Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, alkiláló szerek, mustárnitrogén analógok
ATC kód: L01AA09

A bendamusztin-hidroklorid egy egyedi hatással rendelkező tumorellenes alkiláló szer. Daganatellenes és citotoxikus hatása azon alapul, hogy alkilálással keresztkötéseket hoz létre az egyszálú és kétszálú DNS-ek között. Ennek eredményeként, a DNS-mátrixfunkciók, valamint a DNS-szintézis és -javítás károsodik. A bendamusztin-hidroklorid daganatellenes hatását különböző humán tumor-sejtvonalakon végzett in vitro vizsgálatok (emlőrák, nem-kissejtes és kissejtes tüdőrák, petefészek-karcinóma és a különböző leukémiák) és különböző egér, patkány és humán eredetű kísérleti tumormodellekkel végzett in vivo vizsgálatok (melanoma, emlőrák, szarkóma, limfóma, leukémia és a kissejtes tüdőrák) igazolták.

A bendamusztin-hidroklorid humán tumor-sejtvonalakra vonatkozó aktivitása eltér a többi alkiláló szerétől. Az aktív hatóanyag nem, vagy csak nagyon kisfokú keresztrezisztenciát mutat a humán tumor-sejtvonalak különböző rezisztenciamechanizmusaival, legalábbis azokra vonatkozólag, amelyek a DNS-interakciók összehasonlításának állandó részét képezik.
Továbbá a klinikai vizsgálatok során azt is kimutatták, hogy nincs teljes keresztrezisztencia a bendamusztin és az antraciklinek, alkiláló szerek vagy a rituximab között. E tekintetben azonban, csak kevés beteget vizsgáltak.

Krónikus limfoid leukémia
A krónikus limfoid leukémia indikációban történő alkalmazást egyetlen, a bendamusztint a klórambucillal összehasonlító nyílt vizsgálat támasztja alá. Ebben a prospektív, multicentrikus, randomizált vizsgálatban 319, korábban kezeletlen, de kezelést igénylő, a krónikus limfoid leukémia Binet B vagy C stádiumában szenvedő beteget választottak be. Az 1. és 2. napon első vonalbeli kezelésként iv. alkalmazott bendamusztin-hidroklorid (BEN) 100 mg/m2 dózisát hasonlították össze a klórambucil (CLB) 0,8 mg/kg 1. és 15. napon alkalmazott dózisával, 6 ciklusban, mindkét karban. A betegek allopurinolt kaptak a tumorlízis-szindróma megakadályozására.

A BEN-t kapó betegeknél szignifikánsan hosszabb progressziómentes medián túlélési időt mértek, mint a CLB-kezelést kapó betegeknél (21,5 versus 8,3 hónap, p < 0,0001 az utolsó utánkövetési napon).
A teljes túlélésben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (a medián időt nem érte el).
A remisszió hosszának medián ideje 19 hónap volt a BEN esetében és 6 hónap a CLB-vel kezelt betegeknél (p < 0,0001). A biztonságossági szempontból egyik karnál sem mutatkozott sem megjelenésében, sem gyakoriságában váratlan, nem kívánatos hatás. A BEN dózisát a betegek 34%-ában csökkentették. A BEN-kezelést a betegek 3,9%-ánál szakították meg allergiás reakciók miatt.

Indolens non-Hodgkin limfómák
Az indolens non-Hodgkin limfómákban való indikációját két, nem kontrollos, II. fázisú vizsgálat támasztja alá.
A kulcsfontosságú (pivotális), prospektív, multicentrikus nyílt vizsgálatban 100, a rituximab mono-, vagy kombinált kezelésre nem reagáló, indolens B-sejtes non-Hodgkin limfómás beteget kezeltek BEN-nel monoterápiában. A betegek ezt megelőzően átlagosan három kemoterápiás vagy biológiai kezelést kaptak. Rituximab-kezelés megelőzően átlagosan két alkalommal történt. A betegek nem reagáltak a rituximab kezelésre vagy betegségük progrediált a kezelést követő 6 hónapon belül. A BEN dózisa 120 mg/m2 volt iv. alkalmazva az 1. és 2. napon, tervezetten legalább 6 cikluson keresztül. A kezelés időtartamát a terápiás válasz határozta meg (6 ciklust terveztek). A teljes válaszadási arány 75% volt, ebből 17% teljes remisszió (TR) és 58% részleges remisszió egy független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján. A remisszió medián időtartama 40 hét volt. A BEN-t a betegek általánosságban jól tolerálták ebben a dózisban és adagolásban.

Az indikációt egy másik, 77 beteg bevonásával végzett prospektív, multicentrikus, nyílt vizsgálat is alátámasztotta. A beteganyag még heterogénebb volt: indolens vagy transzformált B-sejtes non-Hodgkin limfómában szenvedő, a rituximab mono- vagy kombinált kezelésre nem reagáló betegek részvételével. A betegek nem reagáltak a rituximab-kezelésre vagy betegségük progrediált a kezelést követő 6 hónapon belül, vagy nemkívánatos hatást tapasztaltak egy korábbi rituximab-kezelés során. A betegek megelőzően átlagosan három kemoterápiás vagy biológiai kezelést kaptak. Megelőzően átlagosan 2 rituximab-kezelés történt. A teljes válaszadási arány 76% volt, 5 hónapos medián válaszadási időtartammal (29 [95% CI 22,1, 43,1] hét).

