Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

A Risebone DUO MAX filmtabletta egy kombinált kiszerelésű készítmény, Risebone 35 mg filmtablettákat (rizedronát-nátrium) és a Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtablettát (kolekalciferol) tartalmazza, egy közös dobozban összecsomagolva.

Farmakoterápiás csoport: biszfoszfonátok, kombinációban csontbetegségek kezelésére, ATC kód: M05BB07

A Risebone DUO MAX filmtabletta előnye, hogy a kolekalciferol adjuváns alkalmazásával jelentősen csökkenthető az osteoporosisos férfi vagy postmenopausalis nőbetegek körében a D-vitamin-hiányos állapot, így csökken a csigolya- és csípőtáji törések kockázata azokhoz képest, akik csak rizedronát-kezelést kapnak.

Risebone 35 mg filmtabletta

A rizedronát-nátrium hatásmechanizmusa
A rizedronát-nátrium egy piridinil-biszfoszfonát, mely a csontban lévő hidroxiapatithoz kötődik és gátolja az oszteoklasztok által közvetített csontreszorpciót. Így a csont turnovere csökken, míg az oszteoblaszt aktivitás és csontmineralizáció változatlan marad.

A preklinikai vizsgálatokban a rizedronát-nátrium erős oszteoklaszt ellenes és antireszorpciós aktivitást mutatott és dózisfüggően növelte a csonttömeg mennyiségét, valamint a vázrendszer biomechanikai erejét. A rizedronát-nátrium aktivitását a csont turnover biokémiai markereinek mérésével igazolták a farmakodinámiás és klinikai vizsgálatok során. Postmenopausában lévő nőkön végzett vizsgálatokban a csont turnover biokémiai markereinek csökkenését a kezelés kezdetét követő 1 hónapon belül észlelték, a csökkenés maximumát pedig 3-6 hónapon belül érte el. 12 hónapos kezelés után a csont turnover biokémiai markereinek csökkenése hasonló volt a heti egyszer 35 mg-os és a napi 5 mg-os rizedronát készítménnyel kezelt csoportban.

Egy osteoporosisban szenvedő férfiakon végzett vizsgálatban a csont turnover biokémiai markereinek csökkenését legkorábban 3 hónap múlva észlelték, és ez a csökkenés 24 hónapon át megfigyelhető volt.

Postmenopausalis osteoporosis kezelése
A postmenopausalis osteoporosissal számos kockázati tényező hozható kapcsolatba, pl. az alacsony csonttömeg, az alacsony csont-ásványianyag-sűrűség, a korai menopausa, dohányzás az anamnézisben, valamint osteoporosis a családi anamnézisben. Az osteoporosis klinikai következményei a csonttörések. A fennálló kockázati tényezők számával emelkedik a csonttörések kockázata is.

Postmenopausalis osteoporosisban szenvedő nőkön végzett egyéves, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban az ágyéki gerincben mért csontsűrűség (BMD; bone mineral density) átlagos változására kifejtett hatás egyforma volt a heti egyszer 35 mg-os (n=485) és a napi 5 mg-os (n=480) rizedronát készítménnyel kezelt csoportban.

A klinikai program a napi egyszeri rizedronát-nátrium csípő-, és csigolyatörésekre kifejtett hatását értékelte, korai és késői postmenopausaban lévő nőbetegeken, akiknek volt, és akiknek nem volt csonttörése. 2,5 mg-os, ill. 5 mg-os napi adagokat vizsgáltak, és minden csoport, beleértve a kontrollcsoportot is, kapott kalciumot és D-vitamint (amennyiben a kiindulási értékek alacsonyak voltak). Az új csigolya- és csípőtörések abszolút és relatív kockázatát az "első eseményig eltelt idő elemzésének" használatával becsülték meg.

