Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz. Fehér, vagy csaknem fehér liofilizált por. A készítmény pH értéke 5,0-7,0, ozmolalitása 530 mOsm/kg ± 10%. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az injekciós üveg 200 mg vorikonazolt tartalmaz. Az elkészített oldat 10 mg/ml vorikonazolt tartalmaz. Az elkészített oldatot felhasználás előtt fel kell hígítani. Elkészítés után az oldat (20 ml) 10 mg vorikonazolt tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok: Voriconazole Onkogen 200 mg por oldatos infúzióhoz készítmény injekciós üvegenként 225,6 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása hidroxipropilbetadex nátrium-klorid (225,6 mg injekciós üvegenként) sósav (a pH beállításához) Javallat4.1 Terápiás javallatok A vorikonazol széles spektrumú, triazol-típusú, gombaellenes hatóanyag, amely felnőttek és 2 éves vagy idősebb gyermekek esetében az alábbi javallatokban alkalmazható: - Invazív aspergillosis kezelése. - Candidaemia kezelése nem neutropeniás betegeknél. - Súlyos, flukonazolra rezisztens invazív Candida fertőzések (beleértve C. krusei) kezelése. - Scedosporium fajok és Fusarium fajok által okozott súlyos gombás fertőzések kezelése. A vorikonazolt elsődlegesen a betegek progrediáló, potenciálisan életveszélyes fertőzéseiben kell alkalmazni. - Invazív gombás fertőzések profilaxisa allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) magas kockázatú recipiensei számára. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Elektrolitzavarok - hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia - esetén a vorikonazol-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.4 pont). A Voriconazole Onkogen 200 mg por oldatos infúzióhoz maximális beadási sebessége 3 mg/ttkg/óra, 1-3 órán át alkalmazva javasolt. A vorikonazol más gyógyszerformában is elérhető: 50 mg és 200 mg filmtabletta, 40 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz. Kezelés Felnőttek A kezelést intravénásan és per os adott vorikonazol esetében is a meghatározott telítő dózissal kell indítani annak érdekében, hogy az első napon a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapothoz közeli plazmakoncentráció jöjjön létre. A nagymértékű orális biohasznosulás (96%; lásd 5.2 pont) miatt az intravénásról a per os alkalmazásra történő áttérés klinikailag indokolt esetben helyénvaló. A javasolt adagolásra vonatkozó részletes információkat a következő táblázat tartalmazza: Intravénás Per os 40 kg-os és annál nagyobb testtömegű betegek* 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek* Telítő dózis (az első 24 órában 6 mg/ttkg 12 óránként 400 mg 12 óránként 200 mg 12 óránként Fenntartó dózis (az első 24 óra után) 4 mg/ttkg naponta kétszer 200 mg naponta kétszer 100 mg naponta kétszer *15 éves és annál idősebb betegekre is vonatkozik. A kezelés időtartama A kezelés időtartamának a beteg klinikai és mikológiai válaszától függően a lehető legrövidebbnek kell lennie. A 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb, hosszú távú vorikonazol-kezelés esetén az előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pontok). A hidroxipropilbetadex hosszabb ideig történő intravénás alkalmazásának biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok korlátozottak (lásd 5.2 pont). Dózismódosítás (felnőttek) Amenyiben a naponta kétszer intravénásan alkalmazott 4 mg/ttkg dózist a beteg nem tűri, csökkenteni kell az adagot naponta kétszer 3 mg/ttkg-ra. Ha a beteg kezelésre adott reakciója nem kielégítő, a fenntartó dózist naponta kétszer 300 mg-ra kell emelni, szájon át alkalmazva. 40 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél szájon át alkalmazott adagot naponta kétszer 150 mg-ra lehet emelni. Ha a beteg nem képes a kezelést ilyen nagy dózisok mellett tolerálni, akkor csökkenteni kell 50 mg-onként a szájon át alkalmazott fenntartó adagot naponta kétszer 200 mg-ra (vagy naponta kétszer 100 mg-ra 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében). A profilaktikus célú alkalmazásról szóló tudnivalókat lásd alább. Gyermekek (2-<12 év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12-14 éves kor és <50 ttkg) A vorikonazolt a gyermekeknél javasolt adagolási rend szerint kell adagolni, mivel ezeknél a fiatal serdülőknél a vorikonazol inkább a gyermekekéhez, mint a felnőttekéhez hasonló módon metabolizálódhat. A javasolt adagolási rend a következő: Intravénás Per os Telítő dózis (első 24 óra) 9 mg/ttkg 12 óránként Nem javasolt Fenntartó dózis (az első 24 órát követően) 8 mg/ttkg naponta kétszer 9 mg/ttkg naponta kétszer (legfeljebb 350 mg-os dózisban naponta kétszer) Megjegyzés: 112 immunhiányos, 2-<12 éves korú gyermek, valamint 26 immunhiányos 12-<17 éves korú serdülő beteg populációs farmakokinetikai vizsgálatai alapján. Javasolt a kezelést intravénás kezelési sémával kezdeni, és a per os kezelési sémát csak klinikailag jelentős javulás után lehet fontolóra venni. Megjegyzendő, hogy a 8 mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer akkora vorikonazol-expozíciót jelent, mint a 9 mg/ttkg-os per os dózis. Minden, előzőleg fel nem sorolt serdülő (12-14 év között és ?50 kg; 15-17 év között testtömegtől függetlenül) A vorikonazolt a felnőtteknek megfelelően kell adagolni. Dózismódosítás [gyermekek (2 és 12 év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12-14 éves kor és <50 ttkg)] Ha a beteg kezelésre adott válaszreakciója nem megfelelő, az adagot fokozatosan, 1 mg/ttkg-mal lehet emelni. Ha a beteg nem tolerálja a kezelést, az adagot fokozatosan, 1 mg/ttkg-mal lehet csökkenteni. Alkalmazását 2 és 12 év közötti, máj- és veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.8 és 5.2 pontok). Profilaxis felnőttek és gyermekek esetében A profilaxist a transzplantáció napján kell megkezdeni, és legfeljebb 100 napig lehet alkalmazni. A profilaxisnak a lehető legrövidebbnek kell lennie, az invazív gombás fertőzés kialakulásának a neutropenia vagy immunszuppresszió alapján meghatározott kockázatától függően. Folyamatos immunszuppresszió vagy graft versus host betegség esetén a profilaxist a transzplantációt követően legfeljebb 180 napig lehet folytatni (lásd 5.1 pont). Adagolás A profilaktikus célú alkalmazás javasolt adagolási rendje megegyezik az adott korcsoportokban alkalmazott terápiás dózisokkal. Lásd a fenti kezelési táblázatokat. A profilaxis időtartama Klinikai vizsgálatokban a vorikonazol 180 napnál hosszabb ideig tartó alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták megfelelő mértékben. A vorikonazol 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb ideig tartó profilaktikus alkalmazása esetén az előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pontok). A hidroxipropilbetadex hosszabb ideig történő intravénás alkalmazásának biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok korlátozottak (lásd 5.2 pont). A következő utasítások mind a kezelésre, mind pedig a profilaxisra egyaránt érvényesek Dózismódosítás Profilaktikus alkalmazásnál a hatás elmaradása vagy a kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén a dózismódosítás nem javasolt. A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenes gyógyszerek alkalmazását (lásd 4.4 és 4.8 pontok). Dózismódosítás más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén Fenitoin adható a vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol per os fenntartó dózisát