Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos infúzió Az oldat tiszta vagy enyhén opálos és színtelen vagy halványsárga oldat. Az oldat pH-ja 4,5-5,0, ozmolaritása legalább ? 240 mosmol/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóOctapharma (IP) SPRL Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Humán normál immunglobulin (IVIg) Egy ml tartalma: Humán normál immunoglobulin......................100 mg (Tisztaság: legalább 95% IgG) Tartalom 10 ml-es injekciós üvegenként: 1 g humán normál immunglobulin. Tartalom 25 ml-es injekciós üvegenként: 2,5 g humán normál immunglobulin. Tartalom 50 ml-es üvegenként: 5 g humán normál immunglobulin. Tartalom 60 ml-es üvegenként: 6 g humán normál immunglobulin. Tartalom 100 ml-es üvegenként: 10 g humán normál immunglobulin. Tartalom 200 ml-es üvegenként: 20 g humán normál immunglobulin. Tartalom 300 ml-es üvegenként: 30 g humán normál immunglobulin. IgG-alosztályok megoszlása (közelítő értékek): IgG1 65% IgG2 28% IgG3 3% IgG4 4% A maximális IgA tartalom 300 mikrogramm/ml Humán donorok plazmájából előállított készítmény. Ismert hatású segédanyag(ok): Ez a gyógyszer 69 mg nátriumot tartalmaz 100 milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 3,45%-ának felnőtteknél. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása glicin, injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Szubsztitúciós terápia felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél (0-18 évig) az alábbi esetekben: * csökkent antitesttermeléssel járó, primer immunhiányos szindrómákban (primer immundeficienciák - PID). * Szekunder immunhiányos állapotokban (szekunder immundeficienciák - SID), olyan betegek esetében, akik súlyos vagy kiújuló fertőzésekben szenvednek és az antimikrobiális terápia hatástalan, valamint igazolt specifikus antitest hiány (proven specific antibody failure - PSAF)* áll fenn vagy a szérum IgG-szintjük < 4 g/l. *PSAF=az IgG antitest-titer nem növekedett legalább kétszeresére pneumococcus poliszcharid és polipeptid antigén vakcinák mellett Immunmoduláció felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél (0-18 év): * A thrombocytaszám korrigálására primer immun thrombocytopaeniában (ITP) szenvedő betegeknél, akiknél nagy a vérzés kockázata, vagy műtét előtt állnak; * Guillain-Barré-szindróma; * Kawasaki-betegség (acetilszalicilsav-terápia mellett, lásd 4.2 pont); * Krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyradiculoneuropathia (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy - CIDP); * Multifokális motoros neuropathia (MMN) Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A szubsztitúciós kezelést az immunhiányos állapotok kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell elkezdeni és ellenőrizni. Adagolás A dózis és az adagolási rend a javallattól függ. Szubsztitúciós terápia esetén szükség lehet az adagolás egyénre szabott módosítására a klinikai válasz alapján. A testtömeg alapján meghatározott adagot alultáplált és túlsúlyos betegek esetében esetenként módosítani kell. Túlsúlyos betegek esetében az adagot a normál fiziológiás testtömeg alapján kell meghatározni. Az alábbi adagolási rendek irányelvként szolgálnak. Szubsztitúciós terápia primer immunhiányos (PID) szindrómákban Az adagolási rend alapján legalább 6 g/l vagy a populáció életkorának megfelelő normál referenciatartományba eső mélyponti IgG-szintet kell elérni (a következő infúzió előtt mérve). A kezelés megkezdése után 3-6 hónap szükséges az egyensúlyi állapot kialakulásához (steady-state IgG-szintek). Az ajánlott kezdő adag 0,4-0,8 g/ttkg egyszeri alkalommal, amelyet három-négy hetente legalább 0,2 g/ttkg beadása követ. A 6 g/l mélyponti koncentráció eléréséhez szükséges dózis nagyságrendje havi 0,2-0,8 g/ttkg. Az egyensúlyi állapot elérése után az adagolási intervallum 3-4 hét között változhat. Az IgG mélyponti koncentrációt a fertőzés előfordulásával összefüggésben kell mérni és értékelni. A bakteriális fertőzés előfordulási gyakoriságának csökkentése érdekében szükség lehet a dózis növelésére és magasabb völgykoncentrációk elérésére. Szekunder immunhiányos állapotok (a 4.1 pontban meghatározottak szerint) A javasolt adag 0,2-0,4 g/ttkg három- vagy négyhetente. Az IgG mélyponti koncentrációt a fertőzés előfordulásával összefüggésben kell mérni és értékelni. Az adagolást szükség szerint módosítani kell a fertőzésekkel szembeni optimális védelem elérése