Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kb. 155 mg fehér porkeverék 4-es méretű, átlátszatlan fehér kemény zselatin kapszulába töltve. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóStada Arzneimittel AG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg tramadol-hidroklorid kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát, magnézium-sztearát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid. Kapszulahéj: titán-dioxid (E171), zselatin. Javallat4.1 Terápiás javallatok Mérsékelten erős és erős fájdalmak csillapítása. Adagolás4.2 Adagolás és az alkalmazás módja Az adagot a fájdalom intenzitása és az egyes betegek érzékenysége szerint kell beállítani. Általában a fájdalomcsillapítás szempontjából legkisebb hatékony adagot kell kiválasztani. Ha másképp nem rendelik a szokásos adagolás az alábbi: Felnőtteknek és 12 év feletti gyermekek és serdülők: 50-100 mg tramadol-hidroklorid 4-6 óránként. A 400 mg hatóanyagnak megfelelő napi adagokat nem szabad túllépni, kivéve speciális klinikai körülmények között. Gyermekeknek: A Tramadol AL 50 mg kemény kapszula nagy hatóanyag-tartalma miatt 12 évnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható. Gyermekeknek alacsonyabb hatóanyag-tartalmú gyógyszerformák állnak rendelkezésre. Idősek: Klinikailag manifesztálódó máj- vagy veseelégtelenségben nem szenvedő idős betegeknél (75 éves korig) általában nincs szükség adagmódosításra. Idős betegeknél (75 év felett) az elimináció elhúzódhat. Ezért az adagolási intervallumot szükség esetén növelni kell a betegek igényei szerint. Veseelégtelenség/dialízis és májelégtelenség: Vese- és/vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél a tramadol eliminációja késleltetett. Ilyen esetben az adagolási intervallumok a beteg igényei szerint történő növelését gondosan mérlegelni kell. Az adagolás módja és a kezelés időtartama A kapszulákat elegendő mennyiségű vízzel, egészben kell lenyelni. Az étkezésektől függetlenül bevehető. A tramadolt semmiképpen sem szabad hosszabb ideig használni, mint ameddig feltétlenül szükséges. Ha a betegség jellege és súlyossága hosszabb tramadol kezelést tesz szükségessé, akkor rendszeres, gondos és gyakori ellenőrzést kell végezni (lehetőleg gyógyszermentes időszakok közbeiktatásával), hogy meghatározzuk szükség van-e további kezelésre. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Tramadol AL nem alkalmazható a következő esetekben: * a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység, * akut mérgezés alkohollal, analgetikummal, szedatívummal, opioidokkal vagy más pszichoaktiv gyógyszerrel, * MAO-gátló kezelés alatt vagy azt követően 14 napon belül (lásd 4.5 pont), * kezeléssel nem megfelelően kontrolált epilepsziás betegek esetében. * Nem alkalmazható szubsztitúciós szerként kábítószer elvonásban. * 12 év alatti gyermekek esetén. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Csak az előny és a kockázat gondos mérlegelését követően, különös óvatossággal adható az alábbi esetekben: * opioid-függőségben, * tisztázatlan eredetű tudatzavar és sokk esetén, * a légzőközpont, illetve a légzésfunkció rendellenességeiben, * fokozott koponyaűri nyomással járó állapotokban és fejsérülés esetén. Csak fokozott óvatossággal adható opioidok iránt ismerten túlérzékeny betegeknek. Fokozott körültekintés szükséges, amikor légzésdepresszióban szenvedő betegeket kezelnek, vagy ha egyidejűleg központi idegrendszeri depresszánsokat adnak (lásd 4.5. pont), vagy ha az ajánlott adagot jelentősen túllépik (lásd 4.9. pont), mivel ezekben az esetekben nem zárható ki a légzésdepresszió lehetősége. Alvás alatti légzészavarok Az opioidok alvás alatti légzészavarokat, köztük centrális alvási apnoét (CSA) és alvás alatti hypoxaemiát okozhatnak. Az opioidok alkalmazása dózisfüggően fokozza a CSA kialakulásának kockázatát. CSA-ban szenvedő betegeknél megfontolandó az opioidok összdózisának