naponta kétszer 200 mg-ról kétszer 400 mg-ra (40 kg alatti betegek esetén naponta kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mg-ra) emelik, lásd 4.4 és 4.5 pontok. A rifabutin és a vorikonazol együttadása lehetőség szerint kerülendő. Amennyiben az együttes alkalmazás feltétlenül szükséges, a vorikonazol per os fenntartó dózisát naponta kétszer 200 mg-ról kétszer 350 mg-ra (40 kg alatti betegek esetén naponta kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mg-ra) emelhető, lásd 4.4 és 4.5 pontok. Az efavirenz adható vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol fenntartó dózisát 12 óránként 400 mg-ra emelik, és az efavirenz dózisát 50%-kal, például napi egyszeri 300 mg-ra csökkentik. A vorikonazol-kezelés abbahagyásakor az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell állítani (lásd 4.4 és 4.5 pontok). Speciális betegcsoportok Idős betegek Az adagolást idős betegek esetén nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) az intravénás vivőanyag - hidroxipropilbetadex - felhalmozódása figyelhető meg. Ezeknél a betegeknél a vorikonazolt per os kell adagolni, kivéve, ha a betegre vonatkozó előnyök és hátrányok elemzése alátámasztja a vorikonazol intravénás alkalmazását. Ezeknél a betegeknél a szérum kreatininszintet szorosan ellenőrizni kell, és ha az emelkedik, a szájon át történő kezelésre való áttérést kell mérlegelni (lásd 5.2 pont). Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121 ml/perc. 4 órás hemodialízis alatt nem ürül akkora mennyiségű vorikonazol, ami szükségessé tenné a dózis módosítását. Hemodialízis során az intravénás vivőanyag, a hidroxipropilbetadex clearance-e 37,5±24 ml/perc. Májkárosodásban szenvedő betegek A normál telítő dózis adása javasolt, a fenntartó dózist azonban a felére kell csökkenteni vorikonazollal kezelt, enyhe-közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh A és B) szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont). A vorikonazolt nem vizsgálták súlyos krónikus májcirrózisban (Child-Pugh C) szenvedő betegek esetében. Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a vorikonazol biztonságosságáról a kóros májfunkciós vizsgálati eredményű betegek esetében [az aszpartát-transzamináz (ASAT), az alanin-transzamináz (ALAT), az alkalikus foszfatáz (ALP) vagy az összbilirubin szintje magasabb a normálérték felső határának 5-szörösénél]. A vorikonazol alkalmazása során előfordultak emelkedett májfunkciós teszt értékek és a májkárosodás klinikai jelei (például icterus), ezért súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha az előny meghaladja a kockázatot. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a gyógyszer toxicitását fokozott figyelemmel kell kísérni (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A vorikonazol biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Gyermekek esetében a hidroxipropilbetadex intravénás alkalmazásának biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok korlátozottak. Az alkalmazás módja A Voriconazole Onkogen 200 mg oldatos infúzióhoz való port fel kell oldani és hígítani (lásd 6.6 pont), mielőtt intravénás infúzióként alkalmazzuk. Tilos bolus injekcióban adni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Együttadása CYP3A4-szubsztrátokkal, terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, pimoziddal vagy kinidinnel, mert e gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációja a QTc meghosszabbodásához és ritka esetben torsades de pointes-hez vezethet (lásd 4.5 pont). Együttadása rifampicinnel, karbamazepinnel és fenobarbitállal, mivel e gyógyszerek szignifikánsan csökkenthetik a plazma vorikonazol-koncentrációját (lásd 4.5 pont). Standard dózisú vorikonazol és naponta egyszer 400 mg-os vagy annál nagyobb dózisú efavirenz együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel ilyen dózisoknál az efavirenz egészséges egyéneknél szignifikánsan csökkenti a plazma vorikonazol-koncentrációját. A vorikonazol ugyanakkor jelentősen emeli a plazma efavirenz-koncentrációját (lásd 4.5 pont, kisebb dózisok esetén 4.4 pont). Együttadása nagy dózisú efavirenzzel (naponta egyszer 400 mg vagy ennél nagyobb dózis esetén), mivel ilyen dózisnál az efavirenz egészséges egyéneknél szignifikánsan csökkenti a plazma vorikonazol-koncentrációját (lásd 4.5 pont, kisebb dózisok esetén 4.4 pont). Együttadása nagy dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 400 mg vagy ennél nagyobb dózis esetén), mivel a ritonavir szignifikánsan csökkenti a plazma vorikonazol-koncentrációját egészséges egyénekben ilyen dózisnál (lásd 4.5 pont, kisebb dózisok esetén lásd 4.4 pont). Együttadása azon ergot alkaloidokkal (ergotamin, dihidroergotamin), amelyek CYP3A4-szubsztrátok, mivel e gyógyszerek megnövekedett plazmakoncentrációja ergotizmushoz vezethet (lásd 4.5 pont). Együttadása szirolimusszal, mivel a vorikonazol jelentősen növelheti a szirolimusz plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). Együttadása közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység Csak óvatosan szabad alkalmazni a vorikonazolt olyan betegeknél, akik más azolokra túlérzékenyek (lásd még 4.8 pont). A kezelés időtartama Az intravénás gyógyszerformával történő kezelés időtartama nem haladhatja meg a 6 hónapot (lásd 5.3 pont). Cardiovascularis rendszer A vorikonazol-kezelés a QTc-szakasz megnyúlásával járhat együtt. Ritkább esetekben torsade de pointes kialakulásáról is beszámoltak olyan vorikonazolt szedő betegek esetén, akik egyéb rizikófaktorral is rendelkeztek, mint pl. korábbi cardiotoxicus kemoterápia, cardiomyopathia, hypokalaemia és egyidejűleg szedett gyógyszerek, melyek additív hatásúak lehetnek. A vorikonazol óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknél potenciálisan proarrhythmiás állapotok állnak fenn, mint például: * veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás * cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség esetén * sinus bradycardia * fennálló szimptomatikus arrhythmiák * egyidejűleg szedett, ismerten QTc-szakasz megnyúlást okozó gyógyszerek. Elektrolitzavarok - hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia - esetén a vorikonazol-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.2 pont). Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálat során egyszeri dózisú, a szokásos napi vorikonazol dózis négyszeresének hatását vizsgálták a QTc-szakaszra. Egyetlen vizsgálati alanynál sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec-os küszöböt (lásd 5.1 pont). Infúziós reakciók Infúziós reakciókat, elsősorban a bőr kivörösödését és hányingert figyeltek meg az intravénás vorikonazol készítmény adása közben. A tünetek súlyosságától függően a kezelés megszakítását is számításba kell venni (lásd 4.8 pont). Májtoxicitás A klinikai vizsgálatok során a vorikonazollal való kezelés alatt súlyos májreakciók (beleértve a klinikailag manifeszt hepatitist, cholestasist és fulmináns, ill. fatális májelégtelenséget is) fordultak elő. Reaktív jelenségek elsősorban súlyos alapbetegségben (túlnyomórészt rosszindulatú hematológiai betegségekben) szenvedők esetében fordultak elő. Átmeneti reaktív elváltozások, beleértve a hepatitist és icterust, más azonosítható rizikófaktorral nem rendelkező betegek esetében fordultak elő. A májfunkciós zavarok a kezelés felfüggesztésekor általában reverzibilisnek bizonyultak (lásd 