Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Gyenge kortikoszteroidok egyéb kombinációi
ATC kód: D07X A02

Az Alpicort Plus oldat ösztrogén komponense a természetes 17 ß-ösztradiol benzoesavas észtere. Az ösztradiol-benzoát hatása hasonló az ösztradiol hatásához, nagy intracelluláris aktivitással rendelkező természetes ösztrogén. Az ösztrogénhiány tünetei a bőrön az epidermis atrophiája, a bőr keringésének és metabolizmusának csökkenése.
A hajas fejbőrön az ösztrogén több irányú hatást fejt ki. Az ösztrogén alopecia esetén hatását a keringés fokozása és a metabolizmus stimulálása révén fejti ki.
Ezeken kívül a lokálisan alkalmazott ösztrogén csökkentheti a biológiailag aktív androgén (5-dihidrotesztoszteron) hatását.
Az ösztrogén hatásmechanizmusa:
1. Gátolja az 5-?-reduktáz enzimet és így csökkenti a biológiailag aktív 5-dihidrotesztoszteron képződését.
2. Az androgén receptorok kompetitív gátlása.

A lokális kortikoszteroidok gyenge (I), közepesen erős (II), erős (III) és nagyon erős (IV) csoportba sorolhatók.
A prednizolon az első csoportba tartozik és így különösen alkalmas a tisztán gyulladásos dermatosisok kezelésére, nincs antiproliferatív hatása.

A lokálisan alkalmazott szalicilsav keratolitikus és gyulladáscsökkentő hatást fejt ki továbbá antimikróbás hatása van a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok, patogén gombák, dermatophyták és a penész okozta bőrbetegségek esetén. A baktérium-gátló koncentrációja minimum 0,15-0,5%.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Lokális készítmények esetén a percutan alkalmazást és felszívódást követő szisztémás biztonság meghatározása a követelmény, melyet a hatóanyag 24 órás vizeletből történő kimutatásával bizonyítanak.
Az Alpicort Plus készítményt a hajas fejbőrön alkalmazva (100 cm2) a vizeletben megjelenő ösztrogén-szint nem változik.
Az Alpicort Plus oldat napi lokális alkalmazása nem vezet kumulációhoz, a véralvadás és a zsíranyagcsere laborparaméterei azonban változhatnak.
A prednizolon penetrációja és abszorpciója a dermatologiai célra alkalmazott kortikoszteroidoknál leírtakhoz hasonlóan megy végbe.
A lokálisan alkalmazott kortikoszteroidok tört része kerül a szisztémás keringésbe. Függ az alkalmazás helyétől (testtájtól), a bőr aktuális állapotától, a vivőanyagoktól. A plazma-felezési idő 2 és 4 óra, míg a biológiai felezési idő 12-36 óra, mert a szteroidkötés a sejtekben a cytosol-receptor komplexben hosszabb ideig megmarad.

Az állatkísérletek és a humán farmakokinetikai vizsgálatok bizonyították, hogy a szalicilsav gyorsan penetrálódik a bőrbe. A percutan absorptio fokozódik, ha a dermatosist gyulladás vagy a bőrfelület felmaródása kíséri.
A szalicilsav szisztémásan szaliciluronsavvá, glükuroniddá, genciánasavvá és dihidroxi-benzoesavvá metabolizálódik és túlnyomó részt a vesén át ürül. A szalicilsav felezési ideje 2-3 óra.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxicitás
Emberben per os alkalmazott max. 3 g prednizolon közvetlen toxikus hatás nélkül tolerálható.
Cushing-szindróma jelentkezhet hosszú ideig tartó (>14 nap), humán per os alkalmazásakor
7,5 mg/nap (maximális dózis 75 kg-ra). Helyi alkalmazásakor ezek a hatások csak hosszú ideig tartó, nagy felületen végzett kezelések esetében jelentkezhetnek, főleg occlusiv kezelés esetén.
Akut toxicitás (ösztradiol-valerát): csekély, >1 g/ kg szisztémás bevétel után sem jelentkezik az első tünet.
Krónikus toxicitás: patkányokon 25 hétig folyamatosan alkalmazott 1,6-4,8 mg/kg dózisú ösztradiol emeli a GOT-, GPT-, koleszterin- és trigliceridszinteket.

Általában, a lokálisan alkalmazott szalicilsav nem fejt ki toxikus hatást (a szérumszint alig éri el a kb. 5mg/dl értéket). A szalicilsav mérgezési tünetei akkor jelentkeznek, ha a szérumszint eléri a 30 mg/dl értéket. A mérgezés tünetei: tinnitus, epistaxis, nausea, hányás, nyálkahártya-irritáció; a száraz nyálkahártya miatt fellépő tünetek, mint hiperventillatio.
Coagulatio és vesekárosodás is kísérheti a szalicilsav mérgezést.
Kisgyermekek, gyermekek, máj-és vesebetegségben szenvedők esetében a kockázat fokozott.

Carcinogen/mutagen hatás
A szalicilsav és a prednizolon karcinogén illetve mutagén hatása nem ismert.

Az ösztrogénnel végzett mutagenitási vizsgálatok negatív eredményt mutatnak.
Magas koncentráció esetén a kromoszómák mutációját indukálhatják.
Szintén magas koncentrációban az in vitro vizsgálatok karcinogén hatást mutatnak.
2 éves, per os adagolt ösztradiol-valeráttal patkányokon végzett állatkísérlet hypophysis-adenomához, benignus és malignus emlőtumor kialakulásához vezetett.
Az ösztradiol és észtereinek folyamatos, szisztémás, nagy dózisú alkalmazása patkányokon, egereken és nyulakon egyaránt hypophysis-, emlő- és vese-tumorok kialakulásához vezetett, továbbá egereken lymphoid tumorokat okozott.
Az ösztradiol-észterek állatokban kémiailag indukált máj-tumorok kialakulásához vezethetnek.
Az ösztrogének, elsősorban az ösztradiol, in vitro és in vivo állatkísérletekben és emberben is emlő- és endometrium-tumorok kialakulásához vezethet.

Állatkísérletekben alkalmazott lokális kortikoszteroidok a magzati fejlődésben rendellenességet okozhatnak. Emberen kellő tapasztalat nem áll rendelkezésre.

Reproductiós toxicitás
A kortikoszteroidok nagy, szisztémás dózisban egereknél teratogén hatásúak, tengerimalacnál és nyúlnál fokozzák a szájpadlás-deformitás előfordulását.
Emberen a deformitások kialakulása nagy dózis esetén sem bizonyított.

A szalicilsav átjut a placenta barrieren és az anyatejben kiválasztódik. Az állatkísérletekben bizonyos specieseknél a szalicilátok nagy dózisa teratogén hatású. Rendellenes megtapadást, embriotoxikus és foetotoxikus hatást (csökkent születési súly) írtak le a születés előtti alkalmazása esetén. Ezeket a jelenségeket helyi alkalmazás esetén nem tapasztalták.