Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta, színtelen, illetve halványsárga vagy halványzöld oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóStada Arzneimittel AG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A koncentrátum 25 mg pemetrexedet tartalmaz (30,21 mg pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrát formájában) milliliterenként. Egy 4 ml-es injekciós üveg 100 mg pemetrexedet tartalmaz (120,83 mg pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrát formájában). Egy 20 ml-es injekciós üveg 500 mg pemetrexedet tartalmaz (604,13 mg pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrát formájában). Egy 40 ml-es injekciós üveg 1000 mg pemetrexedet tartalmaz (1208,26 mg pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrát formájában). Ismert hatású segédanyagok 1 ml koncentrátum kb. 3,18 mg nátriumot tartalmaz. Egy 4 ml-es injekciós üveg kb. 12,72 mg nátriumot tartalmaz. Egy 20 ml-es injekciós üveg kb. 63,60 mg nátriumot tartalmaz. Egy 40 ml-es injekciós üveg kb. 127,20 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit Acetilcisztein Nátrium-hidroxid (pH beállításhoz) Sósav (pH beállításhoz) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Malignus pleuralis mesothelioma A Pemetrexed Stada ciszplatinnal kombinációban a nem rezekálható malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő, előzetes kemoterápiában nem részesült betegek kezelésére javallt. Nem kissejtes tüdőkarcinóma A Pemetrexed Stada ciszplatinnal kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére javallt, a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont). A Pemetrexed Stada monoterápiában, fenntartó kezelésként olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedő betegek kivételével), akiknél a betegség nem progrediált közvetlenül a platina-alapú kemoterápiát követően (lásd 5.1 pont). A Pemetrexed Stada monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek második vonalbeli kezelésére javallt, a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A pemetrexed csak a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában járatos orvos felügyelete mellett alkalmazható. Pemetrexed ciszplatinnal kombinációban A pemetrexed ajánlott adagja 500 mg/testfelszín-m2 (tfm2) intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján. A ciszplatin ajánlott adagja 75 mg/tfm2, két óra alatt, körülbelül 30 perccel a pemetrexed infúzió befejezését követően minden 21 napos ciklus első napján. A betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és a szükséges folyadékbevitelről gondoskodni kell a ciszplatin adása előtt és/vagy után (lásd a ciszplatin alkalmazási előírását is a speciális adagolásra vonatkozóan). Pemetrexed monoterápiában A nem kissejtes tüdőkarcinóma miatt, előzetes kemoterápiát követően kezelt betegeknél a pemetrexed javasolt adagja 500 mg/tfm2, intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján. Premedikáció A bőrreakciók incidenciájának és súlyosságának csökkentése érdekében kortikoszteroidot kell adni a pemetrexed adása előtti, alatti és utáni napon. A kortikoszteroid adagjának ekvivalensnek kell lennie a naponta kétszer, szájon át adott 4 mg dexametazonnal (lásd 4.4 pont). A toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt betegeknél vitamin-kiegészítést is kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). A betegeknek naponta kell szedni szájon át folsavat vagy folsavtartalmú multivitamint (350-1000 mikrogramm). Legalább öt adag folsavat kell a betegeknek bevenni a pemetrexed első dózisát megelőző hét nap alatt, az adagolást folytatni kell a kezelés teljes időtartama alatt, és a pemetrexed utolsó dózisát követően 21 napig. A betegeknek intramuscularisan B12-vitamint (1000 mikrogramm) kell adni a pemetrexed első adagját megelőző héten, majd ezt követően minden harmadik ciklusban. A további B12-vitamin injekciók adhatók a pemetrexeddel egy napon. Monitorozás A pemetrexed-kezelésben részesülő betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a minőségi fehérvérsejtszámot és a thrombocytaszámot. Minden egyes kemoterápia előtt laborvizsgálatot kell végezni a vese- és májfunkció ellenőrzésére. A kemoterápiás ciklus kezdete előtt a következő paraméterek szükségesek: abszolút neutrophilszám (ANC) ? 1500 sejt/mm3 és a thrombocytaszám ? 100 000 sejt/mm3. A kreatinin-clearance legyen ? 45 ml/perc. A teljes bilirubin legyen ? a normálérték felső határának 1,5-szerese. Az alkalikus foszfatáz (AP), aszpartát-aminotranszferáz (ASAT vagy SGOT) és alanin-aminotranszferáz (ALAT vagy SGPT) legyen ? a normálérték felső határának háromszorosa. A normálérték felső határának ötszörösét meg nem haladó alkalikus foszfatáz, ASAT- és ALAT-érték elfogadható, ha a májban is van daganatáttét. Dózismódosítások A dózismódosítás a következő ciklus elején az előző kezelési ciklus során észlelt legrosszabb hematológiai értékek vagy a maximális nem-hematológiai toxicitás alapján történjen. A kezelés halasztható a laboratóriumi értékek helyreállásának érdekében. Ezt követően a betegeket az 1., 2. és 3. táblázatban ismertetett irányelvek alapján kell ismételten kezelni, melyek alkalmazhatók a monoterápiában és a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexedre is. 1. táblázat - Dózismódosítási táblázat pemetrexedre (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra - hematológiai toxicitások Legalacsonyabb ANC (abszolút neutrophilszám) < 500/mm3 és legalacsonyabb thrombocytaszám ? 50 000/mm3 A korábbi (pemetrexed és ciszplatin) dózis 75%-a Legalacsonyabb thrombocytaszám < 50 000/mm3 a legalacsonyabb ANC-től függetlenül A korábbi (pemetrexed és ciszplatin) dózis 75%-a Legalacsonyabb thrombocytaszám < 50 000/mm3 vérzéssela, a legalacsonyabb ANC-től függetlenül A korábbi dózis (pemetrexed és ciszplatin) 50%-a a A kritériumok megfelelnek a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC) [A nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai] (2.0 verzió; NCI 1998) szerinti ? CTC 2. fokú vérzés definíciójának. Ha a betegeknél 3. fokú vagy annál súlyosabb nem-hematológiai toxicitás alakul ki (a neurotoxicitást kivéve), a pemetrexed alkalmazását le kell állítani, amíg az értékek elérik a kezelés előtti szintet. A kezelést a 2. táblázatban található irányelvek alapján kell folytatni. 2. táblázat - Dózismódosítási táblázat pemetrexedre (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra - nem hematológiai toxicitásoka, b A pemetrexed dózisa (mg/m2) A ciszplatin dózisa (mg/m2) Bármilyen 3. vagy 4. fokú toxicitás, a mucositist kivéve A korábbi dózis 75%-a A korábbi adag 75%-a Kórházi kezelést szükségessé tevő hasmenés (a fokozattól függetlenül) vagy 3. illetve 4. fokú hasmenés A korábbi dózis 75%-a A korábbi adag 75%-a 3. vagy 4. fokú mucositis A korábbi dózis 50%-a A korábbi adag 100%-a a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; 2.0 verzió; NCI 1998) (A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai) b A neurotoxicitást kivéve Neurotoxicitás esetén a pemetrexed és ciszplatin javasolt dózismódosítását a 3. táblázat mutatja. A betegeknél le kell állítani a kezelést, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitás alakul ki. 3. táblázat - Dózismódosítási táblázat pemetrexedre (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra - neurotoxicitás CTCa fokozat A pemetrexed dózisa (mg/m2) A ciszplatin dózisa (mg/m2) 0-1 A korábbi dózis 100%-a A korábbi dózis 100%-a 2 A korábbi dózis 100%-a A korábbi dózis 50%-a a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; 2.0 verzió; NCI 1998) (A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai) A pemetrexed-kezelést le kell állítani, ha a betegnél bármilyen 3. vagy 4. fokú hematológiai vagy nem-hematológiai mellékhatás jelentkezik 2 dóziscsökkentést követően, illetve azonnal le kell állítani, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitás figyelhető meg. Különleges betegcsoportok Idősek A klinikai vizsgálatokban nem találtak arra vonatkozó adatot, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél fokozott lenne a mellékhatások kockázata a 65 évesnél fiatalabb betegekkel összehasonlítva. Csak a minden betegre érvényes dóziscsökkentés javasolt szükség esetén. Gyermekek és serdülők A pemetrexednek gyermekek esetén malignus pleuralis mesothelioma és nem kissejtes tüdőcarcinoma javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Vesekárosodás (A standard Cockcroft és Gault képlet vagy a Tc99m-DPTA-val mért glomeruláris filtrációs ráta segítségével számított szérum clearance módszer alapján): a pemetrexed döntően változatlan formában ürül ki a vesén keresztül. A klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek ? 45 ml/perc volt a kreatinin-clearance-e, nem volt szükség az adagolás egyéb esetekben javasolttól eltérő módosítására. Nem áll rendelkezésre a pemetrexed alkalmazására vonatkozó elegendő adat azon betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb, mint 45 ml/perc; ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Nem találtak összefüggést az ASAT- (SGOT), ALAT (SGPT), vagy összbilirubin-érték és a pemetrexed farmakokinetikája között. Mindazonáltal azokat a májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgálták, akiknél a bilirubin nagyobb, mint a normálérték felső határának 1,5-szöröse és/vagy az aminotranszferázok értéke nagyobb, mint a normálérték felső határának 3,0-szorosa (májmetasztázisok hiánya esetén) vagy nagyobb, mint a normálérték felső határának 5,0-szöröse (májmetasztázisok jelenléte esetén). Az alkalmazás módja A pemetrexed intravénás alkalmazásra való. A pemetrexedet 10 perces intravénás infúzióban kell alkalmazni minden 21 napos ciklus első napján. A pemetrexed felhasználása vagy alkalmazása előtti óvintézkedéseket, valamint a pemetrexed alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Szoptatás (lásd 4.6 pont). * Egyidejű sárgaláz-vakcináció (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A pemetrexed gátolhatja a csontvelő működését, ami neutropenia, thrombocytopenia és anaemia (vagy pancytopenia) formájában nyilvánulhat meg (lásd 4.8 pont). Rendszerint a myelosuppressio a dózislimitáló toxicitás. A betegeknél a kezelés alatt figyelemmel kell kísérni a myelosuppressiót és a pemetrexed nem adható a betegeknek addig, amíg az abszolút neutrophilszám (ANC) vissza nem tér ? 1500 sejt/mm3 fölé és a thrombocytaszám vissza nem tér ? 100 000 sejt/mm3 fölé. A további ciklusok során szükséges dóziscsökkentés a korábbi ciklusok során észlelt legalacsonyabb ANC-értéken, thrombocytaszámon és maximális nem-hematológiai toxicitáson alapul (lásd 4.2 pont). Kisebb toxicitást, valamint a 3.-4. fokú hematológiai és nem-hematológiai toxicitás (mint amilyen a neutropenia, lázas neutropenia és 3.-4. fokú neutropéniával járó fertőzések) kialakulásának csökkenését észlelték, ha a betegeket előzetesen folsavval és B12-vitaminnal kezelték. Ezért a kezeléssel összefüggő toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt valamennyi betegnek profilaktikus intézkedésként folsavat és B12-vitamint kell kapnia.(lásd 4.2 pont). Bőrreakciók jelentkezését észlelték azoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek előzetesen kortikoszteroiddal. A dexametazon (vagy azzal ekvivalens) előkezelés csökkentheti a bőrreakciók incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 pont). Nem vizsgáltak elegendő számú olyan beteget, akiknél a kreatinin-clearance < 45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szenvedő betegek kerüljék a NSAID-ok (nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek), mint az ibuprofén, és az acetilszalicilsav (> 1,3 g naponta) szedését a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.5 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő, pemetrexed-kezelésre alkalmas betegeknél a hosszú felezési idejű NSAID-ok szedését a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.5 pont). Vesét érintő súlyos mellékhatásokat, köztük akut veseelégtelenséget jelentettek, pemetrexed-monoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás szer együttes alkalmazása esetén. Sok olyan betegnél, akinél ezek előfordultak, megtalálhatók voltak a vesét érintő mellékhatások kialakulásának kockázati tényezői, mint a dehidráció, vagy előzetesen fennálló magas vérnyomás vagy diabetes. A pemetrexed forgalomba