4.8 pont). Májfunkció ellenőrzése A vorikonazollal kezelt betegeknél a hepatotoxicitást gondosan ellenőrizni kell. A klinikai teendők közé kell tartozzon a vorikonazol-kezelés kezdetekor, valamint a kezelés első hónapjában legalább hetente a májfunkció laboratóriumi ellenőrzése (különösen az ASAT és az ALAT). A kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie, azonban ha az előnyök és a kockázatok értékelése alapján a kezelés folytatódik (lásd 4.2 pont), az ellenőrzés gyakorisága havonként egy alkalomra csökkenthető, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem változnak. Ha a májfunkciós tesztek értéke jelentősen emelkedik, meg kell szakítani a vorikonazol-kezelést, kivéve, ha a kezelés által a betegre jelentett előnyök és kockázatok orvosi megítélése nem indokolja a kezelés folytatását. A májfunkciót gyermekeknél és felnőtteknél is egyaránt ellenőrizni kell. Látással kapcsolatos mellékhatások Hosszan tartó, látással kapcsolatos mellékhatásokat, köztük homályos látást, látóideg-gyulladást és papillaoedemát jelentettek (lásd 4.8 pont). Veseműködéssel kapcsolatos mellékhatások Vorikonazollal kezelt súlyos betegeknél akut veseelégtelenséget figyeltek meg. Valószínű, hogy a vorikonazollal kezelt betegek egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszereket is kapnak, és fennállhatnak náluk további olyan körülmények is, amelyek csökkent veseműködést eredményezhetnek (lásd 4.8 pont). Veseműködés ellenőrzése A betegeknél ellenőrizni kell a normálistól eltérő veseműködés kialakulását. Ennek tartalmaznia kell laboratóriumi vizsgálatot, különös tekintettel a szérum kreatinin szintjére. Hasnyálmirigy-működés ellenőrzése A betegek, különösen az akut pancreatitis kockázatával bíró gyermekek [pl. kemoterápia, haematopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) a közelmúltban] szoros ellenőrzése szükséges a vorikonazol-kezelés alatt. Az ilyen klinikai helyzetekben a szérum amiláz és lipáz ellenőrzését fontolóra lehet venni. Dermatológiai mellékhatások A vorikonazol alkalmazásával kapcsolatban súlyos bőrreakciókat (severe cutaneous adverse reaction - SCAR), például Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS) jelentettek, amely életveszélyes vagy halálos lehet. A beteget szorosan obszerválni kell, ha kiütések jelennek meg rajta, és a laesiok progressziója esetén a vorikonazol adását abba kell hagyni. Emellett a vorikonazol fototoxicitással és pseudoporphyriával társult. A vorikonazol-kezelés alatt az összes beteg, köztük a gyermekek, kerüljék a direkt napfény-expozíciót, és megfelelő intézkedések, mint védőruházat és magas faktorszámú fényvédőkrém alkalmazása javasolt. Hosszan tartó kezelés A 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb, hosszú távú expozíció (kezelés vagy profilaxis) esetén az előny-kockázat arány gondos mérlegelése szükséges, ezért a vorikonazol-expozíció korlátozásának érdekében az orvosoknak mérlegelniük kell a gyógyszer szükségességét (lásd 4.2 és 5.1 pontok). A hosszan tartó vorikonazol-kezeléssel összefüggésben az alábbi súlyos, nemkívánatos eseményekről számoltak be: A bőr laphámsejtes carcinomájáról (squamous cell carcinoma, továbbiakban SCC) számoltak be betegeknél, akik közül néhánynál korábban fototoxikus reakciókat jelentettek. Ha a fototoxikus reakciók jelentkeznek, multidiszciplináris konzultáció szükséges, és a beteget bőrgyógyászhoz kell utalni. A vorikonazol adásának abbahagyása és más gombaellenes szer alkalmazása mérlegelendő. Ha a vorikonazol-kezelést a fototoxicitással kapcsolatos elváltozások ellenére folytatják, akkor az esetleges premalignus elváltozások korai észlelése és kezelése érdekében szisztematikus és rendszeres bőrgyógyászati vizsgálatot kell végezni. Premalignus bőrelváltozások vagy SCC diagnózisa esetén a vorikonazol-kezelést le kell állítani. Transzplantált betegeknél a fluorid- és az alkalikus foszfatázszint emelkedésével járó, nem fertőzéses eredetű periostitisről számoltak be. Ha egy betegnél csontfájdalom, valamint a periostitisnek megfelelő radiológiai eltérések alakulnak ki, multidiszciplináris konzultációt követően a vorikonazol adásának abbahagyása mérlegelendő. Gyermekek és serdülők Két éven aluli gyermekek esetében az alkalmazás biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg (lásd 4.8 és 5.1 pontok). Gyermekeknél és serdülőknél nagyobb gyakorisággal észleltek májenzim-emelkedést (lásd 4.8 pont). A májfunkciót mind gyermekek, mind felnőttek esetén ellenőrizni kell. Az orális biohasznosulás korlátozott mértékű lehet olyan 2-12 év közötti gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt. Gyermekek körében magasabb a fototoxikus reakciók gyakorisága. Mivel laphámsejtes carcinoma kialakulásáról érkeztek jelentések, szigorú fényvédelmi intézkedések szükségesek ebben a betegcsoportban. Azoknál a gyermekeknél, akiknél a napfény öregítő hatása által okozott elváltozások - pl. anyajegy és szeplők - jelentek meg, a napfény kerülése és bőrgyógyászati kontroll javasolt még a kezelés leállítása után is. Profilaxis A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (hepatotoxicitás, súlyos bőrreakciók, köztük fototoxicitás és laphámsejtes carcinoma, súlyos vagy tartós látászavarok és periostitis) esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását, és más gombaellenes szerek alkalmazását. Fenitoin (CYP2C9-szubsztrát és potens CYP450-enziminduktor) A fenitoin vorikonazollal történő együttadásakor a fenitoinszint gondos ellenőrzése javasolt. A vorikonazol és fenitoin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont). Efavirenz (CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát) Ha a vorikonazolt egyidejűleg adják efavirenzzel, a vorikonazol adagját 12 óránként 400 mg-ra kell emelni, és az efavirenz adagját 24 óránként 300 mg-ra csökkenteni (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pontok). Rifabutin (erős CYP450-enziminduktor) A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások (pl. uveitis) gondos ellenőrzése javasolt. Vorikonazol és rifabutin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont). Ritonavir (erős CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát) A vorikonazol együttadása kis dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 100 mg) kerülendő, kivéve, ha a betegre vonatkozó előny/kockázat értékelése indokolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.3 és 4.5 pontok). Everolimusz (CYP3A4-szubsztrát, Pgp-szubsztrát) Vorikonazol és everolimusz együttesen történő alkalmazása nem javasolt, mert a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentrációját. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az erre a helyzetre vonatkozó adagolási javaslat megtételéhez (lásd 4.5 pont). Metadon (CYP3A4-szubsztrát) Vorikonazollal történő együttadásakor a metadonnal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás - beleértve a QTc-szakasz megnyúlását - folyamatos monitorozása javasolt, mivel együttadásuk esetén megemelkedik a metadon szintje. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet (lásd 4.5 pont). Rövid hatású opiátok (CYP3A4-szubsztrátok) Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az alfentanil, fentanil és egyéb, az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és a CYP3A4 által metabolizált rövid hatású opiátok (pl. szufentanil) dózisának csökkentését fontolóra kell venni (lásd 4.5 pont). Mivel az alfentanil és vorikonazol egyidejű alkalmazásakor az alfentanil felezési ideje a 4-szeresére növekszik, és egy független, publikált vizsgálatban a vorikonazol fentanillal történő együttes alkalmazása a fentanil átlagos AUC0-?-értékének növekedését eredményezte, ezért az opiátok alkalmazásával együttjáró mellékhatások (köztük a légzés hosszabb ideig tartó) gyakori ellenőrzésére lehet szükség. Hosszú hatású opiátok (CYP3A4-szubsztrát) Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az oxikodon, és egyéb, a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású opiátok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentését mérlegelni kell. Az opiátok alkalmazásával együttjáró mellékhatások gyakori ellenőrzésére lehet szükség (lásd 4.5 pont). Flukonazol (CYP2C9-, CYP2C19- és CYP3A4-inhibitor) Per os vorikonazol és per os flukonazol együttes alkalmazása egészséges önkénteseknél a vorikonazol Cmax-és AUC?-értékének jelentős megemelkedését eredményezte. A vorikonazol és flukonazol azon, csökkentett dózisait és/vagy adásának gyakoriságát, amely ezt a hatást kiküszöbölné, nem határozták meg. A vorikonazollal együttjáró mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák (lásd 4.5 pont). Nátrium-tartalom Voriconazole Onkogen 200 mg por oldatos infúzióhoz készítmény injekciós üvegenként 225,6 mg nátriumot tartalmaz, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A vorikonazol mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Átmeneti és reverzibilis látászavarokat okozhat, beleértve a homályos látást, a megváltozott/fokozott vizuális érzékelést és/vagy fotofóbiát. Ezen tünetek jelentkezésekor a betegnek kerülnie kell a potenciálisan veszélyes feladatok végzését, mint például a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése. 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatok során három esetben fordult elő véletlen túladagolás. Mindegyik gyermekeknél történt, akik a vorikonazol ajánlott intravénás dózisának legfeljebb ötszörösét kapták. Mellékhatásként egy esetben 10 percig tartó fotofóbiát jelentettek. A vorikonazolnak nincs ismert antidotuma. Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121 ml/perc. Hemodialízis során az intravénás vivőanyag, a hidroxipropilbetadex clearance-e 37,5±24 ml/perc. Túladagolás esetén a hemodialízis segítheti a vorikonazol és a hidroxipropilbetadex szervezetből való eltávozását. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A vorikonazolt a citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és a CYP3A4 metabolizálják, és a vorikonazol gátolja ezek aktivitását. Ezen izoenzimek gátlói és induktorai növelhetik, illetve csökkenthetik a vorikonazol plazmakoncentrációját, és a vorikonazol növelheti azoknak az anyagoknak a plazmaszintjét, amelyeket ezek a CYP450 izoenzimek metabolizálnak. Egyéb jelzés hiányában a gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó vizsgálatokat egészséges felnőtt férfi önkéntesekkel végezték, a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig többszöri adagolást alkalmazva, naponta kétszer 200 mg per os vorikonazollal. Ezek az eredmények más populációkra és alkalmazási módokra is érvényesek. A vorikonazol óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a QTc-szakasz megnyúlását okozzák. Amennyiben fennáll annak lehetősége is, hogy a vorikonazol megemeli a CYP3A4 izoenzimek által metabolizált anyagok szintjét (egyes antihisztaminok, kinidin, ciszaprid, pimozid), akkor az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd alább, illetve 4.3 pont). Kölcsönhatási táblázat Az alábbi táblázat a vorikonazol és más gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat sorolja fel. A nyilak iránya az egyes farmakokinetikai paraméterek esetén azon alapul, hogy a geometriai átlagarányok 90%-os konfidencia szintje a 80-125% tartományon belül (-), az alá (ˇ) vagy fölé (^) esik. A csillag jelölés (*) a kétirányú kölcsönhatást mutatja. Az AUC?, AUCt és AUC0-? sorrendben a görbe alatti területet mutatja az adagolási intervallumban, nulla időponttól a kimutathatóságig eltelt időig, valamint a nulla időponttól a végtelenig. A táblázatban található kölcsönhatások a következő sorrendben kerülnek ismertetésre: ellenjavallatok, a dózis módosítását és gondos klinikai és/vagy biológiai monitorozást igénylők, és végül a farmakokinetikailag nem jelentős kölcsönhatások, de amelyeknek klinikai jelentőségük lehet ezen a terápiás területen. Gyógyszer [Kölcsönhatás mechanizmusa] Kölcsönhatás Geometriai átlagarányok (%) Ajánlások az együttes alkalmazásra Asztemizol, ciszaprid, pimozid, kinidin és terfenadin [CYP3A4-szubsztrátok] Bár nem vizsgálták, ezeknek a gyógyszereknek az emelkedett plazmakoncentrációja a QT-szakasz megnyúláshoz és ritka esetben torsades de pointes-hez vezethet. Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Karbamazepin és hosszú hatású barbiturátok (például: fenobarbitál vagy mefobarbitál) [erős CYP450-induktorok] Bár nem vizsgálták, a karbamazepin és a hosszú hatású barbiturátok valószínűleg jelentősen csökkentik a vorikonazol plazmakoncentrációját. Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Efavirenz (nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátló) [CYP450-induktor, CYP3A4-inhibitor és szubsztrát] Naponta egyszer 400 mg efavirenz naponta kétszer 200 mg vorikonazollal együtt alkalmazva* Efavirenz Cmax ^ 38% Efavirenz AUC? ^ 44% Vorikonazol Cmax ˇ 61% Vorikonazol AUC? ˇ 77% Naponta egyszer 600 mg efavirenzhez képest, Efavirenz Cmax - Efavirenz AUC? ^ 17% Standard dózisú vorikonazol és naponta egyszer 400 mg vagy azt meghaladó dózisú efavirenz együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Naponta egyszer 300 mg efavirenz naponta kétszer 400 mg vorikonazollal együtt alkalmazva* Naponta kétszer 200 mg vorikonazolhoz képest, Vorikonazol Cmax ^ 23% Vorikonazol AUC? ˇ 7% A vorikonazolt lehet együttadni efavirenzzel, ha a vorikonazol fenntartó adagját naponta kétszer 400 mg-ra emelik, és az efavirenz adagját naponta egyszeri 300 mg-ra csökkentik. Ha a vorikonazol-kezelést abbahagyják, az efavirenz kezdeti adagját vissza kell állítani (lásd 4.2 és 4.4 pontok). Ergot alkaloidok (például ergotamin és dihidroergotamin) [CYP3A4-szubsztrátok] Bár nem vizsgálták, a vorikonazol várhatóan növeli az ergot alkaloidok plazmakoncentrációját és ergotizmushoz vezethet. Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Rifabutin [erős CYP450-induktor] 300 mg naponta egyszer Vorikonazol Cmax ˇ 69% Vorikonazol AUC? ˇ 78% A rifabutin és vorikonazol együttes alkalmazása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot. A vorikonazol fenntartó adagja intravénás alkalmazásnál naponta kétszer 5 mg/ttkg-ra, illetve per os alkalmazásnál naponta kétszer 200 mg-ról per os naponta kétszer 350 mg-ra emelhető (40 kg alatti betegek esetében per os naponta kétszer 100 mg-ról per os naponta kétszer 200 mg-ra) (lásd 4.2 pont). A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások (pl. uveitis) gondos ellenőrzése javasolt. 300 mg naponta egyszer (együttadva vorikonazollal: 350 mg naponta kétszer)* Naponta kétszer 200 mg vorikonazolhoz képest, Vorikonazol Cmax ˇ 4% Vorikonazol AUC? ˇ 32% 300 mg naponta egyszer (együttadva vorikonazollal: 400 mg naponta kétszer)* Rifabutin Cmax ^ 195% Rifabutin AUC? ^ 331% Naponta kétszer 200 mg vorikonazolhoz képest, Vorikonazol Cmax ^ 104% Vorikonazol AUC? ^ 87% Rifampicin (naponta egyszer 600 mg) [erős CYP450-induktor] Vorikonazol Cmax ˇ 93% Vorikonazol AUC? ˇ 96% Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Ritonavir (proteáz inhibitor) [erős CYP450-induktor; CYP3A4-inhibitor és -szubsztrát] Nagy dózis (naponta kétszer 400 mg) Ritonavir Cmax és AUC? - Vorikonazol Cmax ˇ 66% Vorikonazol AUC? ˇ 82% A vorikonazol és nagy dózisú ritonavir együttadása (naponta kétszer 400 mg és annál nagyobb adag) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Alacsony dózis (naponta kétszer 100 mg)* Ritonavir Cmax ˇ 25% Ritonavir AUC? ˇ13% Vorikonazol Cmax ˇ 24% Vorikonazol AUC? ˇ 39% Vorikonazol és alacsony dózisú ritonavir (naponta kétszer 100 mg) együttes alkalmazása kerülendő, kivéve, ha az előny/kockázat értékelése indokolja a vorikonazol alkalmazását. Orbáncfű [CYP450-induktor, Pgp-induktor] naponta háromszor 300 mg (együttadva egyszeri 400 mg vorikonazollal) Egy független, publikált vizsgálatban, Vorikonazol AUC0-? ˇ 59% Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Everolimusz [CYP3A4-szubsztrát, Pgp-szubsztrát] Bár nem vizsgálták, a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz plazmakoncentrációját. Vorikonazol és everolimusz együttes alkalmazása nem javasolt, mert a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentrációját (lásd 4.4 pont). Flukonazol (naponta egyszer 200 mg) [CYP2C9-, CYP2C19- és CYP3A4-inhibitor] Vorikonazol Cmax ^ 57% Vorikonazol AUC? ^ 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC? ND A vorikonazol és flukonazol azon, csökkentett dózisait és/vagy alkalmazásának gyakoriságát, ami ezt a hatást kiküszöbölhetné, nem határozták meg. A vorikonazollal együttjáró mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák. Fenitoin [CYP2C9-szubsztrát és erős CYP450-induktor] naponta egyszer 300 mg Vorikonazol Cmax ˇ 49% Vorikonazol AUC? ˇ 69% A vorikonazol és fenitoin együttes alkalmazása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot. A fenitoin és vorikonazol együttes alkalmazásakor a fenitoin plazmaszintjének gondos ellenőrzése javasolt. naponta egyszer 300 mg (együttes alkalmazása naponta kétszer 400 mg vorikonazollal)* Fenitoin Cmax ^ 67% Fenitoin AUC? ^ 81% Együttes alkalmazása naponta kétszer 200 mg vorikonazollal, Vorikonazol Cmax ^ 34% Vorikonazol AUC? ^ 39% A fenitoin alkalmazható a vorikonazollal egyidejűleg, ha a vorikonazol fenntartó dózisát intravénásan naponta kétszeri 5 mg/ttkg-ra, vagy per os naponta kétszer 200 mg-ról 400 mg-ra (40 kg alatti betegek esetében naponta per os kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mg-ra) emelik (lásd 4.2 pont). Antikoagulánsok Warfarin (30 mg egyszeri dózis együttadva naponta kétszer 300 mg vorikonazollal [CYP2C9-szubsztrát] A protrombin idő maximális növekedése megközelítőleg kétszeres volt. A protrombin idő és egyéb megfelelő antikoagulációs tesztek gondos ellenőrzése javasolt, és az antikoagulánsok dózisát az eredményeknek megfelelően módosítani kell. Egyéb orális antikoagulánsok (pl. fenprokumon, acenokumarol) [CYP2C9- és CYP3A4-szubsztrátok] Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a kumarinok plazmakoncentrációját és ezért a protrombin időt is. Benzodiazepinek (pl. midazolám, triazolám, alprazolám) [CYP3A4-szubsztrátok] Bár klinikailag nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a CYP3A4 által lebontott benzodiazepinek plazmaszintjét, ami a szedatív hatás megnyúlásához vezethet. Az együttadás alatt meg kell fontolni a benzodiazepinek dózisának csökkentését. Immunszuppresszánsok [CYP3A-szubsztrátok] Szirolimusz (2 mg egyszeri dózis) Egy független, publikált tanulmányban, Szirolimusz Cmax ^ 6,6-szeres Szirolimusz AUC0-? ^ 11-szeres A vorikonazol és szirolimusz együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ciklosporin (stabil állapotú vesetranszplantált betegeknél tartós ciklosporin-kezelésben) Ciklosporin Cmax ^ 13% Ciklosporin AUC? ^ 70% A vorikonazol-kezelés kezdetekor ciklosporinnal kezelt betegeknél a ciklosporin dózis felére csökkentése és a ciklosporinszint gondos ellenőrzése javasolt. A megemelkedett ciklosporinszintet nephrotoxicitással hozták kapcsolatba. A vorikonazol-kezelés befejezésekor a ciklosporinszintet gondosan ellenőrizni, és a dózist szükség szerint emelni kell. Takrolimusz (0,1 mg/ttkg egyszeri dózis) Takrolimusz Cmax ^ 117% Takrolimusz AUCt ^ 221% A vorikonazol-kezelés kezdetekor takrolimusszal kezelt betegeknél a takrolimusz dózis harmadára való csökkentése és a takrolimuszszint gondos ellenőrzése javasolt. A megemelkedett takrolimuszszintet nephrotoxicitással hozták kapcsolatba. A vorikonazol-kezelés befejezésekor a takrolimuszszintet gondosan ellenőrizni kell, és a dózist szükség szerint emelni kell. Hosszú hatású opiátok [CYP3A4-szubsztrátok] Oxikodon (10 mg egyszeri dózis) Egy független, publikált tanulmányban, Oxikodon Cmax ^ 1,7-szeres Oxikodon AUC0-? ^ 3,6-szeres Az oxikodon és a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású opiátok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentése vállhat szükségessé. Az opiátokhoz társuló mellékhatások gyakori ellenőrzése javasolt. Metadon (naponta egyszer 32-100 mg) [CYP3A4-szubsztrát] R-metadon (aktív) Cmax ^ 31% R-metadon (aktív) AUC? ^ 47% S-metadon Cmax ^ 65% S-metadon AUC? ^ 103% A metadonnal összefüggő mellékhatások és toxicitás -beleértve a QTc-szakasz megnyúlását - folyamatos monitorozása ajánlott az együttadás során. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet. Nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) [CYP2C9-szubsztrátok] Az NSAID-okhoz társuló mellékhatások és toxicitás gyakori ellenőrzése javasolt. Az NSAID-ok dózisának módosítása szükséges lehet. Ibuprofén (400 mg egyszeri adag) S-Ibuprofén Cmax ^ 20% S-Ibuprofén AUC0-? ^ 100% Diklofenák (50 mg egyszeri adag) Diklofenák Cmax ^ 114% Diklofenák AUC0-? ^ 78% Omeprazol (40 mg naponta egyszer)* [CYP2C19-inhibitor; CYP2C19-és CYP3A4-szubsztrát] Omeprazol Cmax ^ 116% Omeprazol AUC? ^ 280% Vorikonazol Cmax ^ 15% Vorikonazol AUC? ^ 41% A vorikonazol egyéb CYP2C19-szubsztrát protonpumpa-gátlók metabolizmusát is gátolhatja, és ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját is megnövelheti. A vorikonazol dózis módosítására nincs szükség. A vorikonazol-kezelés kezdetén a 40 mg és afeletti dózisban már omeprazollal kezelt betegeknél az omeprazol dózisát a felére kell csökkenteni. Orális fogamzásgátlók* [CYP3A4-szubsztrát; CYP2C19-inhibitor] 1 mg noretiszteron és 0,035 mg etinilösztradiol naponta egyszer Etinilösztradiol Cmax ^ 36% Etinilösztradiol AUC? ^ 61% Noretiszteron Cmax ^ 15% Noretiszteron AUC? ^ 53% Vorikonazol Cmax ^ 14% Vorikonazol AUC? ^ 46% Az orális fogámzásgátlókkal összefüggő mellékhatások gyakori ellenőrzése javasolt. Rövid hatású opiátok [CYP3A4-szubsztrátok] Alfentanil (20 µg/ttkg egyszeri adag, egyidejűleg alkalmazott naloxonnal) Egy független, publikált tanulmányban, Alfentanil AUC0-? ^ 6-szoros A vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az alfentanil, fentanil, valamint az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és CYP3A4 által metabolizált rövid hatású opiátok (pl. szufentanil) dózisának csökkentését fontolóra kell venni. A légzésdepresszió és egyéb, az opiátokhoz társuló mellékhatások hosszabb ideig tartó és gyakori ellenőrzése javasolt. Fentanil (5 µg/ttkg egyszeri adag) Egy független, publikált