Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antineopláziás szerek, alkilálószerek, ATC kód: L01AA09

A bendamusztin-hidroklorid egyedi hatásmechanizmussal rendelkező daganatellenes alkilálószer. A bendamusztin-hidroklorid antineopláziás és citotoxikus hatása alapvetően az egyes és kettős DNS-szálak közötti alkiláció révén létrehozott keresztkötéseken alapul. Ennek következtében károsodnak a DNS mátrixfunkciók, a DNS-szintézis, valamint a hibajavítás. A bendamusztin-hidroklorid tumor elleni hatását számos különböző humán tumor-sejtvonallal (emlőrák, nem-kissejtes és kissejtes tüdőkarcinóma, ováriumkarcinóma és különböző leukaemiák) végzett in vitro, valamint egér, patkány és humán eredetű kísérleti tumormodellekkel (melanoma, emlőrák, sarcoma, lymphoma, leukaemia és kissejtes tüdőkarcinóma) folytatott in vivo vizsgálatban igazolták.

A bendamusztin-hidroklorid a humán tumor-sejtvonalakban az egyéb alkilálószerektől eltérő aktivitásprofilt mutatott. A hatóanyag a humán tumor-sejtvonalakban nem mutatott, vagy nagyon kismértékű keresztrezisztenciát mutatott a különböző rezisztencia mechanizmusok révén, ami - legalábbis részben - a viszonylag perzisztens DNS-interakciónak köszönhető. Továbbá, klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy nincs teljes keresztrezisztencia a bendamusztin és az antraciklinek, alkilálószerek, vagy rituximab között. A vizsgált betegek száma azonban kicsi.

Krónikus lymphocytás leukaemia
A krónikus lymphocytás leukaemia javallatban történő alkalmazást egy nyílt végű vizsgálat támasztja alá, amelyben a bendamusztint hasolították össze klorambucillal. A prospektív, multicentrikus, randomizált vizsgálatba 319, előzőleg nem kezelt, terápiát igénylő, Binet szerinti B vagy C stádiumú krónikus lymphocytás leukaemiában szenvedő beteget vontak be. Az 1. és 2. napon alkalmazott 100 mg/m2 iv. bendamusztin-hidroklorid dózisokkal végzett első vonalbeli terápiát (BEN) hasonlították össze az 1. és 15. napon adott 0,8 mg/ttkg klorambucil (CLB) kezeléssel, 6 cikluson keresztül, mindkét karon. A tumorlízis-szindróma megelőzése érdekében a betegek allopurinolt kaptak.
A BEN-kezelésben részesült betegek progressziómentes túlélésének mediánja szignifikánsan hosszabb volt, mint a CLB-vel kezelt betegeké (21,5 versus 8,3 hónap, p < 0,0001 a legutóbbi utánkövetés szerint). Az összesített túlélésben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (a medián értéket nem érték el). A remisszió időtartamának mediánja 19 hónap volt a BEN- és 6 hónap a CLB-kezelés mellett (p < 0,0001). A mindkét kezelési karon elvégzett biztonságossági értékelés nem tárt fel sem váratlan természetű, sem váratlan gyakoriságú nemkívánatos hatásokat. A BEN dózisát a betegek 34%-ánál csökkentették. A BEN-kezelést allergiás reakciók miatt a betegek 3,9%-ánál kellett leállítani.

Indolens non-Hodgkin lymphomák
Az indolens non-Hodgkin lymphomákat tekintve a javallat két, nem-kontrollos, II. fázisú vizsgálaton alapul. A kulcsfontoságú (pivotális), prospektív, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban 100, rituximab mono- vagy kombinációs terápiára nem reagáló, indolens B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedő beteget kezeltek BEN-monoterápiával. A betegeknél előzőleg alkalmazott kemoterápiás vagy biológiai kezelések számának mediánja 3 volt. Az előző, rituximab-tartalmú kezelések számának mediánja 2 volt. A betegeknél a rituximab-terápiát követően nem jelentkezett terápiás válasz, vagy a terápia után 6 hónapon belül progresszió lépett fel. A BEN dózisa iv. 120 mg/m2 volt az 1. és 2. napon, amit legalább 6 cikluson keresztül terveztek alkalmazni. A kezelés időtartama a klinikai választól függött (6 ciklust terveztek). Az összesített válaszarány 75% volt, amibe beletartozott 17% komplett remisszió (CR és CRu), valamint az 58% részleges választ adó beteg, amit egy független felülvizsgáló bizottság értékelt. A remisszió időtartamának mediánja 40 hét volt. A BEN-t ebben a dózisban és kezelési rendben alkalmazva általában jól tolerálták.

A javallatot egy másik prospektív, multicentrikus, nyílt elrendezésű, 77 beteg bevonásával végzett vizsgálat is alátámasztja. A betegpopuláció itt nagyobb heterogenitást mutatott, a betegek között voltak: rituximab mono-, vagy kombinációs terápiára nem reagáló indolens, illetve vagy transzformációt mutató, B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedők. A betegeknél a rituximab-terápiát követően nem jelentkezett terápiás válasz, vagy a terápia után 6 hónapon belül progresszió lépett fel, vagy a korábbi rituximab-kezelés mellékhatást idézett elő. A betegeknél előzőleg alkalmazott kemoterápiás vagy biológiai kezelések számának mediánja 3 volt. Az előző, rituximab-tartalmú kezelések számának mediánja 2 volt. Az összesített válaszarány 76%, míg a válaszadás időtartamának mediánja 5 hónap volt [29 hét (95% CI: 22,1-43,1)].

Myeloma multiplex
Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatba 131, előrehaladott (Durie Salmon szerinti II-es stádium progresszióval vagy III-as stádium) myeloma multiplexben szenvedő beteget vontak be. A bendamusztin-hidroklorid és prednizon kombinációját (BP) tartalmazó kezelést hasonlították össze a melfalán és prednizon (MP) kombinációs terápiával. A tolerálhatóság mindkét karon megfelelt az adott gyógyszer biztonságossági profiljának, ugyanakkor szignifikánsan több dóziscsökkentést hajtottak végre a BP-karon. Az alkalmazott dózis vagy 150 mg/m2 iv. bendamusztin-hidroklorid volt az 1. és 2. napon vagy 15 mg/m2 iv. melfalán az 1. napon, mindkettő prednizonnal kombinációban. A terápia időtartama a kezelésre adott választól függött, és átlagosan 6,8 ciklus volt a BP-, illetve 8,7 ciklus az MP-csoportban.

A BP-kezelésben részesülő betegeknél hosszabb volt a progressziómentes túlélés mediánja, mint az MP-vel kezelt betegeknél (15 [95% Cl: 12-21] versus 12 [95% Cl: 10-14] hónap) (p = 0,0566). A kezelés hatástalanná válásáig eltelt idő mediánja 14 hónap volt a BP és 9 hónap az MP-kezelés mellett. A remisszió időtartama 18 hónap volt a BP-, míg 12 hónap az MP-kezelés esetében. Az összesített túlélés terén nem volt kimutatható szignifikáns különbség (BP: 35 hónap vs. MP: 33 hónap). A tolerálhatóság mindkét karon megfelelt az adott gyógyszer biztonságossági profiljának, ugyanakkor szignifikánsan több dóziscsökkentést hajtottak végre a BP-karon.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás
A t1/2béta eliminációs felezési idő 30 perc alatt beadott 120 mg/m2 testfelület iv. infúzió 12 betegnél mért értéke alapján 28,2 perc volt.
30 perc alatt beadott iv. infúziót követően a centrális eloszlási térfogat 19,3 l volt. Az iv. bólus injekcióban történő alkalmazást követő dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási térfogat 15,8-20,5 l volt.
A hatóanyag több mint 95%-a plazmafehérjékhez (elsődlegesen albuminhoz) kötött.

Biotranszformáció
A bendamusztin clearance-ének elsődleges útvonala a monohidroxi- és dihidroxi-bendamusztinná történő hidrolízis. A májmetabolizmus során az N-dezmetil-bendamusztin és gamma-hidroxi-bendamusztin képződésében részt vesz a citokróm P450 (CYP) 1A2 izoenzim. A bendamusztin-metabolizmus másik fő útvonala a glutationnal létrejövő konjugáció.
In vitro a bendamusztin nem gátolja a CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4 izoenzimeket.

Elimináció
Az átlagos teljes clearance a 30 perc alatt beadott 120 mg/m2 testfelület iv. infúzió 12 betegnél mért értéke alapján 639,4 ml/perc volt. A beadott dózis mintegy 20%-a volt visszanyerhető a vizeletből 24 órán belül. A vizelettel kiválasztott mennyiségek sorrendje arányukat tekintve a következő: monohidroxi-bendamusztin > bendamusztin > dihidroxi-bendamusztin > oxidált metabolit > N-dezmetil-bendamusztin. Az epével elsődlegesen a poláris metabolitok eliminálódnak.

Májkárosodás
A máj 30-70%-os tumor érintettsége esetén és enyhe májkárosodásban (szérum bilirubin < 1,2 mg/dl) szenvedő betegeknél nem változott a farmakokinetikai aktivitás. A Cmax, tmax, AUC, t1/2béta, eloszlási térfogat, valamint a clearance vonatkozásában nem volt szignifikáns különbség a normális máj- és vesefunkcióval rendelkező betegekhez képest. A bendamusztin AUC-értéke és teljestest clearance-e a szérum bilirubinértékkel fordítottan arányos.

Vesekárosodás
A 10 ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél - beleértve ebbe a dialízist igénylő betegeket is - a Cmax, tmax, AUC, t1/2béta, eloszlási térfogat és clearance tekintetében nem figyeltek meg szignifikáns eltérést a normális máj-, és vesefunkcióval rendelkező betegekhez képest.

Idősek
A farmakokinetikai vizsgálatokba 84 éves korig vontak be vizsgálati alanyokat. A magasabb életkor nem befolyásolja a bendamusztin farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak:
Kutyáknál a hisztológiai vizsgálatok a nyálkahártya makroszkóposan látható hyperaemiáját és emésztőrendszeri haemorrhagiát mutattak ki. A mikroszkopikus vizsgálatok a lymphaticus szövetek kiterjedt elváltozásait igazolták, amelyek immunszuppresszióra és a vesék, valamint a herék tubularis elváltozásaira, illetve a prosztata epithelium atrophiás, necroticus elváltozásaira utalnak.
Állatkísérletek a bendamusztin embryotoxicus és teratogén hatását igazolták.
A bendamusztin kromoszóma-aberrációkat idéz elő, továbbá mind in vivo, mind in vitro körülmények között mutagén hatású. Egerekkel végzett, hosszú távú vizsgálatokban a bendamusztin karcinogénnek bizonyult.