csökkentése. Nyugtató gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy hasonló hatóanyagok együttes alkalmazásával járó kockázat A Tramadol AL 50 mg kemény kapszula nyugtató gyógyszerekkel, például benzodiazepinekkel vagy hasonló hatóanyagokkal, történő együttes alkalmazása szedációt, légzésdepressziót, kómát válthat ki, illetve halált is okozhat. Mindezen kockázatok miatt e nyugtató gyógyszereknek egyidejűleg csak olyan betegek számára rendelhetők, akik esetében nincs más kezelési lehetőség. Ha a Tramadol AL 50 mg kemény kapszulát nyugtató gyógyszerekkel együtt alkalmazza, akkor a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni és a kezelés időtartamát a lehető legrövidebbre kell korlátozni. A betegeknél szorosan nyomon kell követni a légzésdepresszió és a szedáció jeleit és tüneteit. Ezzel kapcsolatban fokozottan ajánlott a betegek és gondozójuk tájékoztatása annak érdekében, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont). A tramadol ajánlott adagban történő alkalmazása esetén is előfordulhat konvulziók kialakulása. Az ajánlott napi 400 mg-os adagnál magasabb adagokban alkalmazva ennek kockázata nagyobb. A tramadol és olyan gyógyszerek együttes használata, amelyek csökkentik a görcsküszöböt, növelhetik a konvulziók kialakulásának kockázatát (lásd 4.5 pont). Epilepsziás és/vagy konvulziókra hajlamos betegek csak kivételes esetben kezelhetők tramadollal, ha a kezelés abszolút nélkülözhetetlen. A tramadol dependencia potenciálja alacsony. Tolerancia, pszichés és fizikai függőség alakulhat ki különösen hosszú távú alkalmazást követően. Gyógyszer abúzusra vagy függőségre hajlamos betegek ezért csak rövid ideig és nagyon gondos orvosi felügyelet mellett kezelhetők. A tramadol nem megfelelő helyettesítő szer opioid-függőségben. Bár a tramadol opioid-antagonista, nem nyomja el a morfin elvonás tüneteit. CYP2D6 metabolizmus A tramadol metabolizmusa a CYP2D6 májenzimen keresztül történik. Ha egy betegnél ezen enzim működése elégtelen vagy teljesen hiányzik, akkor nem biztos, hogy megfelelő fájdalomcsillapító hatás érhető el. A becslések alapján a kaukázusi népcsoportba tartozók akár 7%-ánál fennállhat ez az elégtelenség. Ugyanakkor az ultragyors metabolizációjú betegeknél fennáll a lehetősége az opioid-toxicitással összefüggő mellékhatások kialakulásának, még a szokásos dózisok mellett is. Az opioid-toxicitás általános tünetei közé tartozik a zavartság, az aluszékonyság, a felületes légzés, a szűk pupillák, a hányinger, a hányás, a székrekedés és az étvágytalanság. Súlyos esetekben előfordulhat életveszélyes, és nagyon ritkán halálos keringési és légzési elégtelenség. Az ultragyors metabolizáció becsült prevalenciáját a különböző népcsoportokban az alábbi összefoglaló mutatja: Népesség: Prevalencia (%) Afrikai/etiópiai 29% Afroamerikai 3,4-6,5% Ázsiai 1,2-2% Kaukázusi 3,6-6,5% Görög 6,0% Magyar 1,9% Észak-európai 1-2% Mellékvesekéreg-elégtelenség Az opioid analgetikumok időnként reverzibilis mellékvesekéreg-elégtelenséget okozhatnak, amely monitorozást és glükokortikoid-pótló kezelést igényel. Az akut vagy krónikus mellékvesekéreg-elégtelenség tünetei lehetnek például súlyos hasi fájdalom, hányinger és hányás, alacsony vérnyomás, rendkívüli fáradtságérzés, csökkent étvágy és testtömegcsökkenés. Posztoperatív alkalmazás gyermekeknél A szakirodalomi publikációk alapján a tramadol alkalmazása gyermekeknél tonsillectomiát és/vagy obstruktív alvási apnoe miatti adenoidectomiát követő posztoperatív szakban ritkán életveszélyes nemkívánatos hatásokhoz vezethet. A posztoperatív fájdalomcsillapítás céljából gyermekeknél alkalmazott tramadol esetében fokozott óvatosság javasolt, az opioid-toxicitás tüneteinek - beleértve a légzésdepressziót - szoros monitorozásával. Károsodott légzésfunkciójú gyermekek Nem ajánlott a tramadol alkalmazása olyan gyermekeknél, akiknek a légzésfunkciója károsodott, például