tanulmányban, Fentanil AUC0-? ^ 1,34-szeres Sztatinok (pl. lovasztatin) [CYP3A4-szubsztrátok] Bár klinikai vizsgálatban nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a CYP3A4 által metabolizált sztatinok plazmaszintjét, ami rhabdomyolysishez vezethet. Az együttadás alatt meg kell fontolni a sztatin dózisának módosítását. Szulfonilurea származékok (pl. tolbutamid, glipizid és gliburid) [CYP2C9-szubsztrátok] Bár nem vizsgálták, a vorikonazol várhatóan növeli a szulfonilurea származékok plazmaszintjét, és ezért hypoglykaemiát okozhat. Az együttadás alatt a vércukorszint gondos ellenőrzése javasolt. Az együttadás alatt meg kell fontolni a szulfonilurea származékok dózisának módosítását. Vinka alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) [CYP3A4-szubsztrátok] Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a vinka alkaloidok plazmaszintjét, és neurotoxicitáshoz vezethet. Az együttadás alatt meg kell fontolni a vinka alkaloidok dózisának módosítását. Egyéb HIV-proteázgátlók (pl. szakvinavir, amprenavir és nelfinavir)* [CYP3A4-szubsztrátok és -inhibitorok] Klinikai vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok mutatják, hogy a vorikonazol gátolhatja a HIV-proteázgátlók metabolizációját és azt, hogy a vorikonazol metabolizációját gátolhatják a HIV-proteázgátlók. Együttadásakor az esetleges gyógyszertoxicitás megjelenése, illetve a hatás elmaradása miatt gondosan ellenőrizni kell, és szükséges lehet a dózis módosítása. Egyéb nem nukleozid-típusú reverz transzkriptáz-gátlók (NNRTI-k) (pl. delavirdin, nevirapin)* [CYP3A4-szubsztrátok, inhibitorok vagy CYP450-induktorok] Klinikai vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a NNRTI-k gátolhatják a vorikonazol metabolizációját, és a vorikonazol gátolhatja az NNRTI-k metabolizációját. Az efavirenz vorikonazolra gyakorolt hatása alapján az NNRTI-k indukálhatják a vorikonazol metabolizációját. A vorikonazol és az NNRTI-k együttadásakor a betegeket az esetleges gyógyszertoxicitás megjelenése, illetve a hatás elmaradása miatt gondosan ellenőrizni kell, és a dózis módosítására lehet szükség. Cimetidin (400 mg naponta kétszer) [nem specifikus CYP450-inhibitor és emeli a gyomor pH-t] Vorikonazol Cmax ^ 18% Vorikonazol AUC? ^ 23% Dózismódosításra nincs szükség. Digoxin (0,25 mg naponta egyszer) [Pgp-szubsztrát] Digoxin Cmax - Digoxin AUC? - Dózismódosításra nincs szükség. Indinavir (800 mg naponta háromszor) [CYP3A4-inhibitor és -szubsztrát] Indinavir Cmax - Indinavir AUC? - Vorikonazol Cmax - Vorikonazol AUC? - Dózismódosításra nincs szükség. Makrolid antibiotikumok Eritromicin (1 g naponta kétszer) [CYP3A4-inhibitor] Vorikonazol Cmax és AUC? - Dózismódosításra nincs szükség. Azitromicin (500 mg naponta egyszer) Vorikonazol Cmax és AUC? - A vorikonazolnak sem az eritromicinre, sem az azitromicinre gyakorolt hatása nem ismert. Mikofenolsav (1 g egyszeri dózis) [UDP-glükuronil transzferáz-szubsztrát] Mikofenolsav Cmax - Mikofenolsav AUCt - Dózismódosításra nincs szükség. Prednizolon (60 mg egyszeri dózis) [CYP3A4-szubsztrát] Prednizolon Cmax ^ 11% Prednizolon AUC0-? ^ 34% Dózismódosításra nincs szükség. Ranitidin (150 mg naponta kétszer) [növeli a gyomor pH-t] Vorikonazol Cmax és AUC? - Dózismódosításra nincs szükség. 6.2 Inkompatibilitások A vorikonazol infúzió nem adható ugyanazon az infúziós szereléken vagy kanülön keresztül alkalmazott egyéb intravénás készítménnyel együtt. Amikor a vorikonazol infúzió teljesen lefolyt, a szerelék más intravénás készítmények beadására használható. Vérkészítmények és rövid idő alatt alkalmazott koncentrált elektrolitoldatok: A vorikonazol-terápia megkezdése előtt az elektrolitzavarokat, mint a hypokalaemiát, a hypomagnesaemiát és a hypocalcaemiát korrigálni kell (lásd 4.2 és 4.4 pontok). A vorikonazol nem alkalmazható egyszerre vérkészítménnyel vagy semmilyen rövid idő alatt adott koncentrált elektrolitoldattal, még akkor sem, ha a két infúzió külön szerelékben fut. Teljes parenterális táplálás: A teljes parenterális táplálás (TPN) megszüntetése nem szükséges vorikonazol-kezelés mellett, de külön infúziós szereléken keresztül kell beadni. Ha a beadás egy több lumenű katéteren keresztül történik, a TPN beadásához a katéter másik portját szükséges használni. A vorikonazolt nem szabad hígítani 4,2%-os nátrium-bikarbonát infúzióval. Más koncentrációkkal való kompatibilitás nem ismert. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Biztonságossági profil összefoglalása A vorikonazol felnőttekre vonatkozó biztonságossági jellemzőit több mint 2000 személyt (ezek közül 1603 felnőtt beteg terápiás klinikai vizsgálatokban vett részt), valamint további 270 profilaktikus klinikai vizsgálatban részt vevő felnőttet tartalmazó integrált biztonságossági adatbázisra alapozzuk. Ez heterogén populáció, melyben malignus hematológiai betegségben szenvedők, oesophagealis candidiasisban és refrakter gombás fertőzésekben szenvedő HIV fertőzöttek, nem neutropeniás candidaemiás, ill. aspergillosisos betegek, valamint egészséges önkéntesek is találhatók. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a látáskárosodás, láz, kiütés, hányás, hányinger, hasmenés, fejfájás, perifériás ödéma, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, légzési distressz és hasi fájdalom voltak. Ezek a mellékhatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Nem mutatkozott klinikailag jelentős különbség, ha a vizsgálat biztonságossági adatait kor, rassz vagy nem szerint elemezték. A mellékhatások táblázatos felsorolása Mivel a vizsgálatok többsége nyílt jellegű volt, az alábbi táblázat szervrendszerenként szerint csoportosítva tartalmaz minden okozati viszonyban lévő mellékhatást és azok gyakorisági kategóriáit 1873 felnőtt összevont terápiás (1603) és profilaktikus (270) vizsgálatok adatai alapján. A gyakorisági kategóriák az alábbiak szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100) és ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Vorikonazollal kezelt egyéneknél jelentett mellékhatások: Szervrendszerenkénti csoportosítás Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Sinusitis Nem gyakori Pseudomembranosus colitis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem ismert Laphámsejtes carcinoma* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Agranulocytosis1, pancytopenia, thrombocytopenia2, leukopenia, anaemia Nem gyakori csontvelő-elégtelenség, lymphadenopathia, eosinophilia Ritka Disseminalt intravascularis coagulatio Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység Ritka Anaphylactoid reakció Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori Mellékvese-elégtelenség, hypothyreosis Ritka Hyperthyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Peripheriás oedema Gyakori Hypoglykaemia, hypokalaemia, hyponatraemia Pszichiátriai kórképek Gyakori Depresszió, hallucináció, szorongás, insomnia, agitáció, zavart állapot Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Convulsio, ájulás, tremor, fokozott izomtónus3, paraesthesia somnolentia, szédülés Nem gyakori Agy-oedema, encephalopathia4, extrapyramidalis zavar5, perifériás neuropathia, ataxia, hypaesthesia, ízérzészavar Ritka Hepaticus encephalopathia, Guillain-Barre-szindróma, nystagmus Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori Látáskárosodás6 Gyakori Retinalis vérzés Nem gyakori Látóideg-rendellenesség7, papillaoedema8, oculogyriás krízis, diplopia, scleritis, blepharitis Ritka Opticus atrophia, cornea homály A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Halláscsökkenés, vertigo, tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Supraventricularis arrhythmia, tachycardia, bradycardia Nem gyakori Kamrafibrilláció, kamrai extrasystolék, kamrai tachycardia, elektrokardiogram: QT-meghosszabbodás, supraventricularis tachycardia Ritka Torsades de pointes, teljes atrioventricularis blokk, szárblokk, nodalis ritmus Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypotensio, phlebitis Nem gyakori Thrombophlebitis, lymphangitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Respiratorikus distressz szindróma Gyakori Akut respiratorikus distressz szindróma, tüdőödéma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés, hányás, hasi fájdalom, hányinger Gyakori Cheilitis, dyspepsia, székrekedés, gingivitis Nem gyakori Peritonitis, pancreatitis, nyelvduzzanat, duodenitis, gastroenteritis, glossitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények Gyakori Icterus, cholestaticus icterus, hepatitis10 Nem gyakori Májelégtelenség, hepatomegalia, cholecystitis, cholelithiasis A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Bőrkiütés Gyakori Exfoliatív dermatitis, alopecia, maculo-papuláris bőrkiütés, pruritus, erythema Nem gyakori Stevens-Johnson szindróma, fototoxicitás, purpura, urticaria, allergiás dermatitis, papuláris bőrkiütés, macularis bőrkiütés, ekcéma Ritka Toxicus epidermalis necrolysis, angiooedema, keratosis actinica*, pseudoporphyria, erythema multiforme, psoriasis, gyógyszerkiütés, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS). Nem ismert Cutan lupus erythematosus* szeplők*, lentigo* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Hátfájdalom Nem gyakori Arthritis Nem ismert Periostitis* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Akut veseelégtelenség, haematuria Nem gyakori Renalis tubularis necrosis, proteinuria, nephritis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Láz Gyakori Mellkasi fájdalom, arcödéma, asthenia, hidegrázás Nem gyakori Reakció az infúzió beadásának helyén, influenzaszerű betegség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Emelkedett kreatininszint a vérben Nem gyakori A vér karbamid szintjének megemelkedése, a vér koleszterin szintjének megemelkedése *A forgalomba hozatal engedélyezését követő alkalmazás után azonosított gyógyszer okozta mellékhatás 1 Beleértve: lázas neutropenia és neutropenia. 2 Beleértve: immun thrombocytopeniás purpura. 3 Beleértve: tarkómerevség és tetania. 4 Beleértve: hypoxiás-ischaemiás encephalopathia és metabolikus encephalopathia. 5 Beleértve: akathisia és parkinsonismus. 6 Lásd a "Látáskárosodás" című bekezdést a 4.8 pontban. 7 A forgalomba hozatal után beszámoltak hosszan tartó opticus neuritisről. Lásd 4.4 pont. 8 Lásd 4.4 pont. 9 Beleértve: nehézlégzlés és terheléses nehézlégzés. 10 Beleértve: gyógyszer által okozott májkárosodás, toxikus hepatitis, hepatocellularis károsodás és hepatotoxicitás. 11 Beleértve: periorbitalis oedema, ajak oedema és szájoedema. Egyes mellékhatások leírása Látáskárosodások Klinikai vizsgálatokban a vorikonazollal kapcsolatban gyakoriak voltak a látáskárosodások (beleértve: homályos látás, fénykerülés, chloropsia, chromatopsia, színvakság, cyanopsia, szembetegség, gyűrűk látása a fényforrások körül, hemeralopia, oscillopsia, photopsia, scotoma scintillans, csökkent látásélesség, látási fényesség, látótér defectus, üvegtesti homályok és xanthopsia). Ezek a látáskárosodások átmenetiek és teljes mértékben visszafordíthatók voltak, többségükben 60 percen belül spontán megszűntek, továbbá klinikailag szignifikáns, hosszú távú, a látásra gyakorolt hatások nem voltak megfigyelhetőek. Bizonyított, hogy a vorikonazol dózisok ismétlésével ez a hatás gyengül. A látáskárosodások általában enyhék voltak, ritkán vezettek a kezelés megszakításához, hosszú távú következménnyel pedig nem jártak. A látáskárosodások a nagyobb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatók kapcsolatba. A hatásmechanizmus ismeretlen, támadáspontja azonban valószínűleg a retinán belül van. Egészséges önkénteseken vizsgálva a vorikonazolnak a retina működésére kifejtett hatását, a vorikonazol csökkentette az elektroretinogram (ERG) hullám amplitudóját. Az ERG az elektromos impulzusokat méri a retinában. Az ERG változások a 29 napos kezelés során nem fokozódtak tovább, és a vorikonazol-kezelés befejezésével teljes mértékben visszaállt az eredeti állapot. A forgalomba hozatalt követően jelentések érkeztek hosszan tartó vizuális nemkívánatos eseményekről (lásd 4.4 pont). Dermatológiai reakciók A klinikai vizsgálatok során a dermatológiai reakciók gyakoriak voltak a vorikonazollal kezelt betegek körében, de ezek a betegek valamilyen súlyos alapbetegségben szenvedtek, és több különböző gyógyszert szedtek egyszerre. A kiütések többsége enyhe-közepesen súlyos volt. A betegek körében a vorikonazol-kezelés alatt a betegnél súlyos bőrreakciók (SCAR) alakultak ki, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (SJS) (nem gyakori), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) (ritka), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) (ritka) és az erythema multiformét (ritka) is (lásd 4.4 pont). Ha a betegen kiütések jelennek meg, gondos ellenőrzésre van szükség, és ha a laesiók progrediálnak, meg kell szakítani a vorikonazol adását. Fényérzékenységi reakciókat jelentettek, különösen hosszan tartó kezelés esetén (lásd 4.4 pont). A bőr laphámsejtes carcinomájáról számoltak be olyan betegeknél, akik hosszan tartó vorikonazol-kezelésben részesültek, mechanizmusát még nem határozták meg (lásd 4.4 pont). Májfunkciós tesztek A vorikonazol klinikai vizsgálatai során a normálérték felső határát több, mint 3-szorosan meghaladó (nemkívánatos eseményt nem feltétlenül okozó) transzamináz-emelkedések összes előfordulása a vorikonazollal kezelt felnőttek körében 18,0% (319/1768), a gyermekek körében 25,8% (73/283) volt, a terápiás és profilaktikus alkalmazások adatainak összesítése szerint. A májfunkciós értékek rendellenességei a magasabb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatóak kapcsolatba. A rendellenes májfunkciós értékek az esetek túlnyomó részében normalizálódtak a kezelés során dózismódosítás nélkül vagy dózismódosítást, illetve a kezelés megszakítását követően. A vorikonazolt egyéb súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél kapcsolatba hozták súlyos májtoxicitás kialakulásával. Ezek között előfordult icterus, hepatitis és halált okozó májelégtelenség is (lásd 4.4 pont). Infúziós szövődmények Egészséges egyénekben a vorikonazol intravénás gyógyszerformájának infundálása során előfordultak anafilaxiás típusú reakciók, mint bőrpír, láz, izzadás, tachycardia, mellkasi szorítás, légszomj, ájulás, hányinger, viszketés és bőrkiütés. A tünetek rögtön az infúzió kezdetekor jelentkeztek (lásd a 4.4 pont). Profilaxis Egy nyílt, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, amelyben felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető invazív gombás fertőzés (IFI) nélküli, allogén HSCT-recipiensek elsődleges profilaxisaként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlították össze, a betegek 39,3%-nál jelentették a vorikonazol nemkívánatos események miatti végleges