Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű filmtabletták, egyik oldalán mélynyomású "160" jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 160 mg fenofibrátot tartalmaz filmtablettánként Ismert hatású segédanyagok: - 138,4 mg laktóz-monohidrát, - 0,56 mg szójalecitin filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mag: Vízmentes kolloid szilícium-dioxid, nátrium-sztearil-fumarát, nátrium-lauril-szulfát, mikrokristályos cellulóz, laktóz-monohidrát, kroszpovidon, povidon K25. Filmbevonat: "Opadry OYB 28920": xantán gumi, szójalecitin, titán-dioxid (E171), talkum, polivinil-alkohol. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Lipidil Supra 160 mg filmtabletta adjuváns kezelésként javasolt diéta vagy egyéb nem gyógyszeres kezelés (pl. testmozgás, testtömegcsökkentés) kiegészítéseként: * súlyos hypertriglyceridaemia kezelésére alacsony HDL-koleszterin-szinttel vagy a nélkül; * kevert hyperlipidaemia kezelésére, amikor a sztatinkezelés ellenjavallt vagy nem tolerálható; * kevert hyperlipidaemia kezelésére magas kardiovaszkuláris kockázatú betegeknél sztatinterápia mellett, ha a trigliceridszint és a HDL-koleszterin-szint nincs megfelelően szabályozva. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A beteg kezelésre adott válaszát a szérumlipidértékek rendszeres ellenőrzésével kell monitorozni. Ha néhány hónap (pl. 3 hónap) elteltével sem alakul ki adekvát válasz, kiegészítő vagy más kezelési módok alkalmazását kell megfontolni. Adagolás Felnőttek A javasolt adag 160 mg naponta, vagyis egy Lipidil Supra 160 mg filmtabletta. Azok a betegek, akik korábban napi egy Lipidil 200 mg-os kapszulát szedtek, minden további dózismódosítás nélkül átállíthatók napi egy Lipidil Supra 160 mg filmtablettára. Különleges betegcsoportok Idős (65 éves vagy idősebb) betegek esetén Nincs szükség az adagolás módosítására. A szokásos adag javasolt, kivéve, ha olyan csökkent vesefunkció áll fenn, ahol a becsült glomerulus filtrációs ráta (eGFR) < 60 ml/perc/1,73 m2, (lásd a Vesekárosodásban szenvedő betegek bekezdést) Vesekárosodásban szenvedő betegek A fenofibrát ellenjavallt súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek számára, akiknél az eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2. Amennyiben az eGFR-érték 30 és 59 ml/perc/1,73 m2 közötti, a napi adag nem haladhatja meg a 100 mg normál, vagy a 67 mg mikronizált fenofibrát adagot. Ha a kezelés során az eGFR-értéke tartósan 30 ml/perc/1,73 m2 alatti értékre csökken, a fenofibrát alkalmazását abba kell hagyni. Májbetegek A Lipidil Supra 160 mg filmtabletta alkalmazása nem javasolt májbetegeknek a rendelkezésre álló adatok elégtelen volta miatt. Gyermekek és serdülők A fenofibrát biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok. A fenofibrát ezért 18 éven aluli gyermekek és serdülők kezelésére nem ajánlott. Az alkalmazás módja A filmtablettát egészben, étkezés közben kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - Májelégtelenség (beleértve a biliaris cirrhosist és az ismeretlen eredetű, állandó jellegű májfunkció-eltéréseket is), - ismert epehólyag-megbetegedés, - súlyos veseelégtelenség (becsült glomerulus filtrációs ráta < 30 ml/perc/1,73 m2), - krónikus vagy akut pancreatitis, kivéve a súlyos hypertriglyceridaemia miatt bekövetkező akut pancreatitist, - ismert fényérzékenység, ill. fibrátokkal vagy ketoprofénnel való kezelésre bekövetkező fototoxikus reakció, - a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, A Lipidil Supra 160 mg filmtabletta túlérzékenységi reakciók veszélye miatt nem adható olyan betegeknek, akik allergiás reakciót mutatnak a földimogyoróval, földimogyoró-olajjal, szójalecitinnel vagy származékaikkal szemben. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Szekunder hyperlipidaemiák okai: A másodlagos hyperlipidaemia okait, mint a nem kezelt 2-es típusú diabetes mellitus, hypothyreosis, nephrosis szindróma, dysproteinaemia, obstruktív májbetegség, gyógyszeres kezelés, alkoholizmus, megfelelően kezelni kell, mielőtt a fenofibrátterápiáról döntés születne. Azoknál a hyperlipidaemiás betegeknél, akik ösztrogénterápiában részesülnek, vagy olyan fogamzásgátló tablettát szednek, mely ösztrogént tartalmaz, a terápia megkezdése előtt meg kell győződni arról, hogy a hyperlipidaemiájuk primer vagy szekunder jellegű-e (oralis ösztrogén alkalmazásakor a lipidszintek megemelkedhetnek). Májfunkció: Néhány beteg esetében, mint egyéb lipidcsökkentők alkalmazásakor is, fenofibrátkezelés hatására a transzaminázszintek emelkedését figyelték meg. Az esetek többségében ezek az emelkedések kismértékűek, átmenetiek és tünetmentesek voltak. A kezelés első évében tanácsos a transzaminázszinteket háromhavonta, majd ezt követően is rendszeresen ellenőrizni. Azokat a betegeket, akiknél a transzaminázértékek emelkedettek, fokozott figyelemmel kell kísérni, és a kezelést abba kell hagyni, amennyiben az ASAT (SGOT), illetve az ALAT (SGPT) értékek meghaladják a normálérték felső határának háromszorosát. Amennyiben hepatitisre utaló tünetek jelentkeznének (pl. sárgaság, pruritus), s a diagnózist laborvizsgálat is megerősítette, a fenofibrátterápiát le kell állítani. Pancreas: Fenofibrát szedését követően pancreatitis kialakulásáról is beszámoltak (lásd 4.3 és 4.8 pontok). Pancreatitist válthat ki súlyos hypertriglyceridaemiás betegekben a fenofibrát hatástalansága, de lehet direkt gyógyszerhatás vagy a közös epe-hasnyálmirigy vezetéket elzáró epekő- vagy sludge-képződés szekunder következménye is. Izom: Fibrátok és egyéb lipidcsökkentők alkalmazásakor izomtoxicitásról, illetve nagyon ritkán rhabdomyolysisről - veseelégtelenséggel vagy a nélkül - is beszámoltak. Ennek a károsodásnak az incidenciája nagyobb hypalbuminaemiában, valamint korábban fennálló veseelégtelenség esetén. A myopathiára és/vagy rhabdomyolisisre hajlamosító tényezőkkel rendelkező betegeknél, így a 70 éven felülieknél, azoknál, akiknek egyéni vagy családi anamnézisében örökletes izombetegségek fordultak elő, valamint beszűkült vesefunkció, hypothyreosis vagy nagy mennyiségű alkoholfogyasztás esetén nagyobb lehet a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata. Ezeknél a betegeknél a fenofibrátkezelés előny/kockázat arányát gondosan mérlegelni kell. Izomtoxicitásra kell gyanakodni, ha a betegnél diffúz izomfájdalom, myositis, izomgörcsök, illetve izomgyengeség jelentkezik és/vagy ha a CK enzim szintje számottevően megemelkedik (a normálérték felső határának 5-szörösére nő). Ezekben az esetekben a fenofibrátkezelést le kell állítani. Az izomtoxicitás kockázata nőhet, amennyiben a fenofibrátot egy másik fibráttal vagy egy HMG-CoA-reduktáz-inhibitorral együtt alkalmazzák, főleg azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében izombetegség szerepel. Ebből kifolyólag a fenofibrát HMG-CoA-reduktáz-inhibitorra vagy egy másik fibráttal való kombinációját olyan súlyos, kevert típusú dyslipidaemiás betegek kezelésére kell fenntartani, akiknek a cardiovascularis kockázata magas és kórtörténetében nem szerepel semmilyen izombetegség. Az ilyen kezelésben részesülő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani az izomkárosodásra utaló jelek kiszűrése céljából. Vesefunkció: A Lipidil Supra ellenjavallt súlyos vesekárosodás esetén (lásd 4.3 pont). A Lipidil Supra elővigyázatosan alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Az adag módosítása szükséges azon betegeknél, akiknél a becsült glomerulus filtrációs ráta 30 és 59 ml/perc/1,73 m2 között van (lásd 4.2 pont) A szérumkreatinin-szint reverzíbilis emelkedését jelentették fenofibrát-monoterápiában, vagy sztatinnal kombinált terápiában részesülő betegek esetében. A szérumkreatinin-szint emelkedése idővel általában megállt egy stabil szinten, nem volt jele a szérumkreatinin-szint további emelkedésének a hosszú távú terápia során, és a kezelés befejezése után visszatért a kiindulási szintre. Klinikai vizsgálatok során a betegek 10%-ánál észleltek a kiindulási értékhez képest 30 mikromol/l mértéket meghaladó kreatininszint-emelkedést fenofibrát és szimvasztatin együttes alkalmazásakor, míg sztatin-monoterápia esetén ez 4,4% volt. A kombinált terápiában részesülő betegek 0,3%-ánál tapasztaltak klinikailag jelentős, 200 mikromol/l fölötti értéket elérő kreatininszint-emelkedést. A kezelést meg kell szakítani, ha a kreatininszint 50%-kal meghaladja a normálérték felső határát. A kezelés megkezdése utáni első 3 hónapban, majd később is javasolt a kreatininszint rendszeres monitorozása. Segédanyagok: A készítmény laktózt tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 23 mg nátriumot tartalmaz filmtablettánként, így gyakorlatilag nátriummentes. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Lipidil Supra 160 mg filmtabletta nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Csak kevés túladagolási esetet jelentettek. Ezen esetek többségében nem számoltak be túladagolási tünetekről. Specifikus antidotum nem ismert. Amennyiben túladagolás gyanúja merül fel, tüneti kezelést és megfelelő szupportív terápiát kell alkalmazni. A fenofibrát hemodialízissel nem távolítható el. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Orális antikoagulánsok: A fenofibrát növeli az orális antikoagulánsok hatását, így megnövelheti a vérzések kockázatát. Az antikoagulánsok dózisát a fenofibrátterápia kezdetén kb. egyharmadával csökkenteni kell, majd amennyiben erre szükség van, az INR (International Normalised Ratio) érték eredményétől függően fokozatosan módosítani kell. Ciklosporin: Néhány esetben súlyos, reverzibilis vesekárosodást írtak le fenofibrát és ciklosporin egyidejű alkalmazásakor. Ezeknél a betegeknél a vese funkciójának szoros ellenőrzése szükséges, és a fenofibrátterápiát azonnal fel kell függeszteni, amennyiben a laborértékekben komoly változások tapasztalhatók. HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok és egyéb fibrátok: Növekedhet a súlyos izomtoxicitás kockázata, amennyiben fenofibrátot HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal vagy más fibrátokkal együtt alkalmaznak. Ezt a kombinált terápiát körültekintően kell alkalmazni, és a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani az izomkárosodásra utaló jelek kiszűrése céljából (lásd a 4.4 pontot). Glitazonok: A HDL-koleszterin reverzibilis paradox csökkenéséről számoltak be néhány olyan esetben, amikor a fenofibrátot glitazonokkal egyidejűleg alkalmazták. A HDL-koleszterin szintjét ezért monitorozni javasolt, ha e két gyógyszer közül bármelyiket a másikkal folytatott terápiához társítják, és valamelyiknek az adagolását le kell állítani, ha a HDL-koleszterin szintje túl alacsony. Citokróm P450 enzimek: Humán májmikroszómákat alkalmazó in vitro vizsgálatok szerint a fenofibrát és a fenofibrinsav nem gátolja az alábbi citokróm (CYP) P450 enzimeket: CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP1A2. Terápiás koncentrációban gyengén gátolják a CYP2C19-et és a CYP2A6-ot, valamint enyhén, ill. mérsékelten a CYP2C9-et. Azokat a betegeket, akiket a fenofibrát mellett CYP2C19-en, CYP2A6-on, és különösen ha CYP2C9-en metabolizálódó, szűk terápiás indexű gyógyszerekkel kezelnek, gondos megfigyelés alatt kell tartani, és szükség esetén módosítani kell ezeknek a gyógyszereknek az adagját. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A fenofibrátterápia alatt leggyakrabban előforduló mellékhatások emésztési, gyomor- vagy bélrendszeri rendellenességek. Placebokontrollos klinikai vizsgálatok során (n = 2344) a következő mellékhatásokat figyelték meg az alábbi gyakoriságokkal: MedDRA - szervrendszer-adatbázis Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000), beleértve az egyedi eseteket is Gyakoriság nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek A hemoglobinszint csökkenése, a fehérvérsejtszám csökkenése Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Érbetegségek és tünetek Thrombo-emboliás megbetegedés (tüdőembólia, mélyvénás trombózis)* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Interstitialis tüdőbetegséga Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gastrointesti-nalis panaszok és tünetek (hasi fájdalom, émelygés, hányás, hasmenés, puffadás) Pancreatitis* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Transzamináz-szintek emelkedése (lásd 4.4 pont) Cholelithiasis (lásd 4.4 pont) Hepatitis Sárgaság, a cholelithiasis szövődményei (pl. cholecystitis, cholangitis, epekőroham)a A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A bőr túlérzékenysége (pl. kiütés, pruritus, urticaria) Alopecia, fényérzékenységi reakciók Súlyos bőrreakciók (pl. erythema multiforme, Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis)a A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomrendel-lenességek (pl. myalgia, myositis, izomgörcsök és izomgyenge-ség) Rhabdomyo-lysisa A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Szexuális diszfunkció Általános tünetek és az lakalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtságérzés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett homocisztein vérszint** Emelkedett kreatininszint a vérben Emelkedett húgysavszint a vérben * A 9795, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg bevonásával végzett randomizált, placebokontrollos FIELD vizsgálatban statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a pancreatitis-esetek előfordulási gyakoriságában a fenofibráttal kezelt, ill. a placebót szedő betegek csoportjai között: (0,8% a fenofibrátcsoportban, szemben a placebócsoport 0,5%-ával; p=0.031). Ugyanebben a vizsgálatban statisztikailag szignifikáns mértékben tért el a tüdőembólia előfordulási gyakorisága is (0,7% a placebócsoportban, 1,1% a fenofibrátcsoportban; p=0.022), míg a mélyvénás trombózis előfordulási gyakoriságában mutatkozó különbség statisztikailag nem volt szignifikáns (a placebócsoportban 1,0% [4900 betegből 48], míg a fenofibrátcsoportban 1,4% [4895 beteg közül 67]; p=0.074). ** A FIELD vizsgálatban a homocisztein-vérszint átlagos emelkedése a fenofibráttal kezelt betegek esetében 6,5 mikromol/l volt, és a fenofibrátkezelés leállítását követően reverzíbilis volt. A vénás thromboticus események kockázatának emelkedése összefüggésben állhat a megnövekedett homocisztein-vérszinttel. Ennek klinikai jelentősége nem tisztázott. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szérumlipidszintet csökkentők/ Koleszterin- és triglicerid-csökkentők / Fibrátok ATC kód: C10A B05 Hatásmechanizmus A fenofibrát olyan fibrinsavszármazék, ami emberekben jelentkező lipidcsökkentő hatását a peroxiszóma-proliferátor aktiválta alfa-receptor (Peroxisome Proliferator Activated Receptor type alpha - PPARalfa) aktiválásán keresztül fejti ki. A PPARalfa aktiválása révén a fenofibrát növeli a lipolízist és az atherogén hatású, trigliceridben dús részecskék eliminációját a plazmából azáltal, hogy aktiválja a lipoprotein lipázt és csökkenti az apolipoprotein CIII termelődését. A PPARalfa aktiválásával a fenofibrát fokozza az apolipoprotein AI és AII szintézisét. Farmakodinámiás hatások A lipoproteinekre gyakorolt fenti hatásmechanizmusán keresztül a fenofibrát csökkenti az apolipoprotein B-t tartalmazó VLDL és LDL lipidfrakciók plazmaszintjét, és növeli az apolipoprotein AI- és AII-tartalmú HDL szintjét. Ezen túlmenően a VLDL frakciók szintézisének és katabolizmusának modulálásával a fenofibrát növeli az LDL kiürülését és csökkenti a kis sűrűségű LDL szintjét, ezeknek a szintje atherogén lipoprotein fenotípus esetén emelkedett, ami gyakori kórkép az olyan betegeknél, akiket veszélyeztet a koszorúér-betegség. Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai vizsgálatokban fenofibráttal az összkoleszterinszint 20-25%-os és a trigliceridszint 40-55%-os csökkenését és a HDL-koleszterin 10-30%-os emelkedését érték el. Hypercholesterinaemiás betegeken, akiknél 20-35%-os LDL-szint-csökkenést értek el, a koleszterinszintekre gyakorolt összhatás az összkoleszterinszint/HDL-koleszterin, LDL-koleszterin/HDL-koleszterin vagy az ApoB/ApoAI hányadosok csökkenésén keresztül is lemérhető, melyek mindegyike az atherogén rizikó markere. Bizonyított, hogy a fibrátokkal történő kezelés csökkentheti a szívkoszorúér-betegségek előfordulását, azonban a kardiovaszkuláris betegségek elsődleges és másodlagos megelőzésében nem csökkentették valamennyi halálok előfordulását. Az Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) lipidvizsgálat egy randomizált placebokontrollos vizsgálat volt, amelyet 5518, II. típusú diabetes mellitusban szenvedő, a szimvasztatin mellett fenofibráttal kezelt beteg bevonásával végeztek. A fenofibrát plusz szimvasztatin kezelés mellett nem mutatkozott szignifikáns különbség a szimvasztatin-monoterápiához képest a nem halálos myocardialis infarctust, a nem halálos stroke-ot és a kardiovaszkuláris halálozást magában foglaló elsődleges kompozit végpontban (hazárdarány [HR]: 0,92; 95%-os KI: 0,79-1,08, p = 0,32; abszolút kockázat csökkenése: 0,74%). Dyslipidaemiás betegek - vagyis a definíció szerint azok, akiknél kiinduláskor a HDL-koleszterin-szint az alsó tercilisbe (? 34 mg/dl vagy 0,88 mmol/l), a trigliceridszint pedig a felső tercilisbe (? 204 mg/dl vagy 2,3 mmol/l) esett - előre meghatározott alcsoportjában a fenofibrát plusz szimvasztatinkezelés mellett 31%-os relatív csökkenést tapasztaltak az elsődleges kompozit végpont tekintetében a szimvasztatin-monoterápiához képest (hazárdarány [HR]: 0,69; 95%-os KI: 0,49-0,97, p = 0,03; abszolút kockázat csökkenése: 4,95%). Egy másik előre meghatározott alcsoport elemzése során statisztikailag szignifikáns összefüggést találtak a kezelés és a nemek között (p = 0,01), ami azt mutatja, hogy a kombinációs kezelés férfiaknál lehetséges terápiás előnyt jelent (p = 0,037), míg a kombinációs terápiában részesülő nők esetében az elsődleges végpontra vonatkozóan potenciálisan magasabb kockázat várható, mint a szimvasztatin-monoterápia mellett (p = 0,069). Ezt nem figyelték meg a dyslipidaemiás betegek fent említett alcsoportjában, de a fenofibrát plusz szimvasztatin kombinációval kezelt dyslipidaemiás nők esetében az előny sem volt egyértelműen bizonyított, és ebben az alcsoportban nem volt kizárható a lehetséges káros hatás. Az extravascularis koleszterinlerakódások (xanthoma tendinosum és tuberosum) jelentős csökkenése vagy teljes eltűnése következhet be fenofibrátkezelés alatt. Emelkedett fibrinogén-, valamint Lp(a)-szintű betegeknél fenofibrátterápia hatására ezek az értékek jelentősen csökkentek. Egyéb gyulladásos markerek, mint a C-reaktív protein szintje is csökkent fenofibrátkezelés hatására. A fenofibrát uricosuriás hatása a húgysavszint mintegy 20-25%-os csökkenéséhez vezet, ami további kedvező hatás a hyperuricaemiás dyslipidaemiás betegek esetén. Állatkísérletek során is kimutatták a fenofibrát thrombocytaaggregáció-gátló hatását, és egy klinikai vizsgálatban is igazolták az ADP, az arachidonsav és epinefrin indukálta thrombocytaaggregáció csökkenését. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A Lipidil Supra 160 mg filmtabletta 160 mg mikronizált fenofibrátot tartalmaz, melynek biohasznosulása nagyobb ("szupra-biohasznosulás"), mint a korábbi gyógyszerformákban lévő fenofibráté. Felszívódás: a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) a bevétel után 4-5 órával éri el. Folyamatos kezelés esetén a plazmakoncentráció minden vizsgált személyben állandónak bizonyult. A fenofibrát felszívódását javítja, ha étkezés közben veszik be. Eloszlás: a fenofibrinsav erősen kötődik a szérumalbuminhoz (> 99%). Biotranszformáció: Orális alkalmazást követően a fenofibrátot észterázok gyorsan fenofibrinsavvá, a fenofibrát aktív metabolitjává hidrolizálják. A fenofibrát változatlan formában a plazmában nem mutatható ki. Metabolitja a fenofibrinsav. A fenofibrát nem szubsztrátja a CYP 3A4-nek. Nem kell számolni hepatikus mikroszomális metabolizációval. Elimináció: A fenofibrát kiválasztása döntően a vizelettel történik. Gyakorlatilag a készítmény teljes mennyisége kiürül 6 napon belül. A fenofibrát döntően fenofibrinsav és annak glükuronsavval konjugált formájában választódik ki. A fenofibrinsav teljes plazmaclearance-e idősebb betegek esetében sem módosul. A kinetikai vizsgálatok, melyeket egyszeri adaggal és ismételt adagokkal végeztek, azt igazolták, hogy a szer nem akkumulálódik. Hemodialízissel a fenofibrinsav nem eliminálódik. Plazmafelezési idő: A fenofibrinsav eliminációs felezési ideje kb. 20 óra. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egy három hónapig tartó, per os adagolt fenofibrinsavval, a fenofibrát aktív metabolitjával patkányokon végzett nemklinikai vizsgálat során vázizom-toxicitást (különösen az I-es típusú, lassú, oxidatív izomrostokban gazdag izmokon), valamint kardiális degenerációt, anaemiát és testtömeg-csökkenést tapasztaltak. Legfeljebb 30 mg/kg-ig (a legnagyobb humán ajánlott dózis kb. 17-szeresét jelentő expozícióig) nem észleltek vázizom-toxicitást. Nem figyeltek meg szívizom-toxicitásra utaló jeleket a legnagyobb humán adag kb. 3-szorosát kitevő expozíciónál. Három hónapon át kezelt kutyáknál reverzíbilis fekélyek és eróziók fordultak elő. Ebben a vizsgálatban nem észleltek gastrointestinalis károsodásokat a legnagyobb humán adag kb. 5-szörösétt kitevő expozíciónál. A fenofibráttal végzett mutagenitási vizsgálatok eredménye negatív volt. Egerekben és patkányokban májtumorok, Leydig-sejt- és pancreasacinus-sejt-tumorok alakultak ki karcinogenitási vizsgálatok során, ezeket a peroxiszóma-proliferációval magyarázták. Ezek a jelenségek csak rágcsálókra jellemzőek, más állatfajokban nem voltak megfigyelhetők hasonló adagolás mellett. Ennek a humán terápiás alkalmazás során nincs jelentősége. Egereken, patkányokon és nyulakon végzett vizsgálatok során teratogén hatás nem volt igazolható. Embriotoxikus hatásokat az anyai toxicitást előidéző dózistartományokban figyeltek meg. Magas dózisok alkalmazása esetén a gesztációs periódus rneghosszabbodása és nehéz ellés volt tapasztalható. Reverzíbilis hypospermiát, testicularis vacuolisatiót és ovarium-éretlenséget figyeltek meg ismételt dózisos toxicitási vizsgálatok során, amelyeket fenofibrinsavval végeztek fiatal kutyákon. Azonban fenofibráttal végzett nemklinikai reproduktív toxicitási vizsgálatok során nem észleltek termékenységre kifejtett hatást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 84 db, 90 db, 98 db és 100 db filmtabletta, 10 db vagy 14 db filmtablettát tartalmazó, hőformált PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Kórházi csomagolás: 280 (10×28) db és 300 (10×30) db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-7695/01 (30×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. november 6. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. október 10. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. június 19. 10 OGYÉI/40231/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség: Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a fenofibrát tekintetében. Állatkísérletek semmilyen teratogén hatást nem mutattak. Embriotoxikus hatást lehetett kimutatni az anya toxicitási dózistartományában (lásd az 5.3 pontot). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Ezért a Lipidil Supra 160 mg filmtabletta terhesség esetén csak a haszon/kockázat gondos mérlegelését követően alkalmazható. Szoptatás: Nem ismert, hogy a fenofibrát és/vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. A szoptatott újszülöttet/csecsemőt érintő kockázatot nem lehet kizárni. A fenofibrátot ezért nem javasolt alkalmazni szoptatás alatt. Termékenység: Állatoknál reverzíbilis hatásokat figyeltek meg a termékenységre (lásd 5.3 pont). A Lipidil Supra alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a termékenységre gyakorolt hatásokról. | 