érdekében: növelésre lehet szükség perzisztens fertőzés esetében, és fontolóra lehet venni a dózis csökkentését fertőzésmentes betegek esetében. Primer immun thrombocytopaenia (ITP) Két lehetséges kezelési rend létezik: * 0,8-1 g/ttkg az első napon; ez az adag 3 napon belül egy alkalommal ismételhető; * naponta 0,4 g/ttkg, 2-5 napon át. A kezelés relapsus esetén megismételhető. Guillain-Barré-szindróma 0,4 g/ttkg/nap, 5 napon át (relapsus esetén az adagolás ismételhető). Kawasaki-betegség 2,0 g/ttkg alkalmazandó egyszeri adagban. A betegeknek egyidejűleg acetilszalicilsav-kezelést kell kapniuk. Krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathia Kezdő dózis 2-5 egymás utáni napon keresztül 2,0 g/ttkg több alkalomra elosztva. Fenntartó dózisok: 3 hetente, egy vagy 2 egymás utáni napon keresztül 1,0 g/ttkg több alkalomra elosztva. A kezelés hatását az egyes ciklusok után értékelni kell; amennyiben 6 hónap elteltével a kezelésnek nincs hatása, a kezelést le kell állítani. Ha a kezelés hatásos, az orvos a betegválasz és a fenntartó kezelésre adott válasz alapján dönthet a hosszú távú kezelésről. Az adagolást és az adagolási intervallumot a betegség egyedi lefolyásához kell igazítani. Multifokális motoros neuropathia (MMN) Kezdő dózis: 2-5 egymás utáni napon keresztül 2,0 g/ttkg több alkalomra elosztva. Fenntartó dózis: 2-4 hetente 1,0 g/ttkg vagy 4-8 hetente 2,0 g/ttkg. A kezelés hatását az egyes ciklusok után értékelni kell; amennyiben 6 hónap elteltével a kezelésnek nincs hatása, a kezelést le kell állítani. Ha a kezelés hatásos, az orvos a betegválasz és a fenntartó kezelésre adott válasz alapján dönthet a hosszú távú kezelésről. Az adagolást és az adagolási intervallumot a betegség egyedi lefolyásához kell igazítani. Az adagolásra vonatkozó ajánlásokat az alábbi táblázat foglalja össze: Javallat Dózis Beadás gyakorisága Szubsztitúciós terápia: Primer immundeficiencia esetén Kezdő dózis: 0,4-0,8 g/ttkg Fenntartó dózis: 0,2-0,8 g/ttkg 3-4 hetente Szekunder immundeficiencia esetén (a 4.1 pontban leírtak szerint) 0,2-0,4 g/kg 3-4 hetente Immunmoduláció: Primer immun thrombocytopaenia 0,8-1 g/ttkg vagy 0,4 g/ttkg/nap az 1. napon, mely szükség esetén 3 napon belül egyszer ismételhető 2-5 napon át Guillain-Barré-szindróma 0,4 g/ttkg/nap 5 napon át Kawasaki-betegség 2 g/ttkg egyszeri dózisban, acetilszalicilsav-terápiával kiegészítve Krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyradiculoneuropathia (CIDP) Kezdő dózis: 2 g/ttkg Fenntartó dózis: 1 g/ttkg osztott adagokban 2-5 napon át 3 hetente, 1-2 napon át Multifokális motoros neuropathia (MMN) Kezdő dózis: 2 g/ttkg Fenntartó dózis: 1 g/ttkg vagy 2 g/ttkg 2-5 egymást követő napon 2-4 hetente vagy 4-8 hetente 2-5 napon át Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél (0-18 év) az adagolás nem különbözik a felnőttekétől, ugyanis az adagolás mindegyik javallat esetén a testtömegen alapul, és módosítása a fenti állapotok klinikai kimenetele alapján történik. Májkárosodás Nem áll rendelkezésre a dózismódosítás szükségességét igazoló adat. Vesekárosodás Dózismódosítás kizárólag klinikailag indokolt esetben, lásd 4.4 pont. Időskor Dózismódosítás kizárólag klinikailag indokolt esetben, lásd 4.4 pont. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A humán normál immunglobulint intravénás infúzióban kell beadni 0,6 ml/ttkg/órás kezdeti sebességgel, 30 percen át. Lásd 4.4 pont. Mellékhatások jelentkezésekor vagy csökkenteni kell az infúzió beadási sebességét, vagy az infúziót le kell állítani. Ha a beteg ezt jól tolerálja, a beadás sebessége fokozatosan növelhető, maximum 4,8 ml/ttkg/óra értékre. Azoknál a primer immunhiányos betegeknél, akik jól tolerálták a 4,8 ml/ttkg/óra infúziós sebességet, fokozatosan tovább növelhető a sebesség legfeljebb 8,4 ml/ttkg/óra értékig. Annak érdekében, hogy az infúzió befejezését követően a szerelékben maradt készítményt is beadják a betegnek, az infúziós szereléket 0,9% fiziológiás sóoldattal vagy 5% dextrózoldattal lehet átöblíteni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával (humán immunglobulinok) vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 és 6.1 pont). Szelektív IgA-hiányban szenvedő és az IgA elleni antitestekkel rendelkező betegeknél az IgA-tartalmú készítmények alkalmazása anaphylaxiát okozhat. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomon követhetőség A biológiai gyógyszerek nyomon követhetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási számát egyértelműen rögzíteni kell. Használatra vonatkozó óvintézkedések A lehetséges szövődmények gyakran elkerülhetők,: * ha a készítményt kezdetben kis sebességgel (0,6-1,2 ml/ttkg/óra) adják be a betegnek és így meggyőződnek róla, hogy a beteg nem érzékeny a normál humán immunglobulinra; * amennyiben a beteget az infúzió alkalmazásának időtartama alatt gondosan monitorozzák minden előforduló tünet tekintetében. Az első infúzió időtartama alatt és az infúzió beadását követő egy órában a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani az esetleges mellékhatások észlelése érdekében különösen akkor, ha a beteg még nem kapott normál humán immunglobulint, vagy, ha más intravénás immunglobulin-készítmény helyett alkalmazzuk a Panzyga-t, illetve akkor, ha a kezelést hosszú ideig szüneteltették. Egyéb esetekben a beteget a beadást követően legalább 20 percig megfigyelés alatt kell tartani. Intravénás immunglobulin adásakor minden betegnél szükséges: * a megfelelő hidráltság az intravénás (iv.) immunglobulin beadása előtt * a vizeletmennyiség monitorozása * a szérum kreatinin szintjének monitorozása * a kacsdiuretikumok egyidejű használatának kerülése (lásd 4.5 pont) Mellékhatások jelentkezése esetén a beadási sebességet csökkenteni kell, vagy le kell állítani az infúziót. A szükséges kezelést a mellékhatás természete és súlyossága határozza meg. Infúzió beadásával kapcsolatos reakció Bizonyos mellékhatások (pl. fejfájás, kivörösödés, hidegrázás, izomfájdalom, ziháló légzés, tachycardia, derékfájdalom, hányinger és hypotensio) jelentkezése összefügghet az infúzió beadási sebességével. A 4.2 pontban megadott javasolt infúziós sebességet szigorúan be kell tartani. Az infúzió ideje alatt a beteg szoros monitorozása és gondos megfigyelése szükséges, bármely tünet megjelenését illetően. Mellékhatások gyakrabban jelentkezhetnek: * humán immunglobulin-kezelésben első ízben részesülő betegeknél, illetve - ritkábban más immunglobulin készítményekre való átállítás során, vagy ha a legutóbbi infúzió óta jelentős idő telt el. * nem kezelt fertőzés vagy krónikus gyulladásos alapbetegség esetén. Túlérzékenység Túlérzékenységi reakciók ritkán fordulnak elő. Anaphylaxiás reakciók alakulhatnak ki betegeknél,: * akiknek szervezete nem észlelhető IgA mellett IgA-elleni antitesteket termel. * akik korábban jól tolerálták a normál humán immunglobulinnal való kezelést. Sokk esetén sokkterápia irányelvei követendők. Thromboembolia A klinikai bizonyítékok alapján az IVIg alkalmazása és a thromboemboliás események, például a myocardialis infarctus, a cerebrovascularis történés (ideértve a stroke-ot), a tüdőembólia és a mélyvénás thrombosis között összefüggés van, amelyet a veszélyeztetett betegeknél a nagymértékű immunglobulin-bevitel miatti relatív vérviszkozitás-növekedésnek tulajdonítanak. Az IVIg fokozott körültekintéssel rendelhető és adható be olyan betegeknek, akik túlsúlyosak, illetve akiknél már eleve fennállnak a thromboticus események kockázati tényezői (például magasabb életkor, hypertonia, diabetes mellitus és érrendszeri megbetegedés vagy thromboticus események előfordulása a kórelőzményben, szerzett vagy öröklött thrombophilia, tartós immobilizáció, súlyos hypovolaemia, a vér fokozott viszkozitásával járó betegségek). A thromboemboliás mellékhatások szempontjából veszélyeztetett betegeknél az IVIg-készítményeket a lehető legkisebb infúziós sebességgel és adagokban kell alkalmazni. Akut veseelégtelenség IVIg-kezelésben részesülő betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be. A legtöbb esetben azonosítottak kockázati tényezőket, úgymint eleve fennálló veseelégtelenség, diabetes mellitus, hypovolaemia, túlsúlyosság, együtt alkalmazott nephrotoxicus gyógyszerek vagy 65 év feletti életkor. A veseműködést az iv. immunglobulin alkalmazása előtt értékelni kell, különösen az olyan beteg esetében, akiknél úgy ítélik meg, hogy magasabb lehet az akut veseelégtelenség kockázata, és ezt az értékelést megfelelő időközönként meg kell ismételni. Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll az akut veseelégtelenség kockázata az iv. immunglobulin készítmények a lehető legalacsonyabb infúziós sebességgel és adagban alkalmazandók. Vesekárosodás esetén mérlegelni kell az IVIg-kezelés leállítását. Bár veseműködési zavarról és akut veseelégtelenségről számos törzskönyvezett, különböző segédanyagokat, például szacharózt, glukózt és maltózt tartalmazó IVIg-készítménnyel kapcsolatban beszámoltak, ezek a mellékhatások azonban az esetek összes számát tekintve aránytalanul nagyobb számban fordultak elő a stabilizálószerként szacharózt tartalmazó készítmények esetében. Kockázatnak kitett betegek esetében megfontolandó az ilyen segédanyagokat nem tartalmazó IVIg-készítmények alkalmazása. A Panzyga nem tartalmaz szacharózt, maltózt vagy glükózt. Asepticus meningitis szindróma (AMS) Az IVIg-kezeléssel összefüggésben asepticus meningitis szindrómáról számoltak be. Az IVIg-kezelés leállítása néhány napon belül az AMS maradványtünetek nélküli javulását eredményezte. A szindróma rendszerint néhány órával, legkésőbb 2 nappal az IVIg-kezelés megkezdése után jelentkezik. A cerebrospinalis folyadékkal kapcsolatos vizsgálatok gyakran pozitívak, akár több ezer sejt/mm3 mértékű pleocytosissal túlnyomórészt a granulocyta sorból, és akár több száz mg/dl értékig növekedett proteinszinttel. Az AMS nagyobb gyakorisággal jelentkezhet nagy dózisú (2 g/kg) IVIg-kezelés kapcsán. Az ilyen jeleket és tüneteket mutató betegeknél alapos neurológiai kivizsgálást kell folytatni, beleértve a liquor cerebrospinalis vizsgálatát is, a meningitis egyéb okainak kizárása érdekében. Az iv. immunglobulin-kezelés abbahagyása után az AMS remissziója néhány napon belül szövődmények nélkül bekövetkezett. Haemolyticus anaemia Az IVIg-készítmények vércsoportantitesteket tartalmazhatnak, melyek haemolysinként viselkedhetnek, és a vörösvértestek immunglobulinnal történő in vivo bevonódását válthatják ki, pozitív direkt antiglobulin reakciót (Coombs teszt) és ritkán haemolysist okozva. IVIg-terápiát követően haemolyticus anaemia alakulhat ki a vörösvértestek fokozott szekvesztrációja következtében. IVIg-kezelésben részesülő betegeknél ellenőrizni kell a haemolysis okozta klinikai tüneteket és panaszokat (lásd 4.8 pont). Neutropenia/Leukopenia A neutrophil sejtek számának átmeneti csökkenéséről és/vagy (esetenként súlyos) neutropeniás epizódokról számoltak be az iv. immunglobulin-kezelést követően. Ez jellemzően órákkal vagy napokkal az iv. immunglobulin alkalmazását követően jelentkezik és 7-14 napon belül spontán megszűnik. Transzfúzióval kapcsolatos akut tüdőkárosodás (transfusion-related acute lung injury - TRALI) Iv. immunglobulin-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak nem kardiális eredetű tüdő-oedemáról [transzfúzióval kapcsolatos akut tüdőkárosodásról (TRALI)]. A TRALI-t súlyos hypoxaemia, dyspnoe, tachypnoe, cyanosis, láz és hypotensio jellemzi. A TRALI tünetei általában a transzfúzió alatt, vagy az azt követő 6 órán belül jelentkeznek, gyakran 1-2 órán belül. Ezért az iv. immunglobulin-kezelésben részesülő betegeket monitorozni kell a pulmonáris mellékhatások tekintetében, és a tünetek jelentkezése esetén az iv. immunglobulin alkalmazását azonnal le kell állítani. A TRALI életveszélyes állapot lehet, mely azonnali intenzív osztályos ellátást igényelhet. Szerológiai vizsgálat befolyásolása Immunglobulin alkalmazása után a beteg vérébe passzív módon bevitt különböző antitestek szintjének átmeneti emelkedése a szerológiai vizsgálatok álpozitivitását eredményezheti. Vörösvértest-antigénekhez (pl. A, B, D) kötődő antitestek passzív átvitele befolyásolhatja bizonyos vörösvértest-antigén szerológiai vizsgálatok, pl. a direkt antiglobulinteszt (DAT, direkt Coombs teszt) eredményét. Átvihető ágensek Az emberi vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek alkalmazásából eredő fertőzések megelőzésére kidolgozott standard eljárások közé tartozik a donorok kiválasztása, az egyes donoroktól levett anyagok egyedi szűrővizsgálata, valamint a plazmakeverékek (poolok) szűrővizsgálata specifikus infekciós markerek szempontjából, és hatékony vírusinaktiváló/eliminációs eljárások beiktatása a gyártási folyamatba. Mindezek ellenére az emberi vérből, illetve plazmából előállított gyógyszerek alkalmazása esetén a fertőző ágensek átvitelének lehetősége nem zárható ki teljes mértékben. Ez jelentheti eddig ismeretlen természetű vagy újonnan felbukkanó vírusok és más kórokozók átvitelét is. Az alkalmazott eljárások hatékonynak tekinthetők a burokkal rendelkező vírusok, például a HIV, a HBV és HCV, valamint a burokkal nem rendelkező HAV és parvovírus B19 ellen. Az eddigi klinikai tapasztalatok szerint immunglobulinokkal nem vihető át hepatitis A vírus vagy parvovírus B19, és feltételezhető továbbá, hogy az antitesttartalom nagyban hozzájárul a vírusbiztonsághoz. A Panzyga egyes összetevőire vonatkozó fontos információk Ez a gyógyszer 69 mg nátriumot tartalmaz 100 milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 3,45%-ának felnőtteknél. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Panzyga nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a kezelés során mellékhatásokat észlelő betegeknek meg kell várniuk, hogy azok megszűnjenek, mielőtt gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek. 4.9 Túladagolás A túladagolás hypervolaemiához és hyperviscositáshoz vezethet, különösen a veszélyeztetett betegeknél, például az időseknél és a szív- vagy vesekárosodásban szenvedőknél (lásd 4.4 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Élő, attenuált vírusokat tartalmazó vakcinák Az immunglobulin kezelést követő legalább 6 héten - de akár 3 hónapon - belül alkalmazott kanyaró, rózsahimlő, mumpsz és bárányhimlő elleni élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinák hatékonysága csökkenhet. Élő, attenuált vírust tartalmazó oltóanyaggal a gyógyszer alkalmazását követően legkorábban 3 hónappal immunizáljunk. Kanyaróoltás esetén ez az intervallum akár egy év is lehet, ezért a kanyaróoltásra váró betegek antitest státuszát meg kell vizsgálni. Kacsdiuretikumok Kacsdiuretikumok használata kerülendő Gyermekek és serdülők A felsorolt interakciók felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, sem pedig más iv. immunglobulin készítményekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A normál humán immunglobulin okozta mellékhatások (csökkenő gyakorisági sorrendben) felsorolása (lásd még 4.4 pont): * hidegrázás, fejfájás, szédülés, láz, hányás, allergiás reakciók, hányinger, ízületi fájdalom, vérnyomásesés és mérsékelt deréktáji fájdalom * reverzíbilis haemolyticus reakciókat, különösen A, B és AB vércsoportú betegeknél és (ritkán) transzfúziót igénylő haemolyticus anaemia * (ritkán) hirtelen vérnyomásesés és elszigetelt esetekben anaphylaxiás sokk, még akkor is, ha a beteg a korábbi kezelések során nem mutatott túlérzékenységet * (ritkán) hirtelen vérnyomásesés és elszigetelt esetekben anaphylaxiás sokk, még akkor is, ha a beteg a korábbi kezelések során nem mutatott túlérzékenységet * (ritkán) átmeneti bőrreakciók (beleértve cutan lupus erythematosus - ismeretlen gyakoriság) * (nagyon ritkán) thromboemboliás reakciók, pl. myocardialis infarctus, stroke, tüdőembólia, mélyvénás thrombosis * (nagyon ritkán) thromboemboliás reakciók, pl. myocardialis infarctus, stroke, tüdőembólia, mélyvénás thrombosis * reverzíbilis asepticus meningitis * szérum kreatininszint emelkedés és/vagy akut veseelégtelenség * transzfúzióval kapcsolatos akut tüdőkárosodás (TRALI) A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbiakban bemutatott táblázat a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint készült (szervrendszeri osztály és preferált kifejezés). A gyakoriságok értékelése az alábbi kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A Panzyga-val végzett klinikai vizsgálatok során tapasztalt gyógyszermellékhatások gyakorisága: MedDRA szervrendszeri osztályok sorrendben: Mellékhatás Infúziónkénti gyakoriság Betegenkénti gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Haemolysis†, anaemia, leukopenia Nem gyakori Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás ---------------------------------------- Asepticus meningitis, hypaesthesia, szédülés Gyakori -------------------- Nem gyakori Nagyon gyakori -------------------- Gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemviszketés Nem gyakori Gyakori A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Fülfájás Nem gyakori Gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Nem gyakori Gyakori Érbetegségek és tünetek Hypertensio Nem gyakori Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Nem gyakori Gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger ---------------------------------------- Hányás, hasi fájdalom, hasi diszkomfort Gyakori -------------------- Nem gyakori Nagyon gyakori -------------------- Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Nem gyakori Gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia, myalgia, csont- és izomrendszeri fájdalom vagy merevség Nem gyakori Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz ---------------------------------------- Hidegrázás, mellkasi fájdalom, fájdalom, fázás, gyengeség, fáradékonyság, az infúzió beadási helyén jelentkező viszketés Gyakori --------------------- Nem gyakori Nagyon gyakori -------------------- Gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett májenzimértékek Nem gyakori Gyakori † szubklinikai eset Az alábbi reakciókról számoltak be a Panzyga forgalomba hozatalát követően A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítás, a meghatározott sorrend szerint: Mellékhatás (preferált kifejezés) Gyakoriság Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakció, túlérzékenység Nem ismert Pszichiátriai kórképek Szorongás Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Hypaesthesia, paraesthesia, tremor Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Nem ismert Érbetegségek és tünetek Hypertensio Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés, dyspnoe Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom, hasmenés Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Erythema, pruritus, kiütés, urticaria Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök, nyakfájdalom, végtag-fájdalom Nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia, mellkasi diszkomfort, mellkasi fájdalom, kimerültség, melegség-érzés, rossz közérzet Nem ismert IVIg-kezelés mellett az alábbi mellékhatások előfordulásáról számoltak be, amelyek a Panzyga beadását követően is felléphetnek: MedDRA szervrendszeri osztály Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylactoid reakció, angioneuroticus oedema, az arc oedemája Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Folyadék-túlterhelés, (pseudo)hyponatraemia Pszichiátriai kórképek Agitatio, zavart tudatállapot, idegesség Idegrendszeri betegségek és tünetek Cerebrovascularis történés, kóma, eszméletvesztés, convulsio, encephalopathia, migrén, beszédzavar, photophobia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívleállás, angina pectoris, bradycardia, palpitatio, cyanosis Érbetegségek és tünetek Perifériás keringési elégtelenség vagy collapsus, phlebitis, sápadtság Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Légzési elégtelenség, apnoe, akut respiratoricus distress szindróma, pulmonalis oedema, bronchospasmus, hypoxia, sípoló légzés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májműködési zavar A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Steven-Johnson-szindróma, epidermolysis, bőrhámlás, ekcéma, (bullosus) dermatitis, alopecia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vesefájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az injekció beadási helyén jelentkező reakció, hőhullám, influenzaszerű betegség, kipirulás, oedema, levertség, égő érzés, hyperhidrosis Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Pozitív direkt Coombs teszt, álpozitív vörösvértest-süllyedés, csökkent oxigénszaturáció Kiválasztott mellékhatások ismertetése A kiválasztott nemkívánatos események, úgymint a túlérzékenységi reakciók, a thromboembolia, az akut veseelégtelenség, az aszeptikus meningitis szindróma és a haemolyticus anaemia ismertetését illetően lásd a 4.4 pontot. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága megegyezett a felnőtteknél tapasztaltakkal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése. Ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunszérumok és immunglobulinok: normál humán immunglobulinok, intravascularis alkalmazásra, ATC kód: J06B A02. A humán normál immunglobulin főként immunglobulin-G-t (IgG) tartalmaz, amelyben a fertőző ágensekkel szembeni antitestek széles spektruma megtalálható. A humán normál immunglobulin a normál populációban jelenlévő IgG-antitesteket tartalmazza. Rendszerint legalább 1000 véradótól származó egyesített plazmakészletből állítják elő. Az immunglobulin-G alosztályok eloszlása megközelíti a természetes humán plazmán belüli arányokat. A gyógyszer megfelelő adagokban alkalmazva helyreállíthatja a kórosan alacsony immunglobulin-G-szintet a normál tartományba. A hatásmechanizmus a szubsztitúciós terápián kívüli egyéb javallatokban nem teljesen tisztázott. Klinikai vizsgálatok Végeztek egy prospektív, nyílt elrendezésű, nem kontrollált vizsgálatot 51, primer immunhiányos szindrómában szenvedő beteg bevonásával. A betegeket 3 korcsoportba sorolták (?2 év és < 12 év közöttiek, ?12 év és < 16 év közöttiek és ?16 év és ?75 év