalmazásakor mért értékekhez képest.

Bár specifikusan nem vizsgálták, a flukonazol fokozhatja a CYP2C9 enzim által metabolizált NSAID-ok (pl. naproxén, lornoxikám, meloxikám, diklofenák) szisztémás szintjét. Ilyen kombináció esetén az NSAID-ok mellékhatásainak és a toxicitásának gyakori ellenőrzése javasolt. Ebben az esetben szükséges lehet az NSAID-ok dózisának módosítása.

Fenitoin: A flukonazol gátolja a fenitoin májban történő metabolizmusát. 200 mg flukonazol és 250 mg intravénás fenitoin egyidejű, ismételt alkalmazása a fenitoin AUC24 75%-os és a Cmin 128%-os emelkedését okozta. Együttadásuk esetén a fenitoin-toxicitás elkerülése céljából a szérum fenitoin koncentrációját ellenőrizni kell.

Prednizon: Egy prednizonnal kezelt, májtranszplantált betegnél akut mellékvesekéreg-elégtelenség alakult ki, amikor a három hónapos flukonazol-kezelését felfüggesztették. A flukonazol megvonása feltételezhetően fokozta a CYP3A4 aktivitást, és ez a prednizon fokozott lebontásához vezetett. A hosszan tartó flukonazol- és prednizon-kezelésben részesülő betegeknél a flukonazol elhagyását követően gondosan monitorozni kell a mellékvesekéreg-elégtelenség tüneteit.

Rifabutin: A flukonazol növeli a rifabutin szérumkoncentrációját, amely a rifabutin AUC-értékének 80%-os emelkedéséhez vezethet. A flukonazollal és rifabutinnal együttesen kezelt betegeknél uveitisről számoltak be, ezért a flukonazollal és rifabutinnal egyidejűleg kezelt betegeket gondosan monitorozni kell.

Szakvinavir: A flukonazol a szakvinavir CYP3A4 által történő hepaticus metabolizációjának gátlása és a P-glikoprotein gátlás következtében a szakvinavir AUC-értékét kb. 50%-kal, a Cmax-értékét kb. 55%-kal növeli. A szakvinavir/ritonavir kombinációval nem végeztek interakciós vizsgálatokat, és a kölcsönhatás még kifejezettebb lehet. A szakvinavir dózisának módosítása szükséges lehet.

Szulfanilurea: Kimutatták, hogy egészséges önkénteseknél a flukonazol megnyújtja az egyidejűleg alkalmazott szulfanilurea (klórpropamid, glibenklamid, glipizid és tolbutamid) plazma felezési idejét. Az egyidejű kezelés alatt ajánlott a vércukorszint gyakori ellenőrzése és a szulfonilurea készítmény dózisának megfelelő mértékben történő módosítása.

Teofillin: Egy placebokontrollos interakciós vizsgálatban 200 mg flukonazol 14 napon át történő szedése a teofillin átlagos plazma-clearance-ének 18%-os csökkenését eredményezte. A magas teofillin dózisokkal kezelt betegeket vagy azokat, akiknél emelkedett a teofillin-toxicitás kockázata, a flukonazol-kezelés ideje alatt gondosan meg kell figyelni a teofillin-toxicitás tünetei szempontjából. A terápiát módosítani kell, ha toxicitásra utaló jelek fordulnak elő.

Vinca alkaloidok: Bár nem vizsgálták, a flukonazol emelheti a vinca alkaloidok (vinkrisztin, vinblasztin) plazmaszintjét, és ezáltal neurotoxicitáshoz vezethet. Ennek hátterében valószínűleg a flukonazol CYP3A4 enzimre kifejtett gátló hatása áll.

A-vitamin: Egy esetbejelentésben leírtak alapján, egy betegnél, aki flukonazol és csupa-transz retinsav (all-trans-retinoid, az A-vitamin egyik savas formája) kombinációs terápiát kapott, pseudotumor cerebri formájában megjelenő központi idegrendszeri nemkívánatos hatások alakultak ki, amelyek megszűntek a flukonazol-terápia befejezése után. Az említett kombináció alkalmazható, de a központi idegrendszeri nemkívánatos hatások megjelenésére oda kell figyelni.

Vorikonazol: (CYP2C9 és CYP3A4-inhibitor): Per os vorikonazol (400 mg 12 óránként 1 napig, majd 200 mg 12 óránként 2,5 napig) és per os flukonazol 400 mg az 1. napon, majd 200 mg 24 óránként 4 napig) együttes alkalmazása 8 egészséges férfi vizsgálati alanynál a vorikonazol Cmax-ának és AUC?-nek sorrendben átlagosan 57%-os (90%-os CI: 20%, 107%) és 79%-os (90%-os CI: 40%, 128%) emelkedését idézte elő. A vorikonazol és a flukonazol dózisának és/vagy adagolási gyakoriságának ezt a hatást kiküszöbölő csökkentését nem határozták meg. Ha a vorikonazolt sorozatosan a flukonazol után alkalmazzák, akkor a vorikonazollal járó nemkívánatos események monitorozása javasolt.

Zidovudin: A flukonazol a per os alkalmazott zidovudin clearance-ének kb. 45%-os csökkenése következtében a zidovudin Cmax-értékét 84%-kal, az AUC-értékét pedig 74%-kal emeli meg. A zidovudin felezési ideje ennek megfelelően kb. 128%-kal megnyúlt a flukonazollal történő egyidejű kezelést követően. Az ilyen kombinált terápiában részesülő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a zidovudinnal összefüggő mellékhatások kialakulását. A zidovudin dózisának csökkentése mérlegelhető.

Azitromicin: Egy nyílt, randomizált, háromszorosan keresztezett elrendezésű, 18 egészséges vizsgálati alannyal végzett vizsgálat egyetlen 1200 mg-os, per os adott azitromicin adag egyetlen 800 mg-os, per os adott flukonazol adag farmakokinetikájára gyakorolt hatását, valamint a flukonazolnak az azitromicin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelte. A flukonazol és az azitromicin között nem volt jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás.

Orális fogamzásgátlók: Két farmakokinetikai vizsgálatot végeztek egy kombinált orális fogamzásgátló és a flukonazol ismételt dózisaival. Az 50 mg-os flukonazol vizsgálatban nem volt a hormonszintekre kifejtett releváns hatás, míg napi 200 mg mellett az etinil-ösztradiol AUC-értéke 40%-kal, a levonorgesztrel AUC-értéke 24%-kal nőtt. A flukonazol ezen dózisainak ismételt alkalmazása ezért valószínűleg nem befolyásolja a kombinált orális fogamzásgátlók hatásosságát.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.