Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Sirdalud 4 mg tabletta Fehér, ill. csaknem fehér színű, korong alakú, lapos felületű, metszett élű, egyik oldalán negyedelő bemetszéssel, másik oldalán "RL" kódjelzéssel ellátott szagtalan, ill. gyengén jellemző szagú tabletta. A tabletta két egyenlő adagra osztható. Retard kapszula. Sirdalud MR 6 mg retard kapszula Alsó és felső részén fehér színű, 2-es méretű, átlátszatlan kemény zselatin kapszulába töltött 186 mg töltettömegű fehér, ill. halvány bézs színű kerek pelletek. A kapszula felső része "SIRDALUD", alsó része "6 mg" szürke színű jelzéssel van ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Sirdalud 4 mg tabletta 4 mg tizanidint tartalmaz (4,576 mg tizanidin-hidroklorid formájában) tablettánként. Sirdalud MR 6 mg retard kapszula 6 mg tizanidint tartalmaz (6,864 mg tizanidin-hidroklorid formájában) kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok: Sirdalud 4 mg tabletta: 110 mg laktózt tartalmaz. Sirdalud MR 6 mg retard kapszula: 124-142 mg szacharózt tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Sirdalud 4 mg tabletta Vízmentes kolloid szilícium-dioxid, sztearinsav, mikrokristályos cellulóz, laktóz. Sirdalud MR 6 mg retard kapszula Kapszulatöltet: etilcellulóz, sellak, talkum, cukorgömböcskék (kukoricakeményítő, szacharóz). Kapszulahéj: titán-dioxid (E171), zselatin. Jelölőfesték: titán-dioxid (E171), sellak, fekete vas-oxid (E172), propilénglikol és szimetikon. Javallat4.1 Terápiás javallatok Tabletta Fájdalmas izomgörcsök * a gerincoszlop statikai eredetű vagy funkcionális zavaraiban (cervicalis és lumbalis szindrómák); * műtétek után, pl. discus hernia vagy csípő arthrosis miatt. Tabletta és retard kapszula Neurológiai eredetű megbetegedésekből adódó spaszticitás * pl. sclerosis multiplex, krónikus myelopathia, degeneratív gerincvelői megbetegedések, cerebrovascularis kórképek, cerebralis bénulás. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Sirdalud terápiás indexe szűk és a tizanidin plazmakoncentráció a betegek között nagyfokú változatosságot mutat, ami fontossá teszi a dózisnak a betegek igényeihez való alakítását. Egy naponta háromszor 2 mg-os, alacsony kezdő dózis minimálisra csökkentheti a mellékhatások kockázatát. Az adagot az adott beteg igényeinek megfelelően, körültekintően kell emelni. A Sirdalud tabletta és Sirdalud MR retard kapszula étkezéstől függetlenül szedhető (lásd 5.2 pont). Fájdalmas izomgörcsök enyhítésére Tabletta A szokásos adag naponta 3-szor 2-4 mg tizanidin, tabletta formájában. Súlyos esetekben további 2-4 mg adható, a szedálás minimálisra csökkentése érdekében, lehetőleg éjszaka. Neurológiai eredetű spaszticitás Tabletta A kezdő adag nem haladhatja meg a napi 6 mg-ot, 3 egyenlő részre elosztva. Ez lépcsőzetesen, 3-4 naponkénti vagy hetenkénti időközökkel, 2-4 mg-mal emelhető. Az optimális terápiás hatás általában napi 12-24 mg-os adagolás között jelentkezik. A napi mennyiséget 3-4 egyenlő részletre elosztva kell bevenni. A napi adag nem haladhatja meg a 36 mg-ot. Retard kapszula Az ajánlott kezdő adag napi 1-szer 1 db 6 mg-os retard kapszula, ha szükséges, ez lépcsőzetesen, 3-4 naponként vagy hetenként 1 db 6 mg-os retard kapszulával emelhető. A szokásos adag általában naponta egyszer 6-24 mg. Klinikai tapasztalat szerint a betegek többsége számára az optimális adag 12 mg, 2 db 6 mg-os retard kapszula formájában, napi egyszeri esti bevétellel. A 24 mg-os napi adag ritkán szükséges. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Mivel a Sirdalud 18 éves kor alatti betegeknél való alkalmazására vonatkozó tapasztalatok korlátozottak, ebben a betegcsoportban az alkalmazása nem javasolt. Idősek (65 éves vagy annál idősebb) A Sirdalud időskorban való alkalmazására vonatkozóan korlátozott számú információ áll rendelkezésre. Ezért javasolt a kezelést a legalacsonyabb dózissal kezdeni, és az emeléseket a tolerabilitástól és a hatásosságtól függően kis lépésekben kell végezni. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 25 ml/perc), a kezelést naponta egyszer 2 mg-mal javasolt kezdeni. A dózisemeléseket a tolerabilitástól és a hatásosságtól függően kis lépésekben kell végezni. Ha a hatásosságot javítani kell, az adagolás gyakoriságának növelése előtt először a napi egyszeri dózis emelése javasolt (lásd 4.4 pont). Májkárosodás A Sirdalud alkalmazása a súlyos májkárosodásban ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Noha a Sirdalud kiterjedten metabolizálódik a májban, ezzel a betegcsoporttal kapcsolatban csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Alkalmazása a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek reverzíbilis, kóros emelkedésével járt (lásd 4.4 és 4.8 pont). A Sirdalud-ot a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni, és minden kezelést a legalacsonyabb adaggal kell kezdeni. Ezután az adag emelését a beteg toleranciájától függően óvatosan kell végezni. A kezelés abbahagyása Ha a Sirdalud adását abba kell hagyni, akkor a rebound hypertonia és tachycardia elkerülése vagy kockázatának minimálisra történő csökkentése érdekében az adagot lassan kell elvonni, különösen az olyan betegeknél, akik magas dózisokat hosszabb időszakon keresztül kaptak (lásd 4.4 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * Súlyos májkárosodás (lásd 5.2 pont). * A tizanidin együttes alkalmazása a CYP1A2 erős inhibitoraival, pl. fluvoxaminnal vagy ciprofloxacinnal ellenjavallt (lásd 4.5 pont). * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések CYP gátlók Nem javasolt a tizanidin együttes alkalmazása közepesen erős CYP1A2 gátlókkal (lásd 4.3 és 4.5 pont). Elővigyázatosság szükséges, ha a Sirdalud-ot olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek köztudottan növelik a QT-távolságot (lásd 4.5 pont). Hypotonia A tizanidin alkalmazása kapcsán (lásd 4.8 pont), valamint a CYP1A2 gátlókkal és/vagy vérnyomáscsökkentőkkel való gyógyszerkölcsönhatások eredményeként hypotonia léphet fel (lásd 4.5 pont). Előfordultak a hypotonia súlyos megnyilvánulásai is, mint pl. az eszméletvesztés vagy a keringés összeomlása. Megvonási szindróma Amennyiben a Sirdalud-ot krónikusan és/vagy magas adagban és/vagy más vérnyomáscsökkentővel egyidejűleg alkalmazták, a tizanidin hirtelen megvonását követően megfigyeltek rebound hypertoniát és tachycardiát. Extrém esetekben a rebound hypertonia cerebrovascularis történést eredményezhet. A Sirdalud-kezelést nem szabad hirtelen leállítani, hanem fokozatosan kell elvonni (lásd 4.2 és 4.8 pont). A májműködés zavarai Mivel a tizanidin alkalmazása kapcsán májműködési zavarra vonatkozó bejelentés érkezett (ámbár 12 mg napi adag alatt ritkán), ezért a kezelés első négy hónapjában, havonta májfunkciós vizsgálat kötelező azon betegek körében, akik napi 12 mg vagy magasabb dózisban kapják a tizanidint, ill. akiknek májműködési zavarra utaló klinikai tünetei vannak, mint pl. tisztázatlan eredetű hányinger, étvágytalanság vagy fáradtság. Amennyiben a vizsgálatok során a szérum GPT (szérum glutamát-piruvát transzamináz) vagy szérum GOT (szérum glutamát-oxálacetát transzamináz) értékek tartósan 3 egymást követő méréskor a normál értékek felső határa felett vannak, a tizanidin kezelést fel kell függeszteni. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 25 ml/perc) a tizanidin szisztémás expozíciója az egészséges veseműködésű betegekéhez képest a 6-szorosára növekedhet. Ezért a kezelést naponta egyszer 2 mg-mal javasolt kezdeni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Túlérzékenységi reakciók Túlérzékenységi reakciókat, beleértve az anaphylaxiát, angiooedemát, dermatitist, kiütést, urticariát, viszketést és erythemát, jelentettek a tizanidinnel kapcsolatban. Javasolt a beteg alapos megfigyelése az első adag alkalmazását követő egy-két napon át. Ha anaphylaxia illetve anaphylaxiás sokkal vagy légzési nehézséggel járó angiooedema jelentkezik, a Sirdalud-kezelést azonnal be kell fejezni és megfelelő orvosi kezelést kell elkezdeni. Segédanyagok: Sirdalud 4 mg tabletta: A Sirdalud 4 mg tabletta laktózt tartalmaz (110 mg/tabletta). Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Sirdalud MR 6 mg retard kapszula Sirdalud MR 6 mg retard kapszula szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz-intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Azon betegek, akik álmosságot, szédülést vagy a hypotonia bármely tünetét tapasztalják a gyógyszer szedése során, tartózkodjanak a nagyfokú éberséget igénylő tevékenységektől, mint például a gépjárművezetéstől vagy a gépek kezelésétől. 4.9 Túladagolás A Sirdalud túladagolásával kapcsolatos néhány beszámolóban a felépülés maradéktalan volt, beleértve azt az egy esetet is, amikor 400 mg tizanidinnel történt túladagolás. Tünetek Hányinger, hányás, hypotonia, a korrigált QT idő [QT(c)] megnyúlása, szédülés, aluszékonyság, pupillaszűkület, nyugtalanság, légzésdepresszió, kóma. Kezelés A bevett gyógyszert nagy mennyiségű aktív szén ismételt adásával ajánlott eltávolítani. Forszírozott diurézis várhatóan meggyorsítja a Sirdalud eliminációját. Továbbiakban tüneti kezelés alkalmazandó. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók CYP gátlók A CYP1A2 aktivitását ismert módon gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása növelheti a tizanidin szintjét a plazmában (lásd 5.2 pont). A plazma tizanidin-szintjének emelkedése túladagolási tüneteket, pl. a korrigált QT idő [QT(c)] megnyúlását eredményezheti (lásd 4.9 pont). Az olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, amelyekről ismert, hogy serkentik a CYP1A2 aktivitását, csökkenthetik a tizanidin plazmaszintjét (lásd 5.2 pont). A tizanidin csökkent plazmaszintje csökkentheti a Sirdalud terápiás hatását. Olyan, észlelt kölcsönhatások, melyek miatt az egyidejű alkalmazás ellenjavallt A tizanidin együttes alkalmazása fluvoxaminnal vagy ciprofloxacinnal (mindkettő CYP450 1A2 gátló) ellenjavallt. A Sirdalud együttes alkalmazása fluvoxaminnal vagy ciprofloxacinnal 33-szorosára illetve 10-szeresére megnöveli a tizanidin AUC (görbe alatti terület = area under curve) értékét (lásd 4.3 pont). Ez klinikailag szignifikáns és tartós hypotoniát eredményezhet álmossággal, szédüléssel és csökkent pszichomotoros teljesítménnyel együtt (lásd 4.4 pont). A plazma tizanidin-szintjének emelkedése túladagolási tüneteket, pl. a korrigált QT idő [QT(c)] megnyúlását eredményezheti (lásd 4.9 pont). Olyan, észlelt kölcsönhatások, melyek miatt az egyidejű alkalmazás nem javasolt A Sirdalud egyidejű alkalmazása más CYP1A2 inhibitorokkal nem javasolt, mint néhány antiarrhythmiás szerrel (amiodaron, mexiletin, propafenon), cimetidinnel, néhány fluorokinolonnal (enoxacin, pefloxacin, norfloxacin), rofekoxibbal, orális fogamzásgátlókkal és tiklopidinnel (lásd 4.4 pont). Olyan, észlelt kölcsönhatások, melyek miatt az egyidejű alkalmazást mérlegelni kell Elővigyázatosság szükséges, ha a Sirdalud-ot olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek köztudottan növelik a QT-távolságot (beleértve, de nem kizárólag csak a cizaprid, amitriptilin és