Myeloma multiplex
Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálatban 131, előrehaladott mielóma multiplexben szenvedő beteg vett részt (Durie-Salmon II. stádium progresszióval, vagy III stádium).
Első vonalbeli kezelésként alkalmazott bendamusztin-hidroklorid és prednizon kombinációját (BP) hasonlították össze melfalán és prednizon kombinációs kezeléssel (MP). Sem a transzplantációra való alkalmasság, sem a speciális társbetegségek jelenléte nem játszott szerepet a beválasztásban. A bendamusztin-hidroklorid dózisa 150 mg/m2 volt iv. alkalmazás mellett az 1. és 2. napon, a melfalán dózisa 15 mg/m2 iv. alkalmazás mellett az 1. napon, mindkét esetben prednizonnal kombinálva. A kezelés időtartamát a terápiás válasz határozta meg, és átlagosan 6,8 ciklust kaptak a BP-csoportban és 8,7 ciklust az MP-csoportban.
A BP-csoportban a betegeknek hosszabb progressziómentes medián túlélési ideje volt, mint az MP-csoport betegeinek [15 (95% CI: 12-21) versus 12 (95% CI: 10-14) hónap] (p = 0,0566). A terápia elégtelenségéig eltelt medián idő 14 hónap volt BP-kezelés mellett és 9 hónap MP-kezelés mellett. A remisszió időtartama 18 hónap volt a BP-kezelést kapó csoportban és 12 hónap az MP-csoportban. A teljes túlélésben nem volt szignifikáns különbség (35 hónap a BP-csoportban versus 33 hónap az MP-csoportban). A tolerálhatóság mindkét karon összhangban volt a gyógyszerek ismert biztonságossági profijával, szignifikánsan nagyobb dóziscsökkentéssel a BP-karon.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás
Az eliminációs felezési idő 120 mg/testfelület-m2 dózisú, 30 perces iv. infúzió alkalmazását követően t1/2béta 28,2 perc volt, 12 alany esetében.
A 30 perces iv. infúzió beadása után a centrális megoszlási térfogat 19,3 l volt. Intravénás bólus injekciót követően steady state körülmények között a megoszlási térfogat 15,8-20,5 l volt.
A vegyület több mint 95%-a kötődik a plazmafehérjékhez (elsősorban albuminhoz).

Biotranszformáció
A bendamusztin-metabolizmus fő útvonala a hidrolízis monohidroxi- és dihidroxi-bendamusztinná. Az N-dezmetil-bendamusztin és a gamma-hidroxi-bendamusztin metabolitok a P450 (CYP) 1A2 izoenzimet magában foglaló májmetabolizmus által képződnek. A bendamusztin-metabolizmus egy másik fontos útvonala a glutation-konjugáció. A bendamusztin in vitro körülmények között nem gátolja a CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4 izoenzimeket.

Elimináció
A 120 mg/testfelület-m2 dózisú, 30 perces iv. infúzió alkalmazását követően 12 személynél az átlagos teljes clearance 639,4 ml/perc volt. 24 óra alatt a beadott adag 20%-a választódott ki a vizeletben. A metabolitok az alábbi mennyiségi sorrendben ürülnek: monohidroxi-bendamusztin > bendamusztin > dihidroxi-bendamusztin > oxidált metabolit > N-dezmetil-bendamusztin. Az epében elsősorban a poláris metabolitok ürülnek.

Májkárosodás
Azoknál a betegeknél, akiknél a tumoros beszűrődések 30-70%-ban érintették a májat (szérum bilirubin < 1,2 mg/dl), a farmakokinetikai jellegzetességek nem változtak. A cmax, tmax, AUC, t1/2béta, megoszlási térfogat és a clearance tekintetében szignifikánsan nem különböztek azoktól a betegektől, akik normális máj- és vesefunkcióval rendelkeztek. A bendamusztin AUC-je és teljes test clearance-e fordítottan korrelál a szérum bilirubinszinttel.

Vesekárosodás
Azoknak a betegeknek, akiknek a kreatinin-clearance > 10 ml/perc, (beleértve a dialízisfüggő betegeket is), a cmax, tmax, AUC, t1/2béta, megoszlási térfogat és a clearance értékei szignifikánsan nem különböztek a normál máj- és vesefunkcióval rendelkező betegek értékeitől.

Idősek
A farmakokinetikai vizsgálatokban 84 éves korig voltak résztvevők. A magasabb életkor nem befolyásolja a bendamusztin farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem figyeltek meg mellékhatásokat a preklinikai vizsgálatok során, de a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek mellett észleltek olyan eltéréseket az állatokon, amelyeknek lehet klinikai jelentősége: kutyákban elvégzett szövettani vizsgálat során makroszkopikus nyálkahártya-hiperémiát és a gyomor-béltarktus vérzését észlelték. A mikroszkópos vizsgálatok immunszupressziót jelző kiterjedt nyirokszöveti eltéréseket mutattak, valamint a vesetubulusok és a here elváltozásait, továbbá a prosztata-epitélium atrófiás, nekrotikus átalakulását.
Az állatkísérletek bizonysága szerint a bendamusztin embriotoxikus és teratogén.
A bendamusztin kromoszóma-rendellenességeket indukál és mutagén hatású in vivo és in vitro egyaránt. A bendamusztin nőstény egerekben végzett hosszú távú vizsgálatai során rákkeltő hatású volt.