leállítását az itrakonazol kar betegeinek 39,6%-val szemben. A kezelés során kialakult hepatikus nemkívánatos események miatt a vizsgálati gyógyszer végleges leállítására került sor a vorikonazollal kezelt betegek közül 50 (21,4%) és az itrakonazollal kezelt betegek közül 18 betegnél (7,1%). Gyermekek és serdülők A vorikonazol biztonságosságát 288, 2 és12 év közötti (169), illetve 12 és 18 év közötti (119) gyermeken vizsgálták, akik profilaktikus céllal (183), illetve terápiás céllal (105) kaptak vorikonazolt klinikai vizsgálatokban. A vorikonazol biztonságosságát további 158, 2-12 éves korú gyermek részvételével vizsgálták méltányossági alapon kiterjesztett használati programok keretében. Összességében, a vorikonazol biztonságossági profilja a gyermekpopulációban a felnőttekéhez volt hasonló. Azonban a felnőttekkel összehasonlítva, a gyermekgyógyászati betegeknél a klinikai vizsgálatokban egy, a nemkívánatos eseményként jelentett májenzim-emelkedés nagyobb gyakoriságára irányuló tendencia volt megfigyelhető (a transzamináz-emelkedés gyermekeknél 14,2%-ban, míg felnőtteknél 5,3%-ban fordult elő). A forgalomba hozatalt követő adatok alapján a bőrreakciók (különösen az erythema) előfordulása gyakoribb lehet a gyermekkorú betegeknél, mint a felnőtteknél. Egy méltányossági alapon kiterjesztett használati program ("compassionate use") keretében, ahol 22, 2 évnél fiatalabb beteg kapott vorikonazolt, az alábbi mellékhatásokat (nem zárható ki az összefüggés a vorikonazollal) jelentették: fényérzékenységi reakció (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), emelkedett bilirubinérték (1), májenzimek emelkedése (1), kiütés (1) és papillaoedema (1). A forgalomba hozatalt követően vannak pancreatitisről szóló beszámolók gyermekkorú betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes gyógyszerek, triazol-származékok ATC kód: J02AC03 Hatásmechanizmus A vorikonazol egy triazol-típusú gombaellenes szer. A vorikonazol elsődleges hatásmechanizmusa, hogy gátolja a gomba citokróm P450 által mediált 14-alfa-szterol demetilációját, ez utóbbi a gombák ergoszterin bioszintézisének esszenciális lépése. A 14-alfa-metil-szterol felhalmozódása összefüggésben van a gomba sejtfalában lévő ergoszterol következetes csökkenésével, és feltételezhetően ez eredményezi a vorikonazol gombaellenes hatását. A vorikonazol a gombák citokróm P450 enzim rendszerére szelektívebb, mint különböző emlősök citokróm P450 enzim rendszerére. Farmakokinetikai/farmakodinámiai összefüggések Tíz terápiás vizsgálat során az egyének átlagos és maximális plazmakoncentrációjának középértéke 2425 ng/ml (interkvartilis tartomány 1193 és 4380 ng/ml között), illetve 3742 ng/ml (interkvartilis tartomány 2027 és 6302 ng/ml között) volt. Az átlagos, maximális és minimális vorikonazol-plazmakoncentráció és a hatásosság között nem találtak szoros összefüggést a terápiás vizsgálatok során, és a profilaktikus vizsgálatok során ezt a kapcsolatot nem vizsgálták. A klinikai vizsgálatok adatainak farmakokinetikai és farmakodinámiai elemzése szoros összefüggést mutatott a vorikonazol plazmakoncentrációja és a májfunkciós vizsgálati értékek eltérései, illetve a látászavarok között. A profilaktikus vizsgálatok során dózismódosítást nem vizsgáltak. Klinikai hatásosság és biztonságosság In vitro a vorikonazol széles spektrumú gombaellenes aktivitást mutat. Antifungalis hatású a Candida fajokra (beleértve a flukonazol-rezisztens C. krusei-t és a rezisztens C. glabrata törzseket, valamint a C. albicans törzseket), és fungicid hatása van az összes vizsgált Aspergillus fajra. Továbbá a vorikonazol in vitro fungicid hatást mutat az újabban előtérbe kerülő gombás kórokozók ellen, beleértve olyanokat, mint a Scedosporium vagy a Fusarium, amelyek korlátozottan érzékenyek a meglévő gombaellenes szerekre. Klinikai hatásosságot (definíció szerint: teljes vagy részleges válasz) mutatott Aspergillus fajok, beleértve A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida fajok, beleértve C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis valamint a C. dubliniensis, C. inconspicua és a C. guilliermondii korlátozott számú esetében; Scedosporium fajok, beleértve S. apiospermum, S. prolificans és Fusarium fajok esetében. Egyéb kezelt gombás fertőzések (gyakran részleges vagy teljes válasszal, lásd lentebb a "Klinikai tapasztalat" részt) között megtalálhatók az alábbiak izolált esetei: Alternaria fajok, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium fajok, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium fajok beleértve P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis és Trichosporon fajok beleértve T. beigelii fertőzések. In vitro aktivitást tapasztaltak klinikai izolátumokkal szemben a következő esetekben: Acremonium fajok, Alternaria fajok, Bipolaris fajok, Cladophialophora fajok és Histoplasma capsulatum. A legtöbb törzset a 0,05-2 mikrogramm/ml közti vorikonazol-koncentráció gátolta. In vitro aktivitás mutatkozott a következő kórokozókkal szemben, bár klinikai jelentősége nem ismert: Curvularia fajok és Sporothrix fajok. Határértékek A kezelés megkezdése előtt mintát kell venni gombatenyésztésre, és egyéb releváns laboratóriumi vizsgálatokat (szerológiai, hisztopatológiai) is el kell végezni a kiváltó kórokozó izolálása és azonosítása céljából. A kezelést a tenyésztés és a laboratóriumi vizsgálatok eredményének ismertté válása előtt is el lehet kezdeni, mihelyt ezek az eredmények hozzáférhetők, a fertőzés elleni kezelést ennek megfelelően módosítani kell. A humán fertőzések kialakulásáért leggyakrabban felelős fajok a C. albicans, a C. parapsilosis, a C. tropicalis, a C. glabrata és a C. krusei, melyek mindegyiknél a vorikonazol minimális gátló koncentrációja (MIC-értéke) általában kisebb mint 1 mg/l. Ugyanakkor, a vorikonazol Candida fajokkal szembeni in vitro aktivitása nem egységes. Specifikusan a C. glabrata esetén, a vorikonazolnak a flukonazol-rezisztens izolátumoknál mért MIC-értékei magasabbak voltak, mint a flukonazolra érzékeny izolátumoknál. Ezért a Candida faj-szintű meghatározása érdekében mindent meg kell próbálni. Amennyiben antifungális gyógyszerekre való érzékenységi vizsgálat elvégzése lehetséges, a mért MIC-értékek interpretálása történhet az European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) által meghatározott határérték-kritériumok alapján. EUCAST határértékek Candida fajok MIC határérték (mg/l) ?É (Érzékeny) >R (Rezisztens) Candida albicans1 0,125 0,125 Candida tropicalis1 0,125 0,125 Candida parapsilosis1 0,125 0,125 Candida glabrata2 Nincs elég bizonyíték Candida krusei3 Nincs elég bizonyíték Egyéb Candida spp.4 Nincs elég bizonyíték 1 Az érzékenységi határértékek feletti MIC-értékkel rendelkező törzsek előfordulása ritka, illetve eddig nem számoltak be róluk. Minden ilyen izolátum azonosítását, illetve az ezekkel végzett amtimikrobiális érzékenységi vizsgálatokat meg kell ismételni, és az eredmény megerősítését követően referencia laboratóriumba kell küldeni. 2 Klinikai vizsgálatokban a C. glabrata okozta fertőzésben szenvedő betegek vorikonazolra adott reakciója 21%-kal alacsonyabb volt, mint C. albicans, C. parapsilosis és C. tropicalis okozta fertőzés esetén. Ennek ellenére a csökkent válasz nem volt összefüggésbe hozható magasabb MIC-értékekkel. 3 Klinikai vizsgálatokban a C. krusei okozta fertőzésben szenvedő beteg | 