hozatala után önmagában vagy más kemoterápiás szerrel együtt végzett alkalmazás esetén nephrogen diabetes insipidust és renalis tubularis necrosist is jelentettek. Az említett események zöme a pemetrexed adásának leállítása után rendeződött. A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy fennáll-e akut tubularis necrosis, csökkent vesefunkció, valamint a nephrogen diabetes insipidus jelei és tünetei (pl. hypernatraemia). A harmadik térben lévő folyadékok, például a pleurális folyadék vagy az ascites pemetrexedre kifejtett hatása nem teljesen körülírt. Egy pemetrexeddel végzett II. fázisú vizsgálat, melybe 31 olyan szolid tumoros beteget vontak be, akiknél stabil volt a harmadik térben lévő folyadék, nem mutatott ki különbséget a pemetrexed dózisához rendeződött plazmakoncentrációiban vagy clearance-ében azokhoz a betegekhez képest, akiknél nem volt folyadékgyülem a harmadik térben. Így a harmadik térben lévő folyadékgyülem leszívása a pemetrexed-kezelés előtt megfontolandó, de nem feltétlenül szükséges. A ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexed gastrointestinalis toxicitásának következtében súlyos dehidrációt figyeltek meg. Ezért a betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és megfelelő folyadékpótlásról kell gondoskodni a kezelés előtt és/vagy azt követően. Ritkán súlyos cardiovascularis események (köztük myocardialis infarctus és stroke) fordultak elő a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más citotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbb betegnél előzetesen fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők (lásd 4.8 pont). Tumoros betegeknél gyakori az immunszupprimált állapot, ezért élő attenuált vakcinák egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pont). A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés alatt és azt követően további 3 hónapig. Javasolt a fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy az önmegtartóztatás. Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt keressenek fel spermatárolással vonatkozó tanácsadást. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését követően még 6 hónapig (lásd 4.6 pont). Irradiációs pneumonitis eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik a pemetrexed-kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően részesültek sugárkezelésben. Ezekre a betegekre különös figyelmet kell fordítani és elővigyázatosság szükséges egyéb radioszenzitivizáló hatású anyagok használata esetén. "Radiation recall" esetekről (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakcióról) számoltak be olyan betegeknél, akik hetekkel vagy évekkel korábban sugárkezelést kaptak. Segédanyagok Ez a gyógyszer 110,03 mg nátriumot tartalmaz adagonként [500 mg/tfm2 (átlagos 1,73 m2 testfelszín alapján számolva), ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 5,51%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal a pemetrexed okozhat fáradtságot. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ez előfordul, kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését. 4.9 Túladagolás A túladagolás jelentett tünetei közé tartoznak a neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, mucositis, sensoros polyneuropathia és bőrkiütés. A túladagolás várható szövődményei közé tartozik a neutropenia, thrombocytopenia és anaemia formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió. Ezeken kívül lázzal vagy anélkül jelentkező infekció, hasmenés és/vagy mucositis fordulhat elő. Túladagolás gyanúja esetén a betegnél ellenőrizni kell a vérképet és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. A pemetrexed-túladagolás kezelése esetén meg kell fontolni kalcium-folinát/folsav alkalmazását. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A pemetrexed főként a vesén keresztül ürül ki változatlan formában, tubuláris szekréciót, és kisebb mértékben glomeruláris filtrációt követően. A nefrotoxikus szerek (pl. aminoglikozidok, kacsdiuretikumok, platina vegyületek, ciklosporin) egyidejű adása potenciálisan késleltetheti a pemetrexed clearance-ét. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Szükség esetén a kreatinin-clearance-et szorosan monitorozni kell. A tubulárisan kiválasztódó szerek (pl. probenecid, penicillin) egyidejű alkalmazása a pemetrexed clearance-ének esetleges megnyúlását eredményezheti. Ezeknek a szereknek pemetrexeddel együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Szükség esetén a kreatinin-clearance-et szorosan ellenőrizni kell. Ép vesefunkciójú betegekben (kreatinin-clearance ? 80 ml/perc) a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok, mint az ibuprofén > 1600 mg/nap) nagy adagjai és az acetilszalicilsav nagyobb adagban (? 1,3 g naponta) csökkentheti a pemetrexed eliminációját és ennek következtében növelheti a pemetrexeddel kapcsolatos mellékhatások előfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegekben (kreatinin-clearance ? 80 ml/perc) óvatosság szükséges NSAID-ok vagy acetilszalicilsav nagyobb adagjainak pemetrexeddel együttes alkalmazásakor. Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szenvedő betegeknél a pemetrexed egyidejű alkalmazása kerülendő NSAID-okkal (pl. ibuprofénnel) vagy nagyobb adagú acetilszalicilsavval a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.4 pont). A hosszabb felezési idejű NSAID-okkal (mint a piroxikám vagy rofekoxib) való esetleges interakcióra vonatkozó adatok hiányában enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegnél pemetrexed egyidejű alkalmazásakor a NSAID-ok alkalmazását a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont). Amennyiben NSAID-ok egyidejű alkalmazása szükséges, a betegeknél szorosan ellenőrizni kell a toxicitást, különösen a myelosuppressiót és a gastrointestinalis toxicitást. A pemetrexed mérsékelt metabolizmuson megy keresztül a májban. Az emberi májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja klinikailag jelentős mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, és CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek metabolikus clearance-ét. Minden citotoxikus szer esetében gyakori kölcsönhatások: Mivel a