* Két placebokontrollos vizsgálatba (n=3661) olyan 85 év alatti nőket választottak be, akiknek korábban előfordult csigolyatörése. A kontrollcsoporthoz képest a rizedronát-nátrium 3 évig napi 5 mg-os adagban alkalmazva csökkentette az új csigolyatörések előfordulásának kockázatát. Azoknál a nőbetegeknél, akiknél korábban legalább 2 csigolyatörés fordult elő, a relatív kockázatcsökkenés 49%, akiknél legalább 1 csigolyatörés fordult elő, a relatív kockázatcsökkenés 41% volt (az új csigolyatörések előfordulásának incidenciája a rizedronát-nátriummal kezelt csoportban 18,1%, ill. 11,3%, a placebóval kezelteknél pedig 29,0%, ill. 16,3% volt). A kezelés hatása már az első kezelési év végén észlelhető volt. Előnyös volt a kezelés a megelőzően többszöri törést szenvedett nőbetegeknél is. A napi 5 mg rizedronát-nátrium a kontrollcsoporttal összehasonlítva csökkentette az évenkénti testmagasságvesztést is.
* Két további placebo-kontrollos vizsgálatban postmenopausaban lévő 70 év feletti nőbetegek vettek részt, korábbi csigolyatöréssel vagy anélkül. 70-79 éves kor között olyan betegek kerülhettek be a vizsgálatba, akiknek a combnyakban mért BMD T-értékük < -3 SD volt (ez a gyártó által megadott határ, ami a NHANES III-at alkalmazva -2,5 SD), és legalább még egy kockázati tényező fennállt náluk. 80 év felett olyan nőbetegek is bekerülhettek a vizsgálatba, akiknél volt legalább egy, nem csontrendszerhez kapcsolódó, csípőtörési kockázati tényező, vagy alacsony volt a combnyaknál mért csontdenzitásuk. A rizedronát-nátrium hatásossága csak akkor volt statisztikailag szignifikáns a placebóhoz viszonyítva, ha a 2,5 mg, ill. 5 mg adaggal kezelt csoportok adatait összesítve értékelték. Az alábbi eredmények mindössze a klinikai gyakorlat alapján meghatározott alcsoportok a-posteriori analízisén és az osteoporosis jelenlegi meghatározásán alapulnak:
* Abban az alcsoportban, ahol a combnyak BMD T-érték < -2,5 SD volt (NHANES III), és kiinduláskor legalább egy csigolyatörése már volt a betegnek, a 3 éven át adott rizedronát-nátrium 46%-kal csökkentette a csípőtörés kockázatát a kontroll csoporthoz viszonyítva (a csípőtörések együttes előfordulása a 2,5 mg, ill. 5 mg rizedronáttal kezelt betegekben összesen 3,8% volt, a placebocsoportban pedig 7,4%).
* Az adatok arra utalnak, hogy az igen idős (80 évesnél idősebb) betegeknél ennél korlátozottabb a kockázatcsökkentő hatás. Ennek oka az lehet, hogy az életkorral növekszik a nem a csontrendszerhez kapcsolódó csípőtörési kockázati tényezők fontossága.
Ezekben a vizsgálatokban, a másodlagos végpontként értékelt adatok szerint csökkent az új csigolyatörések kockázata olyan betegeknél, akiknél alacsony volt a combnyak BMD-értéke és nem volt korábban csigolyatörésük, ill. azoknál a betegeknél, akiknél alacsony volt a combnyak BMD, korábbi csigolyatöréssel vagy anélkül.
* A 3 éven át adott, napi 5 mg rizedronát-nátrium-kezelés növelte a csontsűrűséget (BMD) a kontrollcsoporthoz képest a lumbális gerincen, combnyakon, trochanteren és csuklóban, és megelőzte a csontvesztést a radius szár középső szakaszán.
* A hároméves napi 5 mg rizedronát-nátriummal történt kezelés abbahagyását követő 1 éves utánkövetésnél a rizedronát-nátrium csont turnover sebességre gyakorolt szuppresszív hatása gyorsan megszűnt.
* Naponta 5 mg rizedronát-nátriummal 2-3 évig kezelt postmenopausaban lévő nők csontbiopsziás mintái, a vártnak megfelelően, mérsékelt csont turnover csökkenést mutattak. A rizedronát-nátrium-kezelés során képződött csontállomány normál lamellaris szerkezetű és normál mineralizációjú volt. Ezek az adatok, valamint az osteoporosissal összefüggő csigolyatörések előfordulásának csökkenése az osteoporosisban szenvedő nőbetegeknél azt jelzik, hogy a kezelésnek nincs csontminőséget károsító hatása.
* Több, mérsékelt és súlyos emésztőrendszeri panaszokat észlelő, rizedronát-nátriummal kezelt, illetve kontroll beteg endoszkópos lelete nem bizonyított a kezelésnek tulajdonítható gyomor-, vékonybél-, vagy nyelőcsőfekélyt egyik csoportban sem, bár nem gyakran duodenitist észleltek a rizedronát-nátriummal kezelt csoportban.