azitromicin) (lásd 4.4 pont). Vérnyomáscsökkentők A Sirdalud együttes alkalmazása antihipertenzívumokkal, diuretikumokat is beleértve, esetenként hypotoniát (lásd 4.4 pont) és bradycardiát válthat ki. Egyes betegekben a vérnyomáscsökkentőkkel egyidejűleg alkalmazott Sirdalud hirtelen leállításakor rebound hypertoniát és tachycardiát figyeltek meg. Extrém esetekben a rebound hypertonia cerebrovascularis történést eredményezhet (lásd 4.4 és 4.8 pont). Rifampicin A Sirdalud rifampicinnel történő egyidejű alkalmazása a tizanidin-koncentráció 50%-os csökkenését eredményezi. Ezért a rifampicin-kezelés alatt a Sirdalud terápiás hatása csökkenhet, aminek a betegek egy részénél klinikai jelentősége lehet. A hosszantartó egyidejű alkalmazást kerülni kell, és az egyidejű alkalmazás mérlegelésekor a dózis óvatos módosítására (emelésére) lehet szükség. Dohányzás A Sirdalud dohányzó férfiaknak (> 10 cigaretta naponta) történő adása a tizanidin szisztémás expozíciójának megközelítőleg 30%-os csökkenését eredményezte. Hosszan tartó Sirdalud-kezelés esetén, erős dohányos férfiaknál az átlagos dózisnál magasabb adagokra lehet szükség. Alkohol A Sirdalud-kezelés alatt az alkoholfogyasztást minimálisra kell csökkenteni vagy kerülni kell, mivel az növelheti a nemkívánatos események lehetőségét (pl. szedáció és hypotonia). A Sirdalud fokozhatja az alkohol központi idegrendszeri depresszáns hatásait. Várható kölcsönhatások, melyeket mérlegelni kell A szedatívumok, altatók (pl. benzodiazepin vagy baklofén) és más gyógyszerek, mint például az antihisztaminok is fokozhatják a tizanidin szedatív hatását. A Sirdalud adását más, alfa-2 adrenerg agonista (például a klonidin) alkalmazásakor azok potenciális additív hypotensiv hatása miatt kerülni kell. 6.2 Inkompatibilitások Nem ismertek. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A klinikai vizsgálatokból származó, gyógyszer okozta mellékhatások (1. táblázat) a MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, először a leggyakoribb. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat Gyógyszer okozta mellékhatások Pszichiátriai kórképek Gyakori: Álmatlanság, alvászavarok Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Aluszékonyság, szédülés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Bradycardia Érbetegségek és tünetek Gyakori: Hypotonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Emésztőrendszeri panaszok, szájszárazság Gyakori: Hányinger A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Izomgyengeség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Fáradékonyság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: Vérnyomás csökkenés, transzamináz-érték emelkedése A fájdalmas izomgörcsök kezelésére javasolt alacsony adagok alkalmazása esetén, az alábbi, többnyire enyhe és átmeneti mellékhatások jelentkeztek: aluszékonyság, fáradékonyság, szédülés, szájszárazság, vérnyomás csökkenés, hányinger, emésztőrendszeri panaszok és transzamináz-érték emelkedés. A spaszticitás kezelésére javasolt magasabb adagok alkalmazása esetén, az alacsony dózisoknál említett mellékhatások sokkal gyakoribbak és sokkal kifejezettebbek, de ritkán válnak annyira súlyossá, hogy a kezelést fel kell függeszteni. Magasabb adagok alkalmazásakor a további mellékhatások fordulhatnak elő: hypotonia, bradycardia, izomgyengeség, álmatlanság, alvási rendellenességek, hallucinációk, hepatitis. Mellékhatások spontán bejelentések és szakirodalmi esetismertetések alapján (gyakoriságuk nem ismert) A Sirdalud engedélyezését követő alkalmazása alatt, spontán bejelentések és szakirodalmi esetismertetések alapján az alábbi, gyógyszer okozta mellékhatásokról számoltak be. Mivel ezeket a mellékhatásokat önkéntesen jelentették egy bizonytalan méretű populációból és zavaró tényezők is befolyásolják, ezért gyakoriságukat nem lehet megbízhatóan megbecsülni, ami ezért nem ismertként került besorolásra. A gyógyszer okozta mellékhatások MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat Mellékhatások spontán bejelentések és szakirodalmi esetismertetések alapján (gyakoriságuk nem ismert) Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiát, angiooedemát és az urticariát Pszichiátriai kórképek Hallucinációk, zavart állapot Idegrendszeri betegségek és tünetek Disarthria, vertigo Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Érbetegségek és tünetek Ájulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom, hányás Máj és epebetegségek, illetve tünetek Hepatitis, májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, erythema, viszketés és dermatitis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyengeség, megvonási tünetek Megvonási szindróma A Sirdalud hirtelen megvonását követően megfigyeltek rebound hypertoniát és tachycardiát. Extrém esetekben a rebound hypertonia cerebrovascularis történést eredményezhet (lásd 4.5 és 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: izomrelaxánsok, egyéb központi hatású szerek ATC kód: M03B X02 Hatásmechanizmus A tizanidin centrálisan, a harántcsíkolt izmokra ható, főleg gerincvelői támadásponttal rendelkező izomrelaxáns. A preszinaptikus ?2-receptorok ingerlése révén gátolja az excitatórikus (N-metil-D-aszpartát-NMDA-receptorokat ingerlő) aminosavak felszabadulását. Az izomtónus fokozódásáért felelős poliszinaptikus reflexeket gátolja, az interneuronok szintjén, ezáltal csökkenve a harántcsíkolt izmok tónusát. Mindezen túl a tizanidin mérsékelt centrális fájdalomcsillapító hatással is rendelkezik. Egyaránt hatásos akut fájdalmas izomgörcsökben és gerincvelői vagy cerebrális eredetű krónikus spasztikus izomtónus fokozódásban. Csökkenti a passzív mozgatással szembeni ellenállást, enyhíti a spasmust és clonust, javíthatja az izomerőt. A Sirdalud antispasztikus hatása (Ashworth-skálával és pendulum-teszttel mérve) és mellékhatásai (szívverésszám és vérnyomás) a tizanidin plazmakoncentrációval függnek össze. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A tizanidin gyorsan és csaknem teljesen felszívódik, maximális koncentrációját a plazmában megközelítőleg 1 órán belül éri el. Kifejezett first-pass metabolizmusa miatt a tabletta biohasznosulásának mértéke kb. 34%-os (CV [coefficient of variation = variációs koefficiens] 38%). A tizanidin átlagos maximális plazmakoncentrációja (cmax) 4 mg-os dózisok egyszeri és ismételt alkalmazását követően sorrendben 12,3 ng/ml (CV 10%) és 15,6 ng/ml (CV 13%). Eloszlás Az átlagos steady-state megoszlási térfogat iv. alkalmazást követően 2,6 l/ttkg (CV 21%). Plazmafehérjékhez kötődése 30%. Biotranszformáció A tizanidin gyors és kifejezett metabolizmuson (kb. 95%) megy keresztül a májban. A tizanidin főként a citokróm P450 1A2-n keresztül metabolizálódik in vitro. A metabolitok farmakológiailag inaktívak. Elimináció A tizanidin kiürülésének átlagos terminális felezési ideje 2-4 óra a Sirdalud tabletta alkalmazását követően, illetőleg 8-9 óra a Sirdalud MR kapszula alkalmazását követően. A metabolitok elsősorban a veséken keresztül ürülnek ki a szervezetből (kb. 70%). A bevitt gyógyszermennyiség kis mértékben, kb. 4,5%-ban ürül változatlan formában a vizelettel. Linearitás A tizanidin az 1 - 20 mg közötti dózistartományban lineáris farmakokinetikát mutat. A módosított hatóanyag leadású (MR) formuláció biohasznosulása A Sirdalud MR 12 mg kapszula egyszeri alkalmazását követően, a naponta 3-szor adott Sirdalud 4 mg tablettához képest a retard kapszulából történő lassú hatóanyag-felszabadulás során magasabb kezdeti plazma-csúcskoncentráció nem jelentkezik, viszont 24 órán át a szükséges tartós vérszintet biztosítja. Az átlagos plazma csúcskoncentráció 8,5 óra alatt alakul ki, ami a Sirdalud 4 mg-os tabletta napi 3-szori adagolása melletti csúcskoncentrációnak kb. a fele (6,6 ng/ml, CV 5%), miközben a teljes szisztémás expozíció változatlan. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 25 ml/perc), a normál vesefunkciójú egyénekhez viszonyítva a tizanidin maximális plazmaszintjei átlagosan kétszeresre növekedtek; a terminális felezési idők is megnyúltak (kb. 14 órára), aminek következtében az AUC-értékek lényegesen (átlagosan 6-szorosra) növekedtek (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Ebben a betegcsoportban nem végeztek specifikus vizsgálatokat. Mivel a tizanidin kiterjedt mértékben a CYP1A2 enzimen keresztül a májban metabolizálódik, a májkárosodás növelheti annak szisztémás expozícióját. A Sirdalud alkalmazása a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Idősek (65 éves vagy annál idősebb) Ebben a betegcsoportban a farmakokinetikai adatok korlátozottak. A nem és az etnikai hovatartozás hatása A nemnek nincs klinikailag jelentős hatása a tizanidin farmakokinetikai tulajdonságaira. Az etnikai szenzitivitásnak és a rassznak a tizanidin farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatását nem vizsgálták. Táplálkozás hatása A tabletta (4 mg) vagy kapszula (MR 12 mg) formájában adott tizanidin farmakokinetikájára nincs releváns hatással a bevételével egyidejű táplálék bevitel. Bár a cmax értékek a tabletta étkezést követő bevétele után kb. egyharmadnyit emelkednek, nincsenek szignifikáns hatással a felszívódás (AUC) mértékére. Klinikai vizsgálatok A Sirdalud engedélyezett javallataira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre friss klinikai adatok. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos ismételt adagolású dózistoxicitási, mutagén és karcinogén potenciálra vonatkozó vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény ajánlott terápiás adagban történő alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Akut toxicitás A tizanidin akut toxicitása kismértékű. A gyógyszer farmakológiai hatásával összefüggő túladagolási tünetek jelentkeztek. Ismételt adagolású dózistoxicitás Egy 13 héten keresztül patkányokban végzett mérés során 1,7; 8; ill. 40 mg/ttkg-os átlagos napi dózist alkalmazva főként a központi idegrendszer stimulációja miatt kialakuló tünetek (pl. motoros izgalom, agresszió, tremor és rángás) jelentkeztek. Ezek leginkább magasabb dózis esetén léptek fel. Kutyáknál napi 1 mg/ttkg-os dózis felett EKG változásokat és központi idegrendszeri hatásokat tapasztaltak egy 13 hetes megfigyelés során, amikor 0,3 mg/ttkg/nap, 1 mg/ttkg/nap, ill. 3 mg/ttkg/nap hatóanyag tartalmú kapszulákat alkalmaztak, ill. egy 52 hetes kísérlet során, 0,15 mg/ttkg/nap, ill. 0,45 mg/ttkg/nap, ill. 1,5 mg/ttkg/nap adag mellett. Ezek az eredmények felnagyított farmakológiai hatásokat tükröznek. A szérum GPT átmeneti emelkedéséhez napi 1 mg/ttkg és magasabb dózisok esetén nem társult hisztopatológiai elváltozás, de az emelkedés arra utal, hogy a máj potenciális célszerv lehet. Mutagenitás Nem találtak bizonyítékot mutagén hatásra in vivo, in vitro vagy citogenetikai vizsgálatok során. Karcinogenitás Patkányoknál és egereknél napi 9 mg/ttkg illetve 16 mg/ttkg dózis mellett (táplálékban adva) nem találtak karcinogén potenciálra utaló jelet. Reprodukciós toxicitás A reprodukciós toxicitásra vonatkozó adatokat lásd a 4.6 "Terhesség, szoptatás, termékenység" pontban. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Sirdalud 4 mg tabletta 30 db tabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban, dobozban. Sirdalud MR 6 mg retard kapszula 10 db, ill. 30 db kapszula PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Megjegyzés ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Sirdalud 4 mg tabletta Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Sirdalud MR 6 mg retard kapszula Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Sirdalud 4 mg tabletta 5 év Sirdalud MR 6 mg retard kapszula 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-5903/04 Sirdalud 4 mg tabletta (30 ×) OGYI-T-5903/05 Sirdalud MR 6 mg retard kapszula (10 ×) OGYI-T-5903/06 Sirdalud MR 6 mg retard kapszula (30 ×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA Sirdalud 4 mg tabletta A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1990. október 29. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. november 15. Sirdalud MR 6 mg retard kapszula A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. november 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. november 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. szeptember 15. 3 OGYÉI/59701/2022 OGYÉI/59703/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Kockázat összefoglalása Mivel a tizanidin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre, ezért terhesség ideje alatt csak akkor alkalmazható, ha a kezelés nyújtotta előnyök meghaladják az esetleges kockázatot. Patkányoknál a napi 3 mg/ttkg-os dózissal és nyulaknál a napi 30 mg/ttkg-os dózissal végzett reprodukciós vizsgálatok nem mutattak teratogenitásra utaló bizonyítékot. A 10 és 30 mg/ttkg-os napi dózisszint nőstény patkányoknál meghosszabbította a gestatio időtartamát. A prenatális és posztnatális utódveszteség növekedett, és fejlődési retardatio jelentkezett. Ezek mellett a dózisok mellett az anyaállatok az izomrelaxáció és a szedáció jelentős tüneteit mutatták. A testfelület alapján ezek az adagok az ajánlott maximális 0,72 mg/ttkg/nap humán adagnak a 2,2- és 6,7-szeresei voltak (50 ttkg-os átlag felnőtt testtömeget alapul véve). Szoptatás Kockázat összefoglalása A tizanidin kis mennyiségben választódik ki a patkány anyatejbe. Mivel humán adatok nem állnak rendelkezésre, a Sirdalud a szoptatás időszakában nem adható. Termékenység Terhességi vizsgálat A szexuálisan aktív, fogamzóképes korban lévő nőknél javasolt terhességi vizsgálat végzése a Sirdalud-kezelés megkezdése előtt. Fogamzásgátlás nőknél A fogamzóképes korban lévő nőket tájékoztatni kell arról, hogy állatvizsgálatokban a Sirdalud ártalmasnak mutatkozott a fejlődő magzatokra. A szexuálisan aktív, fogamzóképes korban lévő nőknek javasolt hatékony fogamzásgátló módszert (1%-nál alacsonyabb terhességi rátájú módszert) alkalmazni a Sirdalud-kezelés alatt, valamint a Sirdalud tablettával történő kezelés befejezését követő 1 napig, illetve a Sirdalud MR kapszulával történő kezelés befejezését követő 2 napig. Termékenység Nincsenek rendelkezésre álló adatok a Sirdalud humán termékenységre vonatkozó hatásáról. Hím patkányoknál napi 10 mg/ttkg-os dózis és nőstény patkányoknál napi 3 mg/ttkg-os dózis mellett nem észlelték a fertilitás károsodását. A napi 30 mg/ttkg-os dózist kapó hím patkányoknál és a napi 10 mg/ttkg-os dózist kapó nőstény patkányoknál a fertilitás csökkent. A testfelület alapján ezek az adagok az ajánlott maximális 0,72 mg/ttkg/nap humán adagnak a 6,7- és 2,2-szeresei voltak (50 ttkg-os átlag felnőtt testtömeget alapul véve). Ezeknél a dózisoknál a viselkedésre gyakorolt hatásokat és klinikai tüneteket, köztük jelentős szedációt, testtömeg-csökkenést és ataxiát észleltek patkányoknál. | 