thrombosis kockázata minden daganatos betegnél fokozott, az antikoaguláns kezelés alkalmazása gyakori. Az alvadási státusz egyénenként nagyon változó a betegség ideje alatt, továbbá kölcsönhatás lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, ezért gyakrabban kell ellenőrizni az INR-t (International Normalised Ratio, nemzetközi normalizált arány), ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikoagulánssal kezelik. Együttes alkalmazás ellenjavallt: Sárgaláz vakcina: fatális generalizált vakcinációs betegség kockázata (lásd 4.3 pont). Együttes alkalmazás nem javasolt: Élő attenuált vakcinák (kivéve a sárgaláz, melynek egyidejű alkalmazása ellenjavallt): szisztémás, esetleg fatális betegség kockázata. A kockázat magasabb azoknál, akik az alapbetegség következtében immunszupprimált állapotban vannak. Inaktív vakcina alkalmazása javasolt, amennyiben lehetséges (poliomyelitis) (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások A pemetrexed fizikailag inkompatibilis a kalciumtartalmú oldószerekkel, például a Ringer-laktáttal és Ringer oldattal. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos hatások (akár monoterápiában, akár kombinációban alkalmazták) a következők: csontvelő-szuppresszió - amely anaemia, neutropenia, leukopenia és thrombocytopenia formájában nyilvánul meg-, és a gastrointestinalis toxicitás, melynek előfordulási formái az anorexia, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, pharyngitis, mucositis és stomatitis. Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a vesetoxicitás, az aminotranszferáz-értékek emelkedése, alopecia, fáradtság, dehidráció, kiütés, infekció/sepsis és neuropathia. A ritkán látott események közé tartozik a Stevens-Johnson szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 4. táblázat felsorolja a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatok (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN és PARAMOUNT) során a monoterápiás kezelésként vagy a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexeddel összefüggésben levő, illetve a forgalomba hozatalt követő időszakból származó mellékhatásokat, függetlenül az ok-okozati összefüggéstől. A mellékhatások a MedDRA által javasolt szervrendszeri kategóriánként vannak feltüntetve. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 és < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 és < 1/100), ritka (? 1/10 000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 4. táblázat Valamennyi fokozatú mellékhatás gyakorisága az ok-okozati összefüggéstől függetlenül a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatokból: JMEI (pemetrexed vs. docetaxel), JMDB (pemetrexed és ciszplatin versus GEMZAR és ciszplatin, JMCH (pemetrexed plusz ciszplatin versus ciszplatin), JMEN és PARAMOUNT (pemetrexed plusz a legjobb szupportív kezelés versus placebo plusz a legjobb szupportív kezelés), valamint a forgalomba hozatalt követő időszakból. Szervrendszer (MedDRA) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések infekcióa pharyngitis sepsisb dermo- hypo-dermitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek neutropenia leukopenia haemoglobin-szint csökkenés lázas neutropenia thrombocyta-szám csökkenése pancytopenia autoimmun haemolyticus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység anaphylaxiás sokk Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek dehidráció Idegrendszeri betegségek és tünetek ízérzés zavara perifériás motoros neuropathia perifériás szenzoros neuropathia szédülés acut cerebro-vascularis esemény ischaemiás stroke intracranialis vérzés Szembetegségek és szemészeti tünetek conjunctivitis szemszárazság fokozott könnyezés kerato-conjunctivitis sicca szemhéj oedema a szem felszínének betegsége Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek szív-elégtelenség arrhythmia angina myocardialis infarctus coronaria betegség supraventricularis arrhythmia Érbetegségek és tünetek perifériás ischaemiac Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek pulmonalis embolizáció interstitialis pneumonitisbd Emésztőrendszeri betegségek és tünetek stomatitis étvágytalanság hányás hasmenés hányinger emésztési zavar székrekedés hasi fájdalom rectalis vérzés gastro-intestinalis vérzés intestinalis perforáció oesophagitis colitise Máj- és epebetegségek, illetve tünetek SGPT- (ALAT) szint emelkedése SGOT- (ASAT) szint emelkedése hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés bőrhámlás hyper-pigmentatio viszketés erythema multiforme hajhullás urticaria erythema Stevens-Johnson-szindrómab toxicus epidermalis necrolysisb pemphigoid hólyagos dermatitis szerzett epidermo-lysis bullosa erythema-tosus oedemaf pseudo-cellulitis dermatitis ekzema prurigo Vese- és húgyúti betegségek és tünetek kreatinin-clearance csökkenése szérum-kreatinin-szint emelkedésee vese-elégtelenség glomerularis filtrációs ráta csökkenése nephrogen diabetes insipidus renalis tubularis necrosis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság láz fájdalom oedema mellkasi fájdalom nyálkahártya-gyulladás Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei gamma-glutamil-transzferáz-szint emelkedése Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények irradiációs oesophagitis irradiációs pneumonitis a besugárzott bőr túlérzékeny-sége (ún. recall phenomenon) a neutropeniával és anélkül b néhány esetben halálos kimenetelű c időnként a végtagok necrosisához vezet d légzési elégtelenséggel e kizárólag ciszplatinnal való kombináció esetén látható f elsősorban az alsó végtagok esetén Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Folsav-analógok, ATC kód: L01BA04 A pemetrexed több támadáspontú folsavellenes daganatellenes szer, amely hatását a sejt replikációja szempontjából alapvető fontosságú folsavdependens anyagcsere-folyamatok megszakításán keresztül fejti ki. Az in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a pemetrexed több támadáspontú folsav ellenes szerként gátolja a timidilát-szintetázt (TS), a dihidrofolát-reduktázt (DHFR), és a glicinamid-ribonukleotid-formiltranszferázt (GARFT), amelyek a legfontosabb folsavdependens enzimek a timidin és purin nukleotidok de novo bioszintézisében. A pemetrexed mind a csökkent folsavhordozóval, mind a membrán folátkötő fehérjetranszport rendszereivel jut be a sejtbe. A sejtben a pemetrexed gyorsan és hatékonyan alakul át a poliglutamát vegyületté a folilpoliglutamát-szintetáz enzim segítségével. A poliglutamát vegyületek a sejtben maradnak és még hatékonyabban gátolják TS-t és GARFT-ot. A poliglutamáció idő- és koncentrációfüggő folyamat, amely a daganatos sejtekben, és kisebb mértékben a normál szövetekben is végbemegy. A poliglutamált metabolitok felezési ideje hosszabb, ami hosszabb hatástartamot eredményez a malignus sejtekben. Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint a pemetrexed tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál a jóváhagyott indikációkban (lásd 4.2 pont). Klinikai hatásosság Mesothelioma Az EMPHACIS - egy multicentrikus, randomizált, egyszeres vak, III. fázisú vizsgálat - amelyben a pemetrexed és ciszplatin kombinációt hasonlították össze ciszplatinnal a korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegek kezelésében - azt igazolta, hogy a pemetrexeddel és ciszplatinnal kezelt betegek átlagos túlélése klinikailag jelentősen, átlagosan 2,8 hónappal hosszabb volt, mint a csak ciszplatin-kezelésben részesülőké. A vizsgálat során kis dózisú folsav- és B12-vitamin-pótlást adtak a betegeknek a kezelés toxicitásának csökkentése érdekében. A vizsgálat elsődleges elemzését az összes randomizált és kezelt betegen elvégezték. Alcsoport-elemzést azokkal a betegekkel végeztek, akik folsav- és B12-vitamin-pótlást kaptak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt (teljes pótlás). Ezeknek a hatásossági elemzéseknek az eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze: 5. táblázat A pemetrexed + ciszplatin vs. ciszplatin hatásossága malignus pleuralis mesotheliomában Randomizált és kezelt betegek Teljesen szupplementált betegek Hatásossági paraméter Pemetrexed/ Ciszplatin Pemetrexed/ Ciszplatin ciszplatin ciszplatin (N = 226) (N = 222) (N = 168) (N = 163) Teljes túlélés mediánja (hónap) 12,1 9,3 13,3 10,0 (95%-os CI) (10,0-14,4) (7,8-10,7) (11,4-14,9) (8,4-11,9) Log Rank p-értéka 0,020 0,051 A daganat progressziójáig eltelt medián idő (hónap) 5,7 3,9 6,1 3,9 (95%-os CI) (4,9-6,5) (2,8-4,4) (5,3-7,0) (2,8-4,5) Log Rank p-értéka 0,001 0,008 A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (hónap) 4,5 2,7 4,7 2,7 (95%-os CI) (3,9-4,9) (2,1-2,9) (4,3-5,6) (2,2-3,1) Log Rank p-értéka 0,001 0,001 Összesített válaszarányb 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% (95%-os CI) (34,8-48,1) (12,0-22,2) (37,8-53,4) (13,8-26,6) Fisher-féle egzakt p-értéka < 0,001 < 0,001 Rövidítés: CI = konfidencia intervallum a p-érték a karok közötti összehasonlításra vonatkozik. b A pemetrexed/ciszplatin-karon, randomizált és kezelt (N = 225) és teljes pótlást kapó (N = 167) A malignus pleuralis mesotheliomához kapcsolódó klinikailag jelentős tünetek (fájdalom és dyspnoe) statisztikailag szignifikáns javulását észlelték a pemetrexes/ciszplatin-karon (212 beteg) szemben az önmagában alkalmazott ciszplatin-karral (218 beteg). Ezeket a tüneteket a tüdőkarcinóma tüneti skála (Lung Cancer Symptom Scale) alkalmazásával értékelték. Statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a légzésfunkciós vizsgálatok során is. A kezelési karok elkülönítését a pemetrexed/ciszplatin-karon észlelt légzésfunkció-javulás és a kontroll karon észlelt légzésfunkció-romlás tette lehetővé. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a malignus pleuralis mesothelioma miatt csak pemetrexeddel kezelt betegekre vonatkozóan. Az 500 mg/m2 dózisban, monoterápiában adott pemetrexedet 64, korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegnél vizsgálták. Az teljes válaszarány 14,1% volt. NSCLC második vonalbeli kezelés A pemetrexedet docetaxellel összehasonlító, multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálatban a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőkarcinómában (NSCLC) szenvedő, előzetes kemoterápiában részesült betegeknél a medián túlélési idő a pemetrexeddel kezelt betegeknél 8,3 hónap volt (vizsgálatba bevont [ITT] populáció n = 283) szemben a 7,9 hónappal a docetaxellel kezelteknél (ITT, n = 288). Az előzetes kemoterápia nem tartalmazta a pemetrexedet. Az NSCLC szövettani típusának az átlagos túlélésre gyakorolt hatását vizsgálva az elemzés szerint a döntően nem-laphámsejtes NSCLC-ben az eredmény a pemetrexed-csoportban volt kedvezőbb a docetaxellel szemben (n = 399, 9,3 versus 8,0 hónap, korrigált relatív hazárd = 0,78; 95%-os CI = 0,61-1,0, p = 0,047), míg a 42 laphámsejtes szövettani típusokban a docetaxel eredménye volt kedvezőbb (n = 172, 6,2 versus 7,4 hónap, korrigált relatív hazárd = 1,56; 95%-os CI = 1,08-2,26, p = 0,018). A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között. Egy különálló randomizált, III. fázisú kontrollos vizsgálatból származó korlátozott klinikai adatok arra utalnak, hogy a pemetrexed hatásossági adatai (teljes túlélés, progressziómentes túlélés) hasonlóak a korábban docetaxellel előkezelt (n = 41) és korábbi docetaxel-kezelésben nem részesült (n = 540) betegeknél. 6. táblázat A pemetrexed hatásossága a docetaxellel szemben NSCLC-ben szenvedő ITT populációban Pemetrexed Docetaxel Túlélési idő (hónapok) Medián (m) A mediánra vonatkozó 95%-os CI HR A HR-re vonatkozó 95%-os CI Nem gyengébb hatás (non-inferiority) p-értéke (HR) (n = 283) 8,3 (7,0-9,4) (n = 288) 7,9 (6,3-9,2) 0,99 (0,82-1,20) 0,226 Progressziómentes túlélés (hónapok) Medián HR (95%-os CI) (n = 283) 2,9 (n = 288) 2,9 0,97 (0,82-1,16) A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTTF - hónapok) Medián HR (95%-os CI) (n = 283) 2,3 (n = 288) 2,1 0,84 (0,71-0,997) Válasz (n: a válasz szempontjából minősítettek száma) Válaszarány (%) (95%-os CI) Stabil betegség (%) (n = 264) 9,1 (5,9-13,2) 45,8 (n = 274) 8,8 (5,7-12,8) 46,4 Rövidítés: CI = konfidencia intervallum; HR = relatív hazárd; ITT = vizsgálatba bevont; n = a teljes populáció mérete. NSCLC első vonalbeli kezelés: Egy multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálat - amelyben a pemetrexed + ciszplatin- és a gemcitabin + ciszplatin-kezelést hasonlították össze kemoterápiával nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló (IIIB. vagy IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél - azt igazolta, hogy a pemetrexed + ciszplatin (vizsgálatba bevont populáció n = 862) elérte az elsődleges végpontját és a teljes túlélést tekintve hasonló klinikai hatékonyságú volt, mint a gemcitabin + ciszplatin kombináció (ITT, n = 863) (korrigált relatív hazárd 0,94; 95%-os CI = 0,84-1,05). A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG-státusza 0 vagy 1 volt. Az elsődleges hatásossági analízis alapjául a vizsgálatba bevont (ITT) populáció szolgált. A fő hatásossági végpontok szenzitivitási elemzéseit szintén a protokoll szempontjából minősített (protocol qualified: PQ) populáció értékelésével végezték. A protokoll szempontjából minősített (PQ) populáció értékelésével végzett hatásossági analízisek konzisztensek a vizsgálatba bevont (ITT) populáció analíziseivel, és azt támasztják alá, hogy a pemetrexed + ciszplatin hatásossága legalább olyan jó (non-inferior), mint a gemcitabin + ciszplatin kezelésé. A progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és az teljes válaszarány hasonló volt a kezelési karok között: PFS medián 4,8 hónap pemetrexed + ciszplatin vs. 5,1 hónap gemcitabin + ciszplatin (korrigált relatív hazárd 1,04; 95%-os CI = 0,94-1,15), teljes válaszarány 30,6% (95%-os CI = 27,3-33,9) pemetrexed + ciszplatin vs. 28,2% (95%-os CI = 25,0-31,4) gemcitabin + ciszplatin. A progressziómentes túlélés adatait egy független értékelés részben megerősítette (400/1725 beteget választottak be véletlenszerűen az értékelésbe). A nem kissejtes tüdőkarcinóma szövettan teljes túlélésre gyakorolt hatásának elemzése statisztikailag szignifikáns eltéréseket mutatott ki a túlélésben a kezelési karok szerint, lásd az alábbi táblázatban. 7. táblázat A pemetrexed + ciszplatin hatásossága a gemcitabin + ciszplatin kombinációval szemben a nem kissejtes tüdőkarcinóma első vonalbeli kezelésében - ITT populáció és szövettani alcsoportok. ITT populáció és szövettani alcsoportok A teljes túlélés mediánja (hónap) (95%-os CI) Korrigált relatív hazárd (HR) (95%-os CI) Kedvezőbb hatás p-érték Pemetrexed + ciszplatin Gemcitabin + ciszplatin ITT populáció (N = 1725) 10,3 (9,8-11,2) N = 862 10,3 (9,6-10,9) N = 863 0,94a (0,84-1,05) 0,259 Adenocarcinoma (N = 847) 12,6 (10,7-13,6) N = 436 10,9 (10,2-11,9) N = 411 0,84 (0,71-0,99) 0,033 Nagy sejt (N = 153) 10,4 (8,6-14,1) N = 76 6,7 (5,5-9,0) N = 77 0,67 (0,48-0,96) 0,027 Egyéb (N = 252) 8,6 (6,8-10,2) N = 106 9,2 (8,1-10,6) N = 146 1,08 (0,81-1,45) 0,586 Laphámsejt (N = 473) 9,4 (8,4-10,2) N = 244 10,8 (9,5-12,1) N = 229 1,23 (1,00-1,51) 0,050 Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; ITT = vizsgálatba bevont; N = a populáció elemszáma. a Statisztikailag szignifikáns a "legalább olyan jó"(non-inferiority) vizsgálatban, a relatív hazárd teljes konfidencia intervalluma jóval az 1,17645 "legalább olyan jó" (non-inferiority) határ alatt (p< 0,001) A szövettan szerinti teljes túlélés Kaplan-Meier görbéi P+C = pemetrexed + ciszplatin G+C = gemcitabin + ciszplatin A pemetrexed + ciszplatin biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű különbség a szövettani alcsoportok között. A pemetrexed + ciszplatin-kezelésben részesült betegek kevesebb transzfúzióra (16,4% vs. 28,9%, p < 0,001), vörösvértest-transzfúzióra (16,1% vs. 27,3%, p < 0,001) és thrombocyta-transzfúzióra (1,8% vs. 4,5%, p = 0,002) szorultak. A betegeknek kevesebb eritropoetin/darbopoetin (10,4% vs 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% vs. 6,1%, p = 0,004) és vaskészítmény (4,3% vs. 7,0%, p = 0,021) alkalmazására volt szüksége. NSCLC, fenntartó kezelés: JMEN-vizsgálat Egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, III. fázisú vizsgálat (JMEN) hasonlította össze a pemetrexed + a legjobb szupportív kezelés (best supportiv care - BSC) (n = 441) alkalmazásával végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo + BSC (n = 222) alkalmazásáéval, a lokálisan előrehaladott (IIIB. stádiumú) vagy metasztatizáló (IV. stádiumú) 20 nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél, akiknél nem lépett fel progresszió az első vonalbeli, ciszplatin vagy karboplatin plusz gemcitabin, paklitaxel vagy docetaxel 4 ciklusát követően. Pemetrexedet tartalmazó első vonalbeli kettős kombinációval ("doublet") kezelt beteget nem vontak be a vizsgálatba. A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG performance-státusza 0 vagy 1 volt. A páciensek a betegség progressziójának fellépéséig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot a randomizáció időpontjától kezdve az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után kezdték mérni. A fenntartó kezelés medián ciklusszáma 5 volt a pemetrexed esetében és 3,5 ciklus volt placebo-terápia esetében. Összesen 213 beteg (48,3%) fejezett be ? 6 ciklus pemetrexed-kezelést és összesen 103 beteg (23,4%) fejezett be ? 10 ciklus pemetrexed-kezelést. A vizsgálat elérte elsődleges végpontját és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélésben (progression free survival, PFS) a pemetrexed-kezelési karon, a placebo-karhoz képest (n = 581, populáció független értékelése; medián 4,0 hónap, illetve 2,0 hónap) (relatív hazárd = 0,60, 95%-os CI = 0,49-0,73, p < 0,00001). A betegek felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-sel kapcsolatos értékelésének megállapításait. A teljes populációra nézve (n = 663) a medián teljes túlélés 13,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,6 hónap a placebo-karon, relatív hazárd = 0,79 (95%-os CI = 0,65-0,95; p = 0,01192). Más pemetrexed-vizsgálatokkal megegyezően, a JMEN-vizsgálatban is az NSCLC szövettani típusa szerinti különbséget észleltek a hatásosságban. Nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedők kivételével) (n = 430, populációfüggetlen értékelése) a medián PFS 4,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 1,8 hónap a placebo-karon, relatív hazárd = 0,47, 95%-os CI = 0,37-0,60, p = 0,00001. Nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedők kivételével) (n = 481) a medián teljes túlélés 15,5 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,3 hónap a placebo-karon (relatív hazárd = 0,71, 95%-os CI = 0,56-0,88, p = 0,002). Az indukciós kezelési fázist is figyelembe véve, a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedők kivételével, a nem kissejtes tüdőrákos betegek medián teljes túlélési ideje 18,6 hónap volt a pemetrexed-karon és 13,6 hónap volt a placebo-karon (relatív hazárd = 0,71, 95%-os CI = 0,56-0,88, p = 0,002). Laphámsejtes karcinómában szenvedő betegeknél progressziómentes túlélés (PFS) és teljes túlélés (OS) eredményei nem vetik fel a pemetrexed előnyét placebóval szemben. A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között. JMEN: Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) progressziómentes túlélés (Progression-Free Survival) (PFS) és teljes túlélés (Overall Survival) Kaplan-Meier-féle görbéinek összehasonlítása a pemetrexed és a placebo esetén: Progresszió-mentes túlélés (PFS) Teljes túlélés PFS idő (hónap) Túlélési idő (hónap) PARAMOUNT-vizsgálat Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, III. fázisú vizsgálat (PARAMOUNT) hasonlította össze a pemetrexed + a legjobb szupportív kezelés (Best Supportive Care - BSC) (n = 359) alkalmazásával végzett folyamatos fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo + BSC (n = 180) kezelésével az olyan, lokálisan előrehaladott (III.B stádiumú) vagy metasztatizáló (IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinóma kivételével), akiknél nem lépett fel progresszió a pemetrexedet tartalmazó első vonalbeli kettős kombináció ("doublet") + ciszplatin 4 ciklusát követően. A pemetrexed + ciszplatin indukciós terápiával kezelt 939 betegből 539 beteget randomizáltak pemetrexed- vagy placebo fenntartó kezelésre. A randomizált betegek 44,9%-ánál észleltek teljes/parciális remissziót és 51,9%-ánál észlelték a stabil betegségnek a pemetrexed + ciszplatin indukciós kezelésre adott reakcióját. A fenntartó kezelésre randomizált betegek ECOG performance-státuszának elvárt értéke 0 vagy 1 volt. A pemetrexed + ciszplatin indukciós kezelés elkezdésétől a fenntartó terápia elindításáig eltelt medián idő 2,96 hónap volt mind a pemetrexed-, mind a placebo-karon. A randomizált betegek a betegség progressziójáig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot a randomizáció időpontjától kezdve az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után kezdték mérni. A fenntartó kezelésként kapott ciklusok számának medián értéke 4 volt mind a pemetrexed, mind a placebo esetén. Összesen 169 beteg (47,1%) fejezett be ? 6 ciklus pemetrexed-kezelést, ami összesen legalább 10 pemetrexed-kezelési ciklust jelent. A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, és a pemetrexed-kezelési karon a placebo-karhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) tekintetében (n = 472, bevont populációfüggetlen értékelése; PFS medián értéke 3,9 hónap illetve 2,6 hónap) (relatív hazárd = 0,64, 95%-os CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). A betegek radiológiai felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-re vonatkozó megállapításait. A randomizált betegeknél (a pemetrexed + ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől mérve) a vizsgáló által megállapított PFS medián értéke 6,9 hónap volt a pemetrexed-karon és 5,6 hónap a placebo-karon (relatív hazárd = 0,59, 95%-os CI = 0,47-0,74). A pemetrexed + ciszplatin indukciós kezelést (4 ciklus) követően a pemetrexed-kezelés statisztikailag előnyösebb volt a placebónál a teljes túlélés tekintetében (medián-érték 13,9 hónap versus 11,0 hónap, relatív hazárd = 0,78, 95%-os CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). A végső túlélési analízis idején a pemetrexed-karon a betegek 28,7%-a volt életben vagy kimaradt a követésből, míg a placebo-karon 21,7% volt az arány. A pemetrexed relatív terápiás hatása konzisztens volt minden alcsoportban (beleértve a betegség stádiumát, az indukciós választ, az ECOG PS-t, a dohányzást, nemet, szövettant és kort), és hasonló volt ahhoz, amit a nem korrigált teljes túlélés- és a PFS-analízisek során észleltek. A pemetrexeddel kezelt betegek 1 éves és 2 éves túlélési aránya 58%, illetve 32%, míg a placebóval kezelteké 45%, illetve 21% volt. A pemetrexed + ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől a betegek teljes túlélésének medián értéke 16,9 hónap volt a pemetrexed-karon és 14,0 hónap volt a placebo-karon (relatív hazárd = 0,78, 95%-os CI = 0,64-0,96). Azon betegek százaléka, akik a vizsgálatot követően kezelésben részesültek, 64,3% volt a pemetrexed-karon és 71,7% volt a placebo-karon. PARAMOUNT: A progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (Overall Survival, OS) Kaplan-Meier görbéje a pemetrexed folyamatos fenntartó terápia, illetve placebo-kezelés esetén nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinoma kivételével) (a randomizációtól mérve) Progresszió-mentes túlélés Teljes túlélés PFS idő (hónap) Túlélési idő (hónap) A pemetrexed fenntartó kezelés biztonságossági profilja mind a JMEN- mind a PARAMOUNT-vizsgálatban hasonló volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A pemetrexed farmakokinetikai tulajdonságait egyetlen szerként történő adást követően 426, különböző szolid daganatban szenvedő betegnél értékelték, akik 10 perc alatt 0,2-től 838 mg/m2-ig terjedő dózisokat kaptak infúzióban. A pemetrexed egyensúlyi megoszlási térfogata 9 l/m2. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a pemetrexed körülbelül 81%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A kötődést a különböző mértékű veseelégtelenség nem befolyásolta lényegesen. A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. A pemetrexed elsősorban a vizeletben választódik ki, az alkalmazott adag 70-90%-a az adást követő 24 órában a vizeletben változatlan formában jelenik meg. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a pemetrexedet az OAT3 (organic anion transporter 3) aktívan szekretálja. Normál vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance 90 ml/perc) a pemetrexed teljes szisztémás clearance-e 91,8 ml/perc és a plazma eliminációs felezési ideje 3,5 óra. A clearance betegek közötti variabilitása mérsékelt, 19,3%-os. A pemetrexed teljes szisztémás expozíciója (AUC) és maximális plazmakoncentrációja a dózissal arányosan nő. A pemetrexed farmakokinetikája változatlan a többszörös kezelési ciklusok során is. A pemetrexed farmakokinetikai paramétereit a ciszplatin egyidejű adása nem befolyásolja. Az orálisan adott folsav és az intramuscularis B12-vitamin-pótlás nem befolyásolja a pemetrexed farmakokinetikáját. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A pemetrexed vemhes egerekben csökkent magzati életképességet, csökkent magzati súlyt, bizonyos csontos struktúrák tökéletlen csontosodását és szájpadhasadékot okozott. A pemetrexed hím egereknél reproduktív toxicitást okozott, amit a fertilitási arány csökkenése és hereatrófia jellemzett. Egy beagle kutyákon 9 hónapon keresztül, iv. bólus injekciókkal végzett vizsgálatban here-elváltozásokat (tubuli seminiferi epithelium degenerációt/necrosist) figyeltek meg. Ez arra utal, hogy a pemetrexed károsíthatja a férfi fertilitást. A női fertilitást nem vizsgálták. A pemetrexed nem volt mutagén sem a kínai hörcsög ovarium-sejteken végzett in vitro kromoszóma-aberrációs tesztben, sem az Ames tesztben. A pemetrexed klasztogén az in vivo micronucleus tesztben egereknél. A pemetrexed karcinogén potenciálját értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 4 ml, 20 ml vagy 40 ml koncentrátum fluorpolimerrel bevont I-es típusú klórbutil/butil gumidugóval és lepattintható alumíniumkupakkal lezárt I-es típusú átlátszó injekciós üvegben és dobozban. Az injekciós üveg visszazárható, garanciazáras, lepattintható PP kupakkal ellátott átlátszó PC tartályba van csomagolva. Az injekciós üveg 25 mg/ml pemetrexedet tartalmaz. 1×4 ml-es injekciós üveget tartalmazó csomagolás. 1×20 ml-es injekciós üveget tartalmazó csomagolás. 1×40 ml-es injekciós üveget tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk 1. A pemetrexed intravénás infúzió céljára történő hígítását aszeptikus körülmények között kell végezni. 2. Ki kell számolni a dózist és az ehhez szükséges Pemetrexed Stada injekciós üvegek számát. Minden injekciós üveg több pemetrexedet tartalmaz, hogy a címkén szereplő mennyiség kimérése könnyebb legyen. 3. A megfelelő térfogatú pemetrexed oldatot tovább kell hígítani 100 ml-re tartósítószermentes 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval, és intravénás infúzióban 10 perc alatt kell beadni. 4. A fentiek szerint elkészített pemetrexed infúziós oldat kompatibilis polivinil-kloriddal és poliolefinnel bevont infúziós szerelékekkel és infúziós zsákokkal. 5. A parenterálisan alkalmazott gyógyszereknél a beadás előtt szemmel ellenőrizni kell, hogy nem láthatók-e bennük részecskék, illetve elszíneződés. Részecskék jelenléte esetén a készítmény nem adható be. 6. A pemetrexed oldatok egyszeri alkalmazásra szolgálnak. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Óvintézkedések az elkészítés és az alkalmazás során: Mint minden potenciálisan toxikus daganatellenes szer esetében, a pemetrexed infúziós oldat kezelése és elkészítése során is óvatosan kell eljárni. Javasolt kesztyű használata. Ha a pemetrexed oldat a bőrre kerül, szappannal és vízzel alaposan le kell mosni. Ha a pemetrexed oldat a nyálkahártyákra kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel. A pemetrexed nem hólyagképző. Az érből kikerült pemetrexednek nincs specifikus antidotuma. Néhány esetben észlelték a pemetrexed extravasatióját, amit a vizsgáló nem ítélt súlyosnak. Az extravasatiót az egyéb, nem-hólyagképző szerekre vonatkozó helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Bontatlan injekciós üveg Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg 4 év (100 mg/injekciós üveg és 500 mg/injekciós üveg töltettérfogatok) 2 év (1000 mg/injekciós üveg töltettérfogat) Az első felbontás után azonnal fel kell használni. Infúziós oldat Az utasítás szerint elkészítve a pemetrexed elkészített és infúzió beadására kész oldatai nem tartalmaznak antimikrobiális tartósítószert. A pemetrexed elkészített és infúzió beadására kész oldatai kémiai és fizikai stabilitásukat hűtőszekrényben történő tárolás mellett (2 °C - 8 °C-on) 72 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 °C - 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált, aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22975/01 1×4 ml injekciós üveg OGYI-T-22975/02 1×20 ml injekciós üveg OGYI-T-22975/03 1×40 ml injekciós üveg OGYI-T-22975/04 1×4 ml injekciós üveg átlátszó PC tartályban OGYI-T-22975/05 1×20 ml injekciós üveg átlátszó PC tartályban OGYI-T-22975/06 1×40 ml injekciós üveg átlátszó PC tartályban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. január 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. január 10. 19 OGYÉI/55990/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes korú nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A pemetrexednek genetikai károsodást okozó hatásai lehetnek. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését követően még 6 hónapig. Szexuálisan érett férfiaknak javasolt, hogy a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszereket és tartózkodjanak a gyermeknemzéstől. Terhesség Nincsenek adatok a pemetrexed terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan, de az egyéb antimetabolitokhoz hasonlóan a pemetrexed valószínűleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák. Az állatkísérletekben reproduktív toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont). A pemetrexed nem alkalmazható terhesség alatt, csak ha feltétlenül szükséges, és csak az anyai szükséglet és a magzati kockázat gondos megfontolását követően (lásd 4.4 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a pemetrexed kiválasztódik-e az anyatejbe, és a szoptatott gyermekre kifejtett mellékhatások nem zárhatók ki. A szoptatást a pemetrexed-kezelés alatt fel kell függeszteni. (lásd 4.3 pont). Termékenység Mivel a pemetrexed-kezelés visszafordíthatatlan terméketlenséget okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt kérjenek spermatárolásra vonatkozó tanácsadást. | 