Az osteoporosis kezelése férfiaknál
A heti egyszer adott 35 mg rizedronát-nátrium hatásosságát osteoporotikus férfiaknál (36 és 84 éves kor között) egy 284 betegen végzett, 2 éves, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban igazolták (rizedronát-nátrium 35 mg, n=191). Minden beteg kapott kiegészítő kalciumot és D-vitamint.

A rizedronát-nátrium-kezelés megkezdése után már 6 hónappal a BMD növekedését észlelték. A heti egyszeri 35 mg rizedronát-nátrium a placebóhoz viszonyítva 2 éves kezelés után átlagos növekedést eredményezett az ágyéki gerinc, combnyak, tompor és teljes csípő BMD értékeiben. Törésgátló hatékonyságot nem mutattak ki ebben a vizsgálatban.
A rizedronát-nátrium csontra gyakorolt hatása (a BMD növekedése és a BTM [bone turnover markers] csökkenése) férfiakban és nőkben hasonló volt.

Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta

A kolekalciferol (D3-vitamin) hatásmechanizmusa
A D-vitamin növeli a kalcium intestinalis felszívódását, fokozza a vesében a kalcium visszaszívódását és a csontképződést, valamint csökkenti a parathormon (PTH) szintjét. A D-vitamin receptorai a vázrendszeren kívül számos egyéb szövetben is megtalálhatók, éppen ezért a D-vitamin szerteágazó hatással rendelkezik számos élettani folyamatban. Sejtszintű biológiai hatásai közül a hematopoietikus és immunsejteken, a bőr-, a váz- és simaizomsejteken, az agy, a máj és egyes endokrin szervek sejtjein a növekedés és a differenciálódás szabályozásának elsősorban autokrin/parakrin úton történő megvalósulásáról van kísérletes adat.

A korábbi ajánlásokban szereplő napi 800 NE-nek megfelelő dózisnál alacsonyabb dózisok az ideális D-vitamin-ellátottság fenntartásához elegendőek, de nem alkalmasak a D-vitamin-hiány megszűntetésére. Az osteoporosis kezelésében kötelezően alkalmazandó D-vitamin-pótlást el kell különíteni a D-vitamin-hiány kezelésétől, valamint az önállóan alkalmazott D-vitamin terápiás dózisaitól.

A napi dózisoknak megfelelő havi összdózis havonta egyszeri adagolása a D3-vitamin farmakokinetikai tulajdonságai miatt (lásd 5.2 pont) a napi adagolásnak megfelelő hatást eredményez. Ugyanakkor a havi adagoláshoz kedvezőbb terápiás hűség társul.

A D3-vitamin a kalciumfelszívódást növelő hatásán keresztül különösen hatékonyan fokozza a kalcium csontfelszívódást csökkentő hatását. 148 idős, postmenopausás nővel végzett vizsgálat során 800 NE D-vitamin (kolekalciferol) és 1200 mg kalcium együttes adása 72%-kal magasabb 25(OH)-D és 17%-kal alacsonyabb PTH-szintet eredményezett az önmagában alkalmazott kalciumpótlással összehasonlítva.

Egy intézményben ápolt D-vitamin-hiányos betegek körében végzett klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy napi 1000 mg kalcium és 800 NE D3-vitamin 6 hónapon át történő pótlása normalizálta a D-vitamin 25-hidroxilezett metabolitjának (25(OH)-D) plazmaszintjét, enyhítette a szekunder hyperparathyreosist és csökkentette az alkalikus foszfatáz szintjét.

A D-vitamin és a kalcium-citrát együttes alkalmazása mérsékli időskorban a csökkent izomerő következtében létrejött esések kockázatát. Egy 3 éves placebokontrollos kettős vak vizsgálatban, amelyet 445, 65 évnél idősebb ember bevonásával végeztek, a résztvevők 700 NE/nap D-vitamint és 500 mg/nap elemi kalciumnak megfelelő kalcium-citrát-malátot kaptak, melynek következtében szignifikánsan (46%-kal) csökkent a kezelt nők körében az elesés kockázata (OR 0,54; 95%-os CI, 0,30-0,97).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A rizedronát-nátrium és a kolekalciferol egyidejű (de egymástól legalább 30 perc eltéréssel történő) alkalmazása nem befolyásolja a rizedronát-nátrium farmakokinetikai tulajdonságait, így felszívódását sem.

Risebone 35 mg filmtabletta (rizedronát-nátrium)

Felszívódás:
Egy per os adag bevételét követően a felszívódás viszonylagosan gyors (tmax ~ 1 óra) és a vizsgált tartományon belül független a dózistól (egyszeri dózis 2,5-30 mg; ismételt dózis napi 2,5-5 mg-tól heti 50 mg-ig). A tabletta átlagos orális biohasznosulása 0,63% és ez csökken, ha a rizedronát-nátriumot étkezés közben veszik be. A biohasznosulás hasonló volt férfiakban és nőkben.

Eloszlás:
Az átlagos steady-state megoszlási térfogat 6,3 l/kg emberben. A plazmafehérjékhez való kötődése kb. 24%.

Biotranszformáció:
Nincs bizonyíték a rizedronát-nátrium szisztémás metabolizmusára.

Elimináció:
A felszívódott adag kb. fele választódik ki a vizelettel 24 órán belül, és az intravénás adag 85%-a mutatható ki a vizeletben 28 nap után. A renális clearance átlaga 105 ml/perc, a teljes clearance átlagosan 122 ml/perc. A különbség valószínűleg a csont adszorpciós clearance-ének tulajdonítható. A renális clearance független a koncentrációtól és lineáris az összefüggés a renális- és a kreatinin clearance között. A fel nem szívódott rizedronát-nátrium változatlan formában távozik a széklettel. Orális adást követően a koncentráció-idő görbe 3 eliminációs fázist mutat 480 órás végső felezési idővel.

Különleges betegcsoportok:
Idősek: Nem szükséges adagmódosítás.

Acetilszalicilsavat/nem-szteroid gyulladáscsökkentőt szedő betegek:
A rendszeresen (hetente 3 vagy több napon át) acetilszalicilsavat, ill. nem-szteroid gyulladáscsökkentőt szedő betegek között a gyomor-bél rendszer felső szakaszán jelentkező nemkívánatos hatások előfordulása a rizedronát-nátriummal kezelt betegekben hasonló volt, mint a kontrollcsoportban.

Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta (kolekalciferol)

Felszívódás
A zsíroldékony D3-vitamin a vékonybélből az epesavak jelenléte mellett szívódik fel a micellumok segítségével, majd nyirokkeringés útján jut el a véráramba. A vízoldékony poláris formákból (25(OH)-D) jobban felszívódik ugyan, de ezek a táplálék csak specifikus részében (mint pl. hús, tej) találhatók.
A D-vitamin legfontosabb forrása a bőrben napsugárzás hatására képződő 7-dehidrokoleszterin, melyből pre-D-vitamin képződik, ami a májban és a vesében alakul át aktív vitaminná. A nyári hónapokban a testet érő mintegy 10-15 perc UVB (290-315 nm) sugárzás hatására képződő D-vitamin a szükséglet 95-98%-át fedezi és mindössze 80-100 NE-nek megfelelő mennyiség származik az átlagos összetételű normál táplálékból.

Eloszlás és biotranszformáció
A kolekalciferol és metabolitjai a vérben egy specifikus globulinhoz kötődve keringenek. A kolekalciferolt a máj hidroxilálja aktív 25-hidroxi-kolekalciferollá, ami a vesében 1,25-dihidroxi-kolekalciferollá alakul. Az 1,25-dihidroxi-kolekalciferol metabolit felelős a kalciumfelszívódás növekedéséért. A nem metabolizálódott D-vitamin a zsír- és izomszövetben raktározódik. Az elimináció lassú: a vérplazma D-vitamin felezési ideje 15-25 óra között van. Ugyanakkor a szövetekben a zsíroldékony D-vitamin akár hónapokig raktározott formában megtalálható: a biológiai elimináció felezési ideje ennek megfelelően közel 2 hónap.

Elimináció
A D-vitamin az epével választódik ki, és a széklettel ürül. Egyes vízoldékony metabolitjai részben a vizelettel is kiválasztódnak.

Klinikai vizsgálati adatok alapján a napi 1000 NE és az ennek megfelelő havi egyszeri 30 000 NE D-vitamin adagolás 30, 60 és 90 nap elteltével azonos szérum 25(OH)-D szinteket eredményezett.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rizedronát és kolekalciferol kombinált alkalmazására vonatkozóan nem végeztek preklinikai vizsgálatokat.

Rizedronát (Risebone 35 mg filmtabletta)
Patkányokon és kutyákon végzett toxikológiai vizsgálatok során dózisfüggő májkárosító hatásokat észleltek a rizedronát-nátriummal, elsősorban hisztológiai változásokkal is együtt járó enzimszint-emelkedéseket patkányokban. Ezen megfigyelések klinikai jelentősége nem ismert. Patkányokban és kutyákban a humán terápiás adagot meghaladó adag alkalmazásakor herekárosodás fordult elő. Felső légúti irritáció dózisfüggő előfordulását gyakran észlelték rágcsálókban. Más biszfoszfonátoknál is megfigyeltek hasonló hatást. Az alsó légutakra kifejtett hatásokat szintén észleltek rágcsálókban végzett hosszú távú vizsgálatokban, bár ezek klinikai jelentősége nem tisztázott.
A klinikai adagoláshoz közel eső adagok alkalmazásakor a reprodukciós toxicitási vizsgálatokban csontosodási elváltozásokat tapasztaltak a kezelt patkányok magzatainak szegycsontján és/vagy koponyacsontján, ezen kívül hypocalcaemiát és mortalitást is észleltek a fialó nőstényeknél.
Nem találtak teratogenesisre utaló bizonyítékot patkányokban 3,2 mg/ttkg/nap, ill. nyulakban 10 mg/ttkg/nap dózisokkal végzett vizsgálatokban, bár a nyulakon végzett vizsgálatot csak kisszámú állaton végezték el. Az anyai szervezetre kifejtett toxikus hatás nem tette lehetővé a vizsgálat elvégzését magasabb dózisokkal.
A genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen lényeges kockázatot az emberre nézve.

Kolekalciferol (Vitamin D3 Pharma Patent 30 000 NE filmtabletta)

Az alkalmazási előírás egyéb részeiben leírtakon kívül a készítmény biztonságosságának megítélése a preklinikai adatok alapján az alábbiak szerint összegezhető:
* nagy dózisok krónikus adagolása kísérleti állatokon a dihidroxilát metabolitok mennyiségének megemelkedését okozza, a következményes kalciumszint-emelkedés mellett;
* ezen túlmenően a 25-250-szeres dózisban alkalmazott adagok hypercalcaemiát, dystrophiás kalcifikációt, anémiát, illetve egyes estekben az erek simaizomelemeinek leépülését okozhatja, ugyanakkor az egyes speciesek között jelentős eltérések lehetségesek;
* a toxikus jelenségek megjelenése azonban nagymértékben függ a szervezet D-vitamin-feltöltöttségétől: 25-hidroxi-kolekalciferol szint mérése a vérben jó indikátorként használható, 250 nmol/l a normál szint, amit közelítően a megfelelő napsugárzás a napos hónapokban biztosítani tud, 500-750 nmol/l szint alatt toxicitás nem jelentkezett (ami a human extrapoláció alapján a folyamatosan alkalmazott napi 25 000 NE dózis mellett lenne csak elérhető)

A terhesség alatt magas dózisokban alkalmazott D-vitamin az embrió fejlődési rendellenességeit, életképességének csökkenését okozhatja, ezek nagyrészt a következményes magas kalciumszinttel hozhatók kapcsolatba. Az aorta supravalvuláris részének léziói mellett leírták még az arc, a szájpad és a koponya, valamint más csontok csontosodási zavarát is. A terhesség egyes periódusai érzékenyebbek a D-vitamin-túladagolásra.

Kísérleti állatokban nagy dózisban adott D-vitamin esetenként fertilitási zavarokat okozott feltehetően a kalciumhomeosztázis felborulása miatt. Az adatok azonban nem konzekvensek és a humán dózisokra vonatkozó extrapoláció itt sem, vagy csak megfontolás mellett alkalmazható, ugyanis klinikai adatok alapján a kalciumszint fenntartását célzó hasonló magas dózisban alkalmazott kezelés nem okozott semmiféle rendellenességet a terhesség alatt.