közöttiek). A vizsgálat elsődleges végpontja a súlyos bakteriális fertőzések (serious bacterial infections, SBI) kezelés melletti, betegévenkénti előfordulási gyakorisága volt. A betegek a vizsgálat folyamán összesen 17 vagy 13 Panzyga-infúziót kaptak a szokásos kezelési intervallumtól függően, 17-et, ha szokásosan 3 hetes, és 13-at, ha szokásosan 4 hetes időközönként kapták a kezelést. Az adag 0,2-0,8 g/kg volt, amelyet egyre növekvő, legfeljebb 0,08 ml/kg/perces sebességgel kellett infúzióban beadni. Két betegnél 4 SBI jelentkezett. Az elsődleges végpont eredménye összesen 50,2 betegexpozíciós év alapján 0,08 SBI/betegexpozíciós év volt, a 99%-os konfidenciaintervallum felső határa 0,5 volt. A betegexpozíciós év alapján számított egyéb hatásossági paraméterek, mint például az egyéb fertőzések, valamint az antibiotikum-alkalmazás, az iskolából vagy munkából való hiányzás és a fertőzés miatti hospitalizáció napjainak száma összhangban voltak az korábban kifejlesztett egyéb IVIg-készítményekkel kapcsolatban publikált adatokkal. Ezt a vizsgálatot egy kiterjesztett vizsgálat követte, amelyet a nagyobb (0,08 ml/kg/perctől legfeljebb 0,14 ml/kg/percig terjedő) infúziós sebességgel beadott Panzyga tolerálhatóságának értékelése céljából végeztek. Összesen 21 beteget vontak be. A készítmény jól tolerálható volt, és az összes beteg a terv szerint befejezte a vizsgálatot. A vizsgálati készítmény alkalmazásával összefüggő nemkívánatos eseményről 2 gyermeknél és 2 felnőttnél számoltak be; a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger és fejfájás volt. Végeztek egy további prospektív, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatot 40, legalább 12 hónapja fennálló immun thrombocytopaeniában szenvedő beteg bevonásával. A betegek 1 g/kg-os napi adagot kaptak 2 egymást követő napon. Az EMA-irányelv szerinti alternatív válasz (alternative response, AR) meghatározása a thrombocytaszámban bekövetkező legalább 30 × 109/l-es, és a kiindulási thrombocytaszám legalább kétszeresének megfelelő mértékű emelkedés volt, amelyet legalább 2 külön alkalommal, legalább 7 napos különbséggel igazoltak, és a betegnél nem léphetett fel vérzés. AR-t 24 betegnél (66,7%) figyeltek meg. Az EMA-irányelv szerinti teljes válasz (complete response, CR) meghatározása a legalább 100 x 109/l-es thrombocytaszám elérése volt, amelynek legalább 2 külön, legalább 7 napos különbségekkel végzett vizit alkalmával teljesülnie kellett, és a betegnél nem fordulhatott elő új vérzéses esemény. CR-t 18 betegnél (50,0%) figyeltek meg. Az AR/CR megszűnését, mint kategóriát akkor alkalmazták, ha az AR/CR kritériumai teljesültek, a későbbiekben azonban már nem álltak fenn, mivel a thrombocytaszám 30 × 109/l alá (AR) vagy 100 × 109/l alá (CR) csökkent, vagy már nem érte el a kiindulási thrombocytaszám kétszeresét, vagy vérzés jelentkezett. Az AR kritériumainak megfelelő 24 beteg közül 11 beteg (45,8%) esetében szűnt meg a válasz. A CR válasz megszűnését a CR kritériumainak megfelelő 18 beteg közül 14 beteg (77,8%) esetében észlelték. A klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági információkat illetően lásd a 4.8 pontot. Gyermekek és serdülők Nem volt lényeges különbség mellékhatást érzékelő gyermekek, illetve serdülőknél felnőttekhez képest. Valamennyi korcsoportban a "fertőző betegségek és parazitafertőzések" szervrendszeri osztállyal kapcsolatos nemkívánatos hatások voltak a leggyakrabban tapasztalt nemkívánatos események, ugyanakkor ezeket nagyobb százalékban jelentették gyermek- és serdülőkorú betegeknél. Ugyanilyen különbséget észleltek az emésztőrendszeri betegségekkel és tünetekkel kapcsolatos nemkívánatos eseményeknél. A gyermekek korcsoportjában "a bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei" szervrendszeri kategóriába tartozó nemkívánatos eseményt tapasztaló betegek százalékos arányát is magasabbnak észlelték. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A normál humán immunglobulin az intravénás beadás után azonnali és teljes biohasznosulást mutat a beteg keringésében. Eloszlása a plazma és az extravascularis folyadék között viszonylag gyors, az intra- és extravascularis tér között körülbelül 3-5 nap után alakul ki az egyensúlyi állapot. A Panzyga átlagos felezési ideje körülbelül 26-39 nap. A felezési idő betegenként változhat, különösen primer immunhiány esetén. Az IgG és az IgG-komplexek a reticuloendothelialis rendszer sejtjeiben bomlanak le. Gyermekek és serdülők A gyermekek és serdülők különböző korcsoportjaiban végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményeinek összefoglalása az alábbi táblázatban található, a felnőttek adataival összehasonlítva. A Panzyga-val elért össz-IgG farmakokinetikai jellemzőinek áttekintése különböző korcsoportok szerint felosztva (medián értékek) Gyermekek és serdülők Felnőttek Minden korcsoport Gyermekek Serdülők ? 