neuromuszkuláris betegségekben, súlyos szív- vagy légzőrendszeri betegségekben, felső légúti vagy tüdőfertőzésekben, többszörös traumák vagy kiterjedt műtéti beavatkozások esetén. Ezek a tényezők súlyosbíthatják az opioid-toxicitás tüneteit. Ha egy beteg nem igényel további tramadol-kezelést, az elvonási tünetek megelőzése céljából a dózis fokozatos csökkentése javasolt. Szerotonin-szindróma A potenciálisan életveszélyes szerotonin-szindrómáról számoltak be olyan betegek esetén, akik tramadolt kaptak egyéb szerotonerg gyógyszerekkel kombinálva vagy önmagában (lásd 4.5, 4.8 és 4.9 pont). Ha az egyéb szerotonerg gyógyszer egyidejű alkalmazása klinikailag indokolt, a beteg gondos megfigyelése ajánlott, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek. Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását. A szerotonerg gyógyszerek alkalmazásának leállítása általában gyors javulást eredményez. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A tramadol még az előírás szerint alkalmazva is okozhat aluszékonyságot, szédülést és hasonló mellékhatásokat, ezért ronthatja a gépjárművezetők és gépeket kezelő személyek reakcióit. Ez különösen érvényes a kezelés kezdetén és más központi hatású szerrel, különösen alkohollal együtt alkalmazva. 4.9 Túladagolás Tünetek Általánosságban a tramadol-mérgezés hasonló tünetekkel jár, mint más a centrális hatású analgetikumokkal (opioidok) történt mérgezés. Főként a következő tünetek várhatók: miosis, hányás, a keringés összeomlása, akár a kómáig terjedő tudatzavar, konvulziók és akár a légzésbénulásig terjedő légzésdepresszió. Beszámoltak szerotonin-szindrómáról is. Kezelés A tünetektől függően a sürgősségi ellátás általános szabályai szerint biztosítani kell a légutakat (aspiráció veszélye miatt), valamint fenn kell tartani a keringést és a légzést. Légzésdepresszióban naloxon adható antidotumként. Állatkísérletekben a naloxonnak nem volt hatása a konvulziókra. Ezért a kovulziók kezelésére iv. diazepám adható. Orális gyógyszerformákkal történt mérgezés esetén a gyomor-bél rendszer orvosi szénnel vagy gyomormosással történő méregtelenítése csak a tramadol bevételét követő 2 órán belül ajánlott. Ennél későbbi időpontban a gyomor-bél rendszer méregtelenítése akkor lehet hasznos, ha kivételesen nagy mennyiségű tramadollal vagy elnyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyszerformával történt a mérgezés. A tramadol csak kis mértékben dializálható, ezért hemodialízis vagy hemofiltráció önmagában nem alkalmas akut tramadol mérgezés kezelésére. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A tramadol nem alkalmazható MAO-gátlókkal kombinációban (lásd 4.3. pont). Az opioidok közül a petidin olyan betegekben, akik előzőleg 14 napon belül MAO-gátlót kaptak, életveszélyes interakciókat okozott, amelyek a központi idegrendszert, a légzés és a keringés központjait érintették. A Tramadol AL esetében sem zárható ki hasonló kölcsönhatás MAO-gátlókkal. A tramadol és más, a központi idegrendszerre gátló hatást kifejtő gyógyszerek vagy alkohol együttes alkalmazása esetén várhatóan kölcsönösen fokozzák egymás centrális hatásait. Nyugtató gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy hasonló hatóanyagok Az opioidok nyugtató gyógyszerekkel, például benzodiazepinekkel vagy hasonló hatóanyagokkal, történő együttes alkalmazása az additív központi idegrendszeri depresszáns hatás miatt növeli a szedáció, a légzésdepresszió, a kóma, illetve a haláleset kockázatát. A dózist és a kombinációs alkalmazás időtartamát korlátozni kell (lásd 4.4 pont). A rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok alapján valószínűtlen, hogy egyidejűleg vagy korábban alkalmazott cimetidinnel (enziminhibitor) klinikailag szignifikáns kölcsönhatásba lépne. Karbamazepin (enziminduktor) egyidejű vagy megelőző alkalmazása csökkentheti az analgetikus hatást és a hatástartamot. Tramadol és agonista-antagonisták (pl. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) kombinációja nem ajánlott, mivel a tiszta agonista analgetikus hatása ilyenkor elméletileg gyengülhet. A tramadol görcsrohamokat válthat ki és növelheti a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), szerotonin-noradrenalin visszavételgátlók (SNRI-k)a triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok és egyéb görcsküszöb-csökkentő gyógyszerek (úgymint bupropion, mirtazapin, tetrahidrokannabinol) görcskeltő potenciálját. A tramadol egyidejű terápiás alkalmazása szerotonerg gyógyszerekkel, például szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI-k), szerotonin- és noradrenalinvisszavétel-gátlókkal (SNRI-k), MAO-gátlókkal (lásd 4.3 pont), triciklusos antidepresszánsokkal vagy mirtazapinnal szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes állapot (lásd 4.4 és 4.8 pont). Tramadollal és kumarin-származékokkal (pl. warfarin) kezelt betegeket gondosan kell monitorozni, mert egyes esetekben a protrombinidő megnövekedését, jelentős vérzést és ecchymosist figyeltek meg. Más CYP3A4 gátló gyógyszerek, mint pl. a ketokonazol és az eritromicin gátolhatják a tramadol metabolizmusát (N-demetilálás) és talán még az aktív O-demetilált származék metabolizmusát is. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentősége nem ismert. Korlátozott számú vizsgálatban a hányáscsillapító 5-HT3 antagonista ondanszetron pre- vagy posztoperatív alkalmazása növelte a tramadol igényt posztoperatív fájdalomban szenvedő betegeknél. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások gyakoriságát az alábbiak szerint jelöljük: Nagyon gyakori: (?1/10) Gyakori: (?1/100 - <1/10) Nem gyakori: (?1/1000 - <1/100) Ritka: (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka: (<1/10 000) Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A Tramadol AL kezelés alatt jelentkező leggyakoribb mellékhatások a hányinger és a szédülés. Ezek 10 beteg közül több mint 1 esetben fordulnak elő. Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: allergiás reakciók (pl. légszomj, ziháló légzés, ödéma). Nagyon ritka: anafilaxiás reakció (hirtelen keringési elégtelenség). Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert: hypoglykaemia. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: keringésszabályozási zavarok, (palpitáció, tachycardia, ortosztatikus hipotónia vagy a keringési összeomlása). Ezek a mellékhatások különösen intravénás alkalmazást követően és fizikai megterheléskor fordulnak elő. Ritka: bradycardia, vérnyomás-emelkedés. Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: szédülés. Gyakori: fejfájás, kábultság. Ritka: étvágyváltozások, paresztézia, tremor, légzésdepresszió, epileptiform görcsök, akaratlan izom-összehúzódások, koordinációs zavar, syncope. A légzésdepresszió az ajánlottnál nagyobb adagban való alkalmazáskor vagy más központi idegrendszert gátló hatású gyógyszer egyidejű használatakor fordulhat elő. Az epilepsziás görcsök főleg nagy adag tramadol használata után, vagy görcsöket kiváltó, illetve görcsküszöböt csökkentő szerekkel való együttadást követően jelentkeztek Nem ismert: beszédzavarok, szerotonin-szindróma. Pszichiátriai kórképek Ritka: hallucinációk, zavartság, alvási zavarok, rémálmok. A pszichés zavarok a Tramadol AL kezelés után jelentkezhetnek. Intenzitásuk és természetük betegenként változik (a beteg személyiségétől és a kezelés időtartamától függően). Ide tartoznak a hangulati változások (általában emelkedett hangulat, de néha dysphoria is lehet), az aktivitás megváltozása (rendszerint csökken, de néha fokozódhat is) a kognitív funkciók és az érzékelés befolyásolása (ítélőképesség, percepció változása). Dependencia is kialakulhat. Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka: homályos látás Nem ismert: pupillatágulat Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Beszámoltak légzési zavarokról és az asztma exacerbációjáról, de az okozati összefüggés a tramadollal nem bizonyított. Nem ismert: csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: émelygés Gyakori: hányás, obstipatio, szájszárazság Nem gyakori: hányinger, diarrhoea, gyomor-bél irritáció (gyomortáji nyomásérzés, teltségérzet) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: izzadás Nem gyakori: bőrreakciók (pl. viszketés, kiütés, kipirulás) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: izomerő csökkenés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka: transzamináz-emelkedés Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka: vizelési zavarok, vizeletretenció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fáradtságérzés Ritka: az opioid-megvonás tüneteihez hasonlóan a megvonási reakciók az alábbi tünetekkel járhatnak: izgatottság, szorongás, idegesség, álmatlanság, hyperkinesis, tremor és gyomor-bél tünetek. A tramadol elhagyását követően igen ritkán még az alábbi tüneteket észlelték: pánikrohamok, súlyos szorongás, hallucinációk, fonákérzés, fülcsengés és szokatlan központi idegrendszeri tünetek (úgymint zavartság, téveszmék, deperszonalizáció, derealizáció, paranoia). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: analgetikumok, opioidok; ATC kód: N02AX02 A tramadol centrálisan ható opioid analgetikum. Nem szelektív, tiszta agonista a µ, ? és ??receptorokon, nagyobb affinitással a µ receptorokhoz. Analgetikus hatásához hozzájárul a neuronális adrenalin újrafelvételének gátlása és a szerotonin-felszabadulás fokozása. A tramadol köhögéscsillapító hatással is rendelkezik. A morfintól eltérően a tramadolnak nincs légzésdepressziót okozó hatása a fájdalomcsillapító adagok széles tartományában. Nem befolyásolja a gyomor-bél motilitást sem. Viszonylag enyhék a keringési rendszerre gyakorolt hatásai. A tramadol hatáserőssége kb. a morfinénak 1/10-1/6 részének felel meg. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Szájon át adva a dózis több mint 90%-a felszívódik. Az átlagos abszolút biohasznosulása az együtt fogyasztott tápláléktól függetlenül kb. 70%-os. A felszívódott és a hasznosuló mennyiség közötti különbséget a kismértékű first-pass metabolizmus okozza, melynek mértéke per os alkalmazáskor nem haladja meg a 30%-ot. A plazma csúcskoncentráció (Cmax) 100 mg tramadol per os, oldat formájában való alkalmazása után 309 ± 90 ng/ml. Azonos dózisú szilárd gyógyszerforma esetén 280 ± 49 ng/ml. A tmax értéke 1,2 óra, illetve 2 óra. A gyógyszer szöveti affinitása magas (Vdß = 203 ± 40 l). A szérumfehérje kötődés mértéke kb. 20%. A tramadol átjut a vér-agy gáton és a placentán. Igen alacsony koncentrációban megtalálható az anyatejben is, O-demetil származékával együtt (a beadott adag 0,1%-a ill. 0,02%-a). Az eliminációs felezési idő (t1/2ß) az alkalmazás módjától függetlenül kb. 6 óra. 75 év feletti betegekben kb. 40%-kal hosszabb. Az emberi szervezetben a tramadol főleg N- és O-demetilálás, és az O-demetilált termékek glükuronsavas konjugációja révén metabolizálódik. Farmakológiailag csak az O-demetil-tramadol az aktív. Mennyiségileg jelentős egyéni különbségek vannak az egyéb metabolitok tekintetében. A vizeletben eddig 11 metabolitot mutattak ki. Az állatkísérletek során az O-demetil-tramadolt 2-4-szer aktívabbnak találták az anyavegyületnél. A eliminációs félideje (hat egészséges vizsgálati személyben) t1/2ß = 7,9 óra (szórás: 5,4-9,6 óra), hasonlóan a tramadoléhoz. A tramadol biotranszformációjában részt vevő CYP3A4 és CYP2D6 izoenzimek egyikének vagy mindkét típusának gátlása hatással lehet a tramadol vagy aktív metabolitjának plazmakoncentrációjára. A tramadol és a metabolitjai csaknem teljes egészében a vesén keresztül választódnak ki. A teljes beadott radioaktivitás kumulatív kiválasztása a vizeletben 90%. Máj- és veseműködési zavarokban a felezési idők némileg megnyúlnak. Májcirrózisