Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Trigelan 50mg/12,5mg/200mg filmtabletta: Barnásvörös, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán '50' bevésett jelzéssel, másik oldalán sima. Átmérő: 11,1 mm. Trigelan 100mg/25mg/200mg filmtabletta: Barnásvörös, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán '100' bevésett jelzéssel, másik oldalán sima. Méret: 16,6 mm × 7,8 mm. Trigelan 150mg/37,5mg/200mg filmtabletta: Barnásvörös, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán '150' bevésett jelzéssel, másik oldalán sima. Méret: 14,6 mm × 9,7 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Trigelan 50 mg/12,5 mg/200 mg filmtabletta 50 mg levodopát, 12,5 mg vízmentes karbidopát (13,5 mg karbidopa-monohidrát formájában) és 200 mg entakapont tartalmaz filmtablettánként. Trigelan 100 mg/25 mg/200 mg filmtabletta 100 mg levodopát, 25 mg vízmentes karbidopát (27 mg karbidopa-monohidrát formájában) és 200 mg entakapont tartalmaz filmtablettánként. Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg filmtabletta 150 mg levodopát, 37,5 mg vízmentes karbidopát (40,48 mg karbidopa-monohidrát formájában) és 200 mg entakapont tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: Trigelan 50 mg/12,5 mg/200 mg filmtabletta 112 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. Trigelan 100 mg/25 mg/200 mg filmtabletta 139 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg filmtabletta 166 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: kroszkarmellóz-nátrium E468 magnézium-sztearát E470b mikrokristályos cellulóz E460 poloxamer 188 hidroxipropil-cellulóz E463 laktóz-monohidrát Filmbevonat: Trigelan 50mg/12,5mg/200mg; 100mg/25mg/200mg; 150mg/37,5mg/200mg filmtabletta: hipromellóz, 2910 típus titán-dioxid E171 glicerin E422 vörös vas-oxid E172 sárga vas-oxid E172 magnézium-sztearát E470b poliszorbát 80 E433 hidroxipropil-cellulóz E463 Javallat4.1 Terápiás javallatok A Trigelan a Parkinson-kóros felnőtt betegek kezelésére, valamint a levodopa/dopa dekarboxiláz (DDC)-gátló kezelésre nem stabilizálódó dózisvégi (end-of-dose) motoros fluktuációkra javallt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A napi optimális dózist minden egyes beteg esetében a levodopa gondos titrálásával kell meghatározni. A napi dózist lehetőség szerint a rendelkezésre álló hatáserősségek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg vagy 150 mg/37,5 mg/200 mg) alkalmazásával kell optimalizálni. A betegeknek azt az útmutatást kell adni, hogy alkalmazásonként egyszerre csak egy Trigelan filmtablettát vegyenek be. A naponta 70-100 mg-nál kevesebb karbidopát szedő betegek nagyobb valószínűséggel tapasztalnak hányingert és hányást. Míg a 200 mg-nál nagyobb napi összdózisú karbidopa alkalmazásáról csak kevés tapasztalat áll rendelkezésre, az entakapon maximális javasolt dózisa 2000 mg, ezért tehát a maximális dózis naponta 10 db filmtabletta az 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg és 150 mg/37,5 mg/200 mg hatáserősségű Trigelan esetében. Tíz 150 mg/37,5 mg/200 mg-os Trigelan filmtabletta egyenlő napi 375 mg karbidopával. Általában a Trigelan olyan betegek kezelésére használatos, akiket jelenleg hasonló dózisú, standard felszabadulású levodopa/DDC-gátlóval és entakaponnal kezelnek. Hogyan kell levodopa-/DDC-gátló (karbidopa vagy benszerazid) készítményekről és entakapon tablettáról Trigelan-kezelésre váltani? a. Azokat a betegeket, akiket jelenleg is a Trigelan filmtabletta hatáserősségével megegyező dózisú entakapon és standard felszabadulású levodopa/karbidopa készítménnyel kezelnek, közvetlenül át lehet állítani a megfelelő Trigelan filmtablettára. Például az a beteg, aki naponta négyszer egy db 50 mg/12,5 mg-os levodopa/karbidopa tablettát egy db 200 mg-os entakapon tablettával együtt szed, szedhet naponta négyszer egy db 50 mg/12,5 mg/200 mg-os Trigelan filmtablettát a szokásos levodopa/karbidopa és entakapon adagja helyett. b. A Trigelan-terápia megkezdésekor azoknál a betegeknél, akik jelenleg is entakapon és levodopa/karbidopa-kezelést kapnak olyan dózisokban, amelyek nem egyeznek meg az 50 mg/12,5 mg/200 mg-os (vagy a 100 mg/25 mg/200 mg-os vagy a 150 mg/37,5 mg/200 mg-os) Trigelan filmtablettával, a Trigelan dózisát gondosan titrálni kell az optimális klinikai válasz elérése érdekében. A terápia megkezdésekor a Trigelan dózisát úgy kell beállítani, hogy az a lehető legjobban közelítsen a levodopa jelenleg alkalmazott dózisához. c. Amikor a Trigelan-kezelést olyan betegeknél kezdik el, akik jelenleg az entakapont és a levodopa/benszerazidot standard felszabadulású gyógyszerformában kapják, a kezelés elindítását megelőző este abba kell hagyni a levodopa/benszerazid adagolását, és másnap reggel meg kell kezdeni a Trigelan adását. A Trigelan kezdő dózisa ugyanakkora mennyiségű vagy valamivel (5-10%) több levodopát biztosítson. Hogyan kell jelenleg entakapont nem szedő beteget átállítani Trigelan-kezelésre? A Trigelan adagolás megkezdése megfontolható a jelenlegi kezelésnek megfelelő dózisokban bizonyos olyan Parkinson-kóros és dózis-végi motoros fluktuációkban szenvedő betegeknél, akik a folyamatban lévő standard felszabadulású levodopa/DDC-gátló kezelésük mellett nem stabilizálódnak. Mindazonáltal a közvetlen átváltás levodopa/DDC-gátlóról Trigelan szedésére nem javasolt az olyan betegek számára, akiknek dyskinesiája van, vagy akiknek a napi levodopa dózisa meghaladja a 800 mg-ot. Az ilyen betegek esetében az entakapon-kezelést, mint külön kezelést (entakapon tabletták) tanácsos bevezetni, és a Trigelan-ra történő átállás előtt szükség esetén korrigálni kell a levodopa alkalmazott dózisát. Az entakapon fokozza a levodopa hatásait. Ezért a Trigelan-kezelés megkezdésének első napjait, illetve első heteit követően szükségessé válhat 10-30%-kal csökkenteni az alkalmazott dózist, különösen dyskinesiában szenvedő betegek esetében. A levodopa napi dózisa a klinikai állapotnak megfelelően csökkenthető az adagolás gyakoriságának ritkításával és/vagy a levodopa dózisonkénti mennyiségének csökkentésével. Dóziskorrekció a kezelés folyamán Amikor a beteg állapota több levodopát igényel, a dózisajánlások keretein belül mérlegelni kell a gyógyszerbevétel gyakoriságának fokozását és/vagy alternatív erősségű Trigelan adagolását. Amikor kevesebb levodopára van szükség, a Trigelan napi teljes dózisának csökkentését vagy az adagolás gyakoriságának a dózisok közötti időtartam megnyújtásának útján történő csökkentésével, vagy az egy bevételkor alkalmazott Trigelan erősségének csökkentésével kell elérni. Ha a Trigelan filmtablettával egyidejűleg más levodopa készítményt is alkalmaznak, követni kell a maximum dózisajánlásokat. A Trigelan terápia abbahagyása: Ha a Trigelan-kezelést (levodopa/karbidopa/entakapon) nem folytatják tovább, és a beteget átállítják levodopa/DDC-gátló terápiára entakapon nélkül, a parkinsonos tünetek kielégítő kontrolljának elérése érdekében szükségessé válik az egyéb Parkinson-kór elleni gyógyszerek, különösen a levodopa adagolásának módosítása. Gyermekek és serdülők: A Trigelan biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek: A Trigelan alkalmazása során nincs szükség dózismódosításra idős betegek esetében. Májkárosodás: Enyhétől mérsékeltig terjedő súlyossági fokú májkárosodásban a Trigelan-t kellő körültekintéssel ajánlott alkalmazni. Dóziscsökkentés válhat szükségessé (lásd 5.2 pont). A súlyos májkárosodásra vonatkozóan lásd a 4.3 pontot. Vesekárosodás: A vesekárosodás nem befolyásolja az entakapon farmakokinetikáját. A levodopa és karbidopa farmakokinetikájáról veseelégtelenségben nem készültek külön vizsgálatok, ezért a Trigelan csak megfelelő elővigyázatossággal alkalmazható súlyos vesekárosodás esetén, ideértve a dialízis kezelésben részesülő betegeket is (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja A filmtablettát szájon át kell bevenni étkezés közben, vagy étkezéstől függetlenül (lásd 5.2 pont). Egy filmtabletta egy kezelésnek megfelelő dózist tartalmaz, és a filmtablettát csak egészben lehet alkalmazni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Súlyos májkárosodás. - Szűkzugú glaucoma. - Phaeochromocytoma. - A Trigelan egyidejű alkalmazása nem szelektív monoamin-oxidáz (MAO-A és MAO-B)-gátlókkal (pl. fenelzin, tranilcipromin). - Szelektív MAO-A- és szelektív MAO-B-gátló egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). - A kórelőzményben szereplő neuroleptikus malignus szindróma (NMS) és/vagy nem traumás eredetű rhabdomyolysis. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések - A Trigelan nem javasolt a gyógyszerek által előidézett extrapiramidális reakciók kezelésére. - A Trigelan-terápiát körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akik ischaemias szívbetegségben, súlyos szív- és érrendszeri betegségben, tüdőbetegségben, asthma bronchialéban, vesebetegségben, vagy endokrin betegségben szenvednek, valamint ha a kórtörténetben peptikus fekély vagy görcsrohamok szerepelnek. - Különös gonddal kell monitorozni a szívfunkciót a kezdeti dózismódosítások idején azoknál a betegeknél, akiknek korábbi myocardialis infarctusból visszamaradt pitvari, nodális vagy kamrai ritmuszavaraik vannak. - Minden Trigelan-kezelésben részesülő beteget gondosan monitorozni kell a mentális elváltozások, öngyilkossági késztetésekkel járó depresszió, valamint egyéb súlyos antiszociális magatartás kifejlődése szempontjából. A múltban vagy jelenleg pszichózisban szenvedő betegeket csak fokozott elővigyázatossággal szabad kezelni. - A dopamin-receptor blokkoló, különösen a D2-receptor antagonista tulajdonságú antipszichotikumok egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosan kell eljárni, és gondosan meg kell figyelni a beteget, az antiparkinson hatások csökkenése, illetve a parkinsonos tünetek fokozódása szempontjából. - Krónikus nyíltzugú glaucomában szenvedő betegeket megfelelő elővigyázatossággal lehet kezelni Trigelan-nal, feltéve, ha az intraocularis nyomás jól kontrollált, és a beteg intraocularis nyomását gondosan monitorozzák. - A Trigelan orthostatikus hypotensiót okozhat. Ezért a Trigelan csak óvatosan alkalmazható azoknál a betegeknél, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek maguk is orthostaticus hypotensiót okozhatnak. - A levodopával együttesen alkalmazott entakapon aluszékonysággal és hirtelen elalvásos epizódokkal járt együtt Parkinson-kóros betegeknél, ezért elővigyázatosságra van szükség gépek kezelésekor vagy gépjárművezetés esetén (lásd 4.7 pont). - Klinikai vizsgálatokban dopaminerg mellékhatások, pl. dyskinesia, gyakrabban fordultak elő az olyan betegeknél, akik entakapont és dopaminerg agonistákat (mint például bromokriptin), szelegilint vagy amantadint kaptak azokhoz képest, akik ugyanezzel a kombinációval placebót kaptak. Amennyiben a Trigelan-kezelés jelenleg entakaponnal nem kezelt beteg esetében kerül bevezetésre, az egyéb antiparkinson gyógyszerek dózisainak módosítására lehet szükség. - Súlyos dyskinesisek vagy neuroleptikus malignus szindróma (NMS) miatt kialakuló rhabdomyolysist csak ritkán figyeltek meg Parkinson-kóros betegeknél. Ezért a levodopa dózisának bármi módon való hirtelen csökkentésekor, vagy a gyógyszer abbahagyásakor gondosan meg kell figyelni a beteget, különösen ha neuroleptikumokat is kap. Az NMS-t, ideértve a rhabdomyolysist és a hyperthermiát is, motoros tünetek (izommerevség, izomgörcsök, tremor), a mentális állapot elváltozásai (pl. izgatottság, zavartság, kóma), hyperthermia, vegetatív funkciózavar (tachycardia, labilis vérnyomás), valamint a kreatin-foszfokináz plazmaszintjének emelkedése jellemzik. Egyes esetekben a felsorolt tünetek és laborértékek közül csak néhány egyértelmű. Az NMS kezelése szempontjából fontos a korai diagnózis. Neuroleptikus malignus szindrómára emlékeztető, izommerevséggel, emelkedett testhőmérséklettel, mentális elváltozásokkal és szérum keratin-foszfokináz koncentrációemelkedéssel jellemzett tünetegyüttesről számoltak be antiparkinson gyógyszerek hirtelen megvonásakor. Az entakapon-kezeléssel összefüggésben sem NMS-t, sem rhabdomyolysist nem jelentettek az olyan kontrollált vizsgálatokból, ahol az entakapon adását hirtelen szakították meg. Az entakapon forgalomba hozatala óta, izolált esetekben, NMS előfordulásáról számoltak be, különösen az entakapon és egyéb dopaminerg gyógyszer adagjának hirtelen lecsökkentését, vagy az adagolás megszakítását követően. Amennyiben a Trigelan-t entakapont nem tartalmazó levodopa- és DDC-gátló kombinációjával vagy más dopaminerg szerrel kell helyettesíteni, az átállítást lassan és szükség esetén a levodopa dózisának emelésével kell végrehajtani. - Ha általános műtéti érzéstelenítésre van szükség, a Trigelan-terápia addig folytatódhat, ameddig a betegnek megengedik, hogy folyadékot fogyasszon, és szájon át gyógyszert vegyen be. Ha a terápiát ideiglenesen le kell állítani, a Trigelan adagolása akkor kezdhető újra, ha a korábbival megegyező napi dózisban a gyógyszert a beteg ismét képes szájon át bevenni. - A kiterjesztett Trigelan-terápia alatt ajánlott rendszeres időközönként kivizsgálni a máj, a vérképző szervek, a szív- és érrendszer, illetve a vese funkcióját. - Azoknál a betegeknél, akiknél hasmenés jelentkezik, az esetleges túlzott mértékű fogyás elkerülése érdekében a testtömeg rendszeres mérése ajánlott. Az entakapon alkalmazása során jelentkező, tartósan vagy folyamatosan fennálló diarrhoea colitis tünete lehet. Hosszan tartó vagy állandó hasmenés esetén a gyógyszer szedését abba kell hagyni, és megfelelő gyógyszeres kezelést és kivizsgálást kell mérlegelni. - A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az impulzus-kontroll zavarok kialakulását. A betegeknek és gondozóiknak tisztában kell lenniük azzal, hogy a dopamin agonistákkal és/vagy más dopaminerg kezelésekkel, például levodopával - beleértve a Trigelan-t - kezelt betegeknél az impulzus-kontroll zavarok magatartási tünetei jelentkezhetnek, mint például a kóros játékszenvedély, a megnövekedett szexuális vágy, a hiperszexualitás, a kényszeres költekezés vagy vásárlás, a falásroham vagy a kényszeres evés. Ilyen tünetek kialakulásakor a kezelés felülvizsgálata javasolt. - A dopamin diszregulációs szindróma (DDS) a karbidopa/levodopával kezelt egyes betegeknél megfigyelt addikciós zavar, amely a készítmény túlzott használatát eredményezi. A kezelés megkezdése előtt a betegeket és gondozóikat figyelmeztetni kell a DDS kialakulásának potenciális kockázatára (lásd még 4.8 pont). - Azoknál a betegeknél, akiknél viszonylag rövid időn belül fokozódó étvágytalanság, gyengeség és testtömegvesztés lép fel, megfontolandó egy általános orvosi kivizsgálás, beleértve a májfunkciók vizsgálatát is. - A levodopa/karbidopa álpozitív eredményt okozhat a vizelet keton tesztcsíkkal történő vizsgálata során, és ezt a reakciót nem befolyásolja a vizeletminta forralása. Glycosuria vizsgálatakor a glükóz-oxidáz módszerek álnegatív eredményt adhatnak. - A Trigelan laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Trigelan nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A levodopa, karbidopa és entakapon együttesen szédülést és szimptómás orthostaticus hypotensiót okozhatnak. Ezért gépjárművezetés közben vagy gépek kezelése esetén megfelelő elővigyázatosságot kell tanúsítani. A Trigelan-kezelés alatt álló és aluszékonyságtól vagy hirtelen elalvási epizódoktól szenvedő betegeknek olyan útmutatást kell adni, hogy tartózkodjanak a gépjárművezetéstől, illetőleg az olyan tevékenységek végzésétől, amelyeknél az éberség romlása saját magukat vagy másokat súlyos sérülés kockázatának vagy életveszélynek teheti ki (pl. gépek kezelése), amíg az ilyen visszatérő epizódok meg nem oldódnak (lásd 4.4 pont). 4.9 Túladagolás A forgalomba kerülést követő időszakban gyűjtött adatok között olyan izolált túladagolási esetek is találhatók, amelyekben a jelentett levodopa és entakapon dózisok legalább 10 000 mg, illetve 40 000 mg voltak. Ezeknél a túladagolásoknál az akut tünetek és panaszok az izgatottság, zavart állapot, kóma, bradycardia, kamrai tachycardia, Cheyne-Stokes légzés, a bőr, a nyelv és a conjunctiva elszíneződése, valamint a chromaturia voltak. A levodopa/karbidopa/entakapon-kezelés során bekövetkezett akut túladagolás ellátása hasonló a levodopa akut túladagolásáéhoz. A piridoxin mindazonáltal nem alkalmas a levodopa/karbidopa/entakapon hatásainak megszüntetésére. Tanácsos a beteget kórházba utalni és általános támogató kezelést alkalmazni, úgymint azonnali gyomormosás és aktivált szén ismételt alkalmazása. Ez meggyorsíthatja az entakapon eliminációját, különösen a tápcsatornából történő abszorpciója/reabszorpciója csökkentésével. A légző-, keringési és kiválasztó rendszerek megfelelő működését gondosan monitorozni kell, és megfelelő szupportív terápiát alkalmazni. EKG monitorozást kell elkezdeni, és a beteget gondosan monitorozni kell a lehetséges ritmuszavarok kialakulása szempontjából. Amennyiben szükséges, megfelelő antiarritmiás terápiát kell alkalmazni. Figyelembe kell venni azt a lehetőséget is, hogy a beteg a Trigelan mellett más hatóanyagokat is bevett. A túladagolás kezelésében a dialízis hatásossága nem ismeretes. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb antiparkinson gyógyszerek: Mindezideig nem tapasztalták jelét olyan kölcsönhatásoknak, amelyek kizárnák valamely standard antiparkinson gyógyszer egyidejű alkalmazását levodopa/karbidopa/entakapon terápiával. A magas dózisokban alkalmazott entakapon befolyásolhatja a karbidopa felszívódását. Mindazonáltal a javasolt adagolás (200 mg entakapon, maximum 10 alkalommal naponta) mellett nem figyeltek meg kölcsönhatást karbidopával. Levodopa/DDC-gátló kezelésben részesülő Parkinson-kóros betegeknél ismételt dózisú vizsgálatokban tanulmányozták az entakapon és szelegilin közötti kölcsönhatásokat, de ilyeneket nem észleltek. Amikor Trigelan-nal együttesen alkalmazzák, a szelegilin napi dózisa nem haladhatja meg a 10 mg-ot. Elővigyázatosságra van szükség, ha a levodopa-terápiával egyidejűleg az alábbiakban felsorolt hatóanyagokat adják. Vérnyomáscsökkentő gyógyszerek: Szimptómás posturalis hypotensio fordulhat elő, ha levodopával egészítik ki a már vérnyomáscsökkentőket szedő betegek kezelését. Ilyenkor szükségessé válhat a vérnyomáscsökkentő gyógyszer dózisának módosítása. Antidepresszánsok: Ritkán a triciklusos antidepresszánsok és levodopa/karbidopa egyidejű alkalmazásakor mellékhatásokról számoltak be, ideértve a vérnyomásemelkedést és a dyskinesiát. Egyszeri dózisú vizsgálatokban egészséges önkénteseken tanulmányozták az entakapon és imipramin, illetve az entakapon és moklobemid közötti kölcsönhatásokat. Semmilyen farmakodinámiás kölcsönhatást nem észleltek. Jelentős számú Parkinson-kóros beteg kapott levodopa, karbidopa és entakapon kombinációjával egyidejűleg számos egyéb hatóanyagot, egyebek között MAO-A-gátlókat, triciklusos antidepresszánsokat, olyan noradrenalinvisszavétel-gátlókat, mint pl. a dezipramin, maprotilin és venlafaxin, valamint a COMT enzim által metabolizált gyógyszereket (pl. katekol-szerkezetű vegyületek, paroxetin). Ilyen esetekben farmakodinámiás kölcsönhatásokat nem észleltek. Mindazonáltal megfelelő elővigyázatosságra van szükség, amikor ezeket a gyógyszereket a Trigelan-nal egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.3 és 4.4 pont). Egyéb hatóanyagok: Dopamin-receptor antagonisták (pl. bizonyos antipszichotikumok és hányáscsillapítók), fenitoin és papaverin csökkenthetik a levodopa terápiás hatásait. Az ilyen gyógyszereket Trigelan-nal egyidejűleg szedő betegeket gondosan meg kell figyelni, nem csökken-e a terápiás válasz. Az entakapon citokróm P450 2C9 irányában in vitro mutatott affinitása következtében a Trigelan potenciálisan gátolhatja azoknak a hatóanyagoknak a metabolizmusát, amelyek lebomlása ettől az izoenzimtől függ, mint pl. az S-warfarin esetében. Mindazonáltal egy egészséges önkéntesek körében végzett kölcsönhatás vizsgálatban az entakapon nem változtatta meg az S-warfarin plazmaszintjét, míg az R-warfarin AUC értéke átlagosan 18%-kal (CI90 11-26%) növekedett. Az INR (International Normalized Ratio) értékek átlagosan 13%-kal (CI90 6-19%) növekedtek. Ezért az INR kontrollja javasolt a Trigelan adásának megkezdésekor olyan betegek esetében, akik warfarint kapnak. A kölcsönhatások egyéb formái: Mivel a levodopa és bizonyos aminosavak kompetitív kölcsönhatásban állnak egymással, a Trigelan felszívódása néhány, magas fehérjetartalmú étrendet fogyasztó betegnél lassabb lehet. A levodopa és az entakapon a vassal kelátokat képezhet a gyomor-béltraktusban. Ezért a Trigelan és a vaskészítmények bevétele között legalább 2-3 órának kell eltelnie (lásd 4.8 pont). In vitro adatok: Az entakapon a humán albumin II kötőhelyéhez kötődik, amelyhez számos más gyógyszer ugyancsak kötődik, egyebek között a diazepám és az ibuprofen is. In vitro vizsgálatok szerint szignifikáns leszorítás nem várható az érintett gyógyszerek terápiás koncentrációinál. Ennek megfelelően mindezideig nem észlelték jelét ilyenfajta kölcsönhatásnak. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a. A biztonságossági profil összefoglalása A levodopa/karbidopa/entakapon alkalmazása mellett jelentett leggyakoribb mellékhatások a betegek megközelítőleg 19%-nál előforduló dyskinesia; az emésztőrendszeri tünetek, köztük a betegek megközelítőleg 15%-nál előforduló hányinger és 12%-nál előforduló hasmenés; a betegek közel 12%-nál előforduló csont- és izomrendszeri, valamint kötőszöveti fájdalom; és a betegek közel 10%-nál jelentkező, a vizelet ártalmatlan, vörösesbarna elszíneződése (chromaturia). A levodopa/karbidopa/entakapon vagy entakapon levodopa/DDC-inhibitorral való kombinációjának klinikai vizsgálatai során emésztőrendszeri vérzést (nem gyakori) és angiooedemát (ritka) is azonosítottak. Főként cholestaticus jellegű súlyos hepatitis, rhabdomyolysis és neuroleptikus malignus szindróma is előfordulhat a levodopa/karbidopa/entakapon használata során, bár a klinikai vizsgálatok adataiból egy esetet sem azonosítottak. b. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázatban felsorolt alábbi mellékhatások 3230 beteget bevont (1810 beteg levodopa/karbidopa/entakapon - vagy entakapon-kezelésben részesült levodopával/DDC-inhibitorral kombinálva, 1420 beteg pedig placebót kapott levodopával/DDC-inhibitorral vagy kabergolint levodopával/DDC-inhibitorral) 11, kettős vak klinikai vizsgálat összesített adataiból és az entakapon levodopával/DDC-inhibitorral való kombinációra szánt forgalomba hozatala óta gyűjtött adatokból származnak. A mellékhatások gyakorisági kategóriák szerint vannak osztályozva, úgy, hogy a leggyakoribb az első, az alábbiak szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100-<1/10); nem gyakori (?1/1000-<1/100); ritka (?1/10 000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg, mivel a klinikai vagy epidemiológiai vizsgálatokból megalapozott számítás nem adható). 1. táblázat. Mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: anaemia Nem gyakori: thrombocytopenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: testtömegcsökkenés*, étvágytalanság* Pszichiátriai kórképek Gyakori: depresszió, hallucináció, zavart állapot*, különös álmok*, szorongás, álmatlanság Nem gyakori: psychosis, agitatio* Nem ismert: öngyilkos viselkedés, dopamin diszregulációs szindróma Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: dyskinesis* Gyakori: parkinsonismus súlyosbodása (például bradykinesis)*, tremor, on-off fenomén, dystonia, mentális zavarok (például memóriazavar, dementia), sonmolentia, szédülés*, fejfájás Nem ismert: neuroleptikus malignus szindróma* Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: homályos látás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: ischaemiás szívbetegséggel kapcsolatos események, kivéve a myocardialis infarctust (pl. angina pectoris)**, szívritmuszavar Nem gyakori: myocardialis infarctus** Érbetegségek és tünetek Gyakori: orthostaticus hypotensio, hypertensio Nem gyakori: gastrointestinalis vérzés Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hasmenés*, hányinger* Gyakori: székrekedés*, hányás*, dyspepsia, hasi fájdalom és diszkomfortérzés*, szájszárazság* Nem gyakori: colitis*, dysphagia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori: kóros májfunkciós vizsgálati eredmények* Nem ismert: főleg cholestaticus jellegű hepatitis (lásd 4.4 pont)* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: kiütés*, hyperhidrosis Nem gyakori: elszíneződés (például bőr, körmök, haj, verejték)*, kivéve: vizelet Ritka: angiooedema Nem ismert: urticaria* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: izomfájdalom, csont- és izomrendszeri, valamint kötőszöveti fájdalom* Gyakori: izomgörcsök, ízületi fájdalom Nem ismert: rhabdomyolysis* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon gyakori: chromaturia* Gyakori: húgyúti fertőzés Nem gyakori: vizeletretenció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: mellkasi fájdalom, perifériás oedema, elesés, járászavar, gyengeség, fáradtság Nem gyakori: rossz közérzet *Főként az entakaponnak tulajdonítható mellékhatások vagy azok, amelyek az entakapon alkalmazása során gyakrabban jelentkeznek (legalább 1%-os gyakoriság különbség a klinikai vizsgálati adatokban), mint a levodopa/DDC-inhibitor alkalmazása esetén. Lásd a "c" részt. **A myocardialis infarctus és más, ischaemiás szívbetegség okozta események előfordulási gyakorisága (sorrendben 0,43%, illetve 1,54%) 2082, dózis-végi motoros fluktuációban szenvedő, és entakapont szedő betegen végzett 13, kettős vak vizsgálat analíziséből származik. c. Kiválasztott mellékhatások leírása A főként az entakaponnak tulajdonítható mellékhatások vagy azok, melyek az entakapon alkalmazása során gyakrabban fordulnak elő, mint önmagában a levodopa/DDC-inhibitorok esetében, a 4.8 b pont 1. táblázatában csillaggal jelölve szerepelnek. E mellékhatások némelyike a megnövekedett dopaminerg aktivitással kapcsolatos (például dyskinesia, hányinger és hányás) és leggyakrabban a kezelés elején jelentkezik. A levodopa adagjának csökkentése mérsékli e dopaminerg reakciók súlyosságát és gyakoriságát. Kevés mellékhatásról ismert, hogy közvetlenül az entakapon hatóanyagnak tulajdonítható, ilyen a hasmenés és a vizelet vöröses-barna elszíneződése. Néhány esetben az entakapon például a bőr, a körmök, a haj és a verejték elszíneződését is okozhatja. A 4.8 b pont 1. táblázatában más mellékhatások azért vannak csillaggal jelölve, mert vagy gyakrabban fordulnak elő (legalább 1%-os gyakoriságkülönbség) az entakapon klinikai vizsgálati adataiban, mint az önálló levodopa/DDCI-kezelés során, vagy mert az entakapon piaci megjelenése után egyedi biztonságossági jelentések érkeztek. Ritkán görcsrohamok fordultak elő karbidopa/levodopa alkalmazásakor; ok-okozati kapcsolatot azonban nem állapítottak meg. Impulzus-kontroll zavarok: A dopamin agonistákkal és/vagy más dopaminerg terápiával, például levodopával - beleértve a Trigelan-t - kezelt betegeknél kóros játékszenvedély, megnövekedett szexuális vágy, hypersexualitás, kényszeres költekezés vagy vásárlás, falásroham vagy kényszeres evés jelentkezhetnek (lásd 4.4 pont). A dopamin diszregulációs szindróma (DDS) a karbidopa/levodopával kezelt egyes betegeknél megfigyelt addikciós zavar. Az érintett betegek kompulzív viselkedésmintát mutatnak a dopaminerg szerek helytelen, a motorikus tünetek szabályozásához elegendőnél nagyobb dózisban történő alkalmazásával kapcsolatban, amely egyes esetekben súlyos dyskinesiákat eredményezhet (lásd még 4.4 pont). Levodopával kombinálva az entakapon izolált esetekben nagyfokú nappali szomnolenciával és hirtelen elalvásos epizódokkal járt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antiparkinson gyógyszerek, dopa és dopa-származékok. ATC kód: N04BA03 Jelenlegi ismereteink szerint a Parkinson-kór tünetei a corpus striatum dopamin tartalmának kiürülésével állnak kapcsolatban. A dopamin nem jut át a vér-agy gáton. A dopamin előanyaga, a levodopa átjut a vér-agy gáton és enyhíti a betegség tüneteit. Mivel a levodopa perifériás metabolizációja kiterjedt, így ha a levodopát metabolikus enzimgátlószerek nélkül alkalmazzák, akkor a beadott dózisnak csak kis része jut el a központi idegrendszerbe. A karbidopa és a benszerazid olyan perifériás DDC-gátlók, amelyek csökkentik a levodopa dopaminná történő perifériás metabolizációját, és így több levodopa juthat be az agyba. Ha a levodopa dekarboxilációját egy DDC-gátló együttes alkalmazásával csökkentik, akkor alacsonyabb dózisban lehet adni a levodopát, és csökkenteni lehet az olyan mellékhatásokat, mint például a hányinger. Miután a dekarboxilázt egy DDC-inhibitorral gátoltuk, a katekol-O-metiltranszferáz (COMT) segítségével történő gátlás válik a fő perifériás metabolikus reakcióúttá, amely a levodopa átalakulását katalizálja 3-O-metildopává (3-OMD), egy potenciálisan ártalmas levodopa metabolittá. Az entakapon reverzíbilis, specifikus, és főleg perifériásan ható COMT-gátló, amelyet a levodopával egyidejű alkalmazásra terveztek. Az entakapon lelassítja a levodopa clearance-ét a vérből, amely a görbe alatti terület (AUC) megnövekedését idézi elő a levodopa farmakokinetikai profiljában. Következésképpen, a levodopa egyes dózisaira adott klinikai válasz növekedni fog és meghosszabbodik. A levodopa/karbidopa/entakapon terápiás hatásainak bizonyítékai két klinikai III. fázisú, kettős vak vizsgálat eredményein alapulnak, amelyekben 376 dózis-végi motoros fluktuációktól szenvedő Parkinson-kóros beteget kezeltek a szokásos levodopa/DDC-gátló mellett vagy entakaponnal, vagy placebóval. Az entakaponnal vagy entakapon nélkül kezelt betegek otthoni betegségnaplóikba jegyezték fel a napi ON időket. Az első vizsgálatban az entakapon az átlagos napi ON időt 1 óra 20 perccel növelte a kiindulási értékhez képest (95%-os CI: 45 perc, 1 óra 56 perc). Ez a napi ON idő részaránya 8,3%-os növekedésének felelt meg. Ennek megfelelően a napi OFF idő csökkenése 24% volt az entakapon-csoportban és 0% a placebocsoportban. A második vizsgálatban a napi ON idő átlagos részaránya 4,5%-kal növekedett (95%-os CI: 0,93%, 7,97%) a kiindulási értékhez képest. Ez a napi ON idő átlagosan 35 perces növekedését jelenti. Ennek megfelelően a napi OFF idő az entakapon mellett 18%-kal, míg placebo mellett 5%-kal csökkent. Mivel egy levodopa/karbidopa/entakapon tabletta a kereskedelmi forgalomban kapható standard felszabadulású karbidopa/levodopa készítményekkel egyidejűleg alkalmazott 200 mg entakapon tablettával egyenértékű, a megegyező dózisokban ezek az eredmények ugyanúgy alkalmazhatók a levodopa/karbidopa/entakapon hatásainak leírására is. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A hatóanyagok általános tulajdonságai Felszívódás/eloszlás: A levodopa, karbidopa és entakapon felszívódása mind egyénen belül, mind egyének között jelentős változatosságot mutat. Mind a levodopa, mind az entakapon gyorsan szívódik fel és ürül ki. A karbidopa valamivel lassabban szívódik fel és ürül ki, mint a levodopa. Az egyes hatóanyagokat a másik kettő nélkül adva - 200 mg orális dózisban - a levodopa biológiai hasznosíthatósága 15-33%, a karbidopáé 40-70% és az entakaponé 35%. Nagy molekulatömegű semleges aminosavakban gazdag ételek lassíthatják és csökkenthetik a levodopa felszívódását. A táplálék az entakapon felszívódását nem befolyásolja jelentősebb mértékben. A megoszlási térfogat mind a levodopa (Vd 0,36-1,6 l/ttkg), mind az entakapon (Vdss 0,27 l/ttkg) esetében mérsékelten alacsony, míg a karbidopa esetében nem állnak rendelkezésre ezzel kapcsolatos adatok. A levodopa csak kismértékben, mintegy 10-30%-ban kötődik plazmafehérjékhez, a karbidopa 36%-ban, míg az entakapon nagymértékben (98% körül) kötődik plazmafehérjékhez - főleg szérumalbuminhoz. Terápiás koncentrációkban az entakapon nem szorít le más, szintén nagymértékben kötődő hatóanyagokat (pl. warfarin, szalicilsav, fenilbutazon, vagy diazepám), illetve az entakapont sem szorítja le jelentősebb mértékben egyik ilyen vegyület sem terápiás, sem magasabb koncentrációban. Biotranszformáció és elimináció: A levodopa kiterjedt metabolizációt mutat különféle metabolitokra, a legfontosabb metabolikus reakcióutak a dopa-dekarboxiláz (DDC) által végzett dekarboxiláció és a katekol-O-metiltranszferáz által végrehajtott O-metilálás. A karbidopa anyagcseréje során két fő metabolitra bomlik, melyek a vizeletben glükuronidok és nem konjugált vegyület formájában választódnak ki. A teljes vizelet kiválasztás 30%-a változatlan karbidopa. Az entakapon csaknem teljesen metabolizálódik a vizeletbe (10-20%) és az epébe/székletbe (80-90%) történő kiválasztódás előtt. A fő metabolikus út a glukuronidáció, amiben érintett az entakapon és aktív metabolitja, a cisz izomer, amely a teljes plazma mennyiség mintegy 5%-ért felelős. A levodopa teljes clearance-e a 0,55-1,38 l/ttkg/óra tartományban, míg az entakapon clearance-e a 0,70 l/ttkg/óra tartományban van. Külön-külön adva a levodopa eliminációs felezési ideje (t1/2) 0,6-1,3 óra, a karbidopáé 2-3 óra, az entakaponé pedig 0,4-0,7 óra. Rövid felezési idejük következtében ismételt adagoláskor nem fordul elő valódi felhalmozódás a levodopa vagy entakapon esetében. Emberi mikroszóma készítmények felhasználásával készült in vitro vizsgálatok adatai azt jelzik, hogy az entakapon gátolja a citokróm P450 2C9 enzimet (IC50~ 4 µM). Az entakapon a P450 izoenzimek más típusait (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A és CYP2C19) nem, vagy csak kis mértékben gátolta, lásd 4.5 pont. A különböző betegcsoportokra jellemző tulajdonságok Idősek: Karbidopa és entakapon nélkül adva a levodopa felszívódása nagyobb mértékű és eliminálódása lassabb idősebb emberekben, mint fiatalabbakban. Ugyanakkor a kombinációban alkalmazott karbidopa és levodopa esetében az idősekben és fiatalokban hasonló a levodopa felszívódása, de az AUC még mindig másfélszerese az időskorúakban mért értékeknek, az életkor előrehaladásával csökkenő DDC aktivitás és alacsonyabb clearance következtében. A karbidopa vagy az entakapon AUC értékében nincsenek szignifikáns eltérések a fiatalabb (45-64 éves) és az idősebb (65-75 éves) betegek között. Nemi különbségek: A levodopa biológiai hasznosíthatósága szignifikánsan magasabb nőkben, mint férfiakban. A levodopa/karbidopa/entakapon kombinációval végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a levodopa biológiai hasznosíthatósága magasabb a nőkben, mint férfiakban, elsősorban a testsúlyuk különbsége következtében, míg a karbidopa és az entakapon esetében nincs a nemek között különbség. Májkárosodás: Az entakapon metabolizmusa enyhétől mérsékeltig terjedő súlyossági fokú májkárosodásban (Child-Pugh A és B osztály) szenvedő betegekben lelassul, amely az entakapon plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezet mind a felszívódási, mind a kiürülési fázisban (lásd a 4.2 és 4.3 pontokban). A karbidopa és levodopa farmakokinetikájáról nem végeztek speciális vizsgálatokat májkárosodott betegekben, mindazonáltal enyhe vagy mérsékelt fokú májkárosodás esetében tanácsos a levodopa/karbidopa/entakapon alkalmazásakor megfelelő elővigyázatosságot tanúsítani. Vesekárosodás: Vesekárosodás az entakapon farmakokinetikáját nem befolyásolja. Eddig nem számoltak be olyan vizsgálatokról, amelyeket a levodopa és karbidopa farmakokinetikájáról kifejezetten vesekárosodott betegekben végeztek volna. Mindazonáltal a dialízis kezelésben részesülő betegek esetében megfontolható esetleg hosszabb időközöket tartani az egyes dózisok alkalmazása között (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az önmagában vagy kombinációban vizsgált levodopa, karbidopa és entakapon esetében a hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Entakaponnal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban anaemiát figyeltek meg, amelynek legvalószínűbb oka az entakapon vas-kelát képző tulajdonsága. Az entakapon reprodukciós toxicitását tekintve csökkent magzati súlyt és enyhén késleltetett csontfejlődést figyeltek meg nyulakban a terápiás dózistartományba eső szisztémás expozíciós szintek mellett. Mind a levodopa, mind a karbidopa és levodopa kombináció viscerális és csontfejlődési rendellenességeket okozott nyulakban. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése HDPE tartály egy alumínium-szilikát tartalmú kupakkal lezárva és/vagy szilikagélt tartalmazó párnával (mint laza komponens). Buborékcsomagolás (Al//Al) Kiszerelések: 30 vagy 100 db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Buborkécsomagolás esetén: A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Tartály esetén: A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap Tartály esetében: A tartály első felbontása után a felhasználhatósági időtartam: 3 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA G.L. Pharma GmbH 8502 Lannach, Schlossplatz 1 Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Trigelan 50 mg/12,5 mg/200 mg filmtabletta OGYI-T-22971/01 30× buborékcsomagolásban OGYI-T-22971/02 100× buborékcsomagolásban OGYI-T-22971/03 30× HDPE tartályban OGYI-T-22971/04 100× HDPE tartályban Trigelan 100 mg/25 mg/200 mg filmtabletta OGYI-T-22971/05 30× buborékcsomagolásban OGYI-T-22971/06 100× buborékcsomagolásban OGYI-T-22971/07 30× HDPE tartályban OGYI-T-22971/08 100× HDPE tartályban Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg filmtabletta OGYI-T-22971/09 30× buborékcsomagolásban OGYI-T-22971/10 100× buborékcsomagolásban OGYI-T-22971/11 30× HDPE tartályban OGYI-T-22971/12 100× HDPE tartályban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. január 12. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. július 31. 13 OGYÉI/39240/2021 OGYÉI/43402/2021 OGYÉI/43403/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a levodopa/karbidopa/entakapon kombináció tekintetében. Az egyes összetevőkkel állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Trigelan-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha az anyát illetően az előnyök felülmúlják a magzatot fenyegető kockázatokat. Szoptatás A levodopa kiválasztódik az emberi anyatejben. Bizonyíték van arra, hogy a tejelválasztást a levodopa-kezelés visszaszorítja. A karbidopa és az entakapon állatokban kiválasztódik az anyatejjel, nem ismeretes azonban, hogy az emberi anyatejbe bekerül-e. Csecsemőkben a levodopa, karbidopa vagy entakapon biztonságossága nem ismert. A Trigelan-kezelés alatt a kismamáknak nem szabad szoptatniuk. Termékenység A preklinikai vizsgálatoknál az entakapon, karbidopa vagy levodopa önálló alkalmazása során termékenységre vonatkozó mellékhatásokat nem tapasztaltak. Az entakapon, levodopa és karbidopa kombinációjának hatására vonatkozó állatkísérleteket nem végeztek. | 