2-< 12 év ? 12-< 16 év ? 16-< 75 év Paraméter Egység N= 13 N= 12 N= 26 N= 51 Cmax g/l 18,6 19,3 17,1 18,2 Cmin [tartomány] g/l 10,7 [7,2-16,8] 9,3 [7,4-20,4] 10,1 [6,8-20,6] 9,9 [6,8-20,6] AUC0-tau h?g/l 6957 6826 7224 7182 t1/2 nap 36 33 37 36 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az immunglobulinok az emberi szervezet normál alkotóelemei. A Panzyga biztonságosságát számos nem klinikai farmakológiai (cardiovascularis, légzőrendszeri és bronchospasmust kiváltó hatások, trombogén potenciál) és toxicitási vizsgálat (akut toxicitás, lokális tolerálhatóság) során igazolták. E hagyományos - farmakológiai biztonságossági és toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt adagolású toxicitási, genotoxicitási és reproduktív toxicitási vizsgálatok a heterológ proteinekkel szembeni antitestképzés indukciója és az antitest interferencia jelensége miatt nem kivitelezhetők. Mivel a klinikai tapasztalatok nem utaltak az immunglobulinok esetleges karcinogenitására, heterogén fajokon nem végeztek kísérletes genotoxicitási/karcinogenitási vizsgálatokat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Kiszerelések: 1 g 10 ml-ben, 20 ml-es injekciós üvegben 2,5 g 25 ml-ben, 30 ml-es injekciós üvegben 5 g 50 ml-ben, 70 ml-es üvegben 6 g 60 ml-ben, 70 ml-es üvegben 10 g 100 ml-ben, 100 ml-es üvegben 3 × 10 g 3 × 100 ml-ben, 100 ml-es üvegben 20 g 200 ml-ben, 250 ml-es üvegben 3 × 20 g 3 × 200 ml-ben, 250 ml-es üvegben 30 g 300 ml-ben, 300 ml-es üvegben Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Az injekciós üvegek/palackok II-es típusú üvegből készülnek, és brómbutil gumidugóval, valamint lepattintható alumíniumkupakkal vannak lezárva. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A készítményt használat előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre vagy testhőmérsékletűre melegedni. Az oldatnak átlátszónak vagy enyhén opalizálónak és színtelennek vagy halványsárga színűnek kell lennie. Zavaros vagy üledéket tartalmazó oldatok nem használhatók fel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A bakteriális szennyeződés lehetősége miatt az esetlegesen megmaradt oldatot ki kell dobni. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében a tartályt tartsa a dobozában. A készítmény legfeljebb 12 hónapig tárolható +8 °C felett, de +25 °C alatt, anélkül, hogy ez idő alatt visszahelyeznék a hűtőszekrénybe, ennek letelte után pedig ki kell dobni. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Octapharma (IP) SPRL Allée de la Recherche 65 1070 Anderlecht Belgium Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22992/01 1×10 ml injekciós üvegben OGYI-T-22992/02 1×25 ml injekciós üvegben OGYI-T-22992/03 1×50 ml palackban OGYI-T-22992/04 1×60 ml palackban OGYI-T-22992/05 1×100 ml palackban OGYI-T-22992/06 3×100 ml palackban OGYI-T-22992/07 1×200 ml palackban OGYI-T-22992/08 3×200 ml palackban OGYI-T-22992/09 1×300 ml palackban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. február 29. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. október 19. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. október 19. 15 OGYÉI/26089/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A gyógyszer humán terhesség alatti alkalmazásának biztonságosságát kontrollált klinikai vizsgálat során nem igazolták, ezért a készítmény terhes nőknek és szoptató anyáknak csak körültekintéssel adható. Az IVIg-készítmények igazoltan áthatolnak a méhlepényen, a harmadik trimeszterben fokozott mértékben. Az immunglobulinokkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok alapján azonban nem várhatók káros hatások sem a terhesség ideje alatt, sem a magzatra, sem az újszülöttre nézve. Szoptatás Az immunglobulinok kiválasztódnak az anyatejbe. Nem várható a szoptatott újszülöttre/csecsemőre nézve kedvezőtlen hatás. Termékenység Az immunglobulinokkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok alapján a termékenységre nézve nem várhatók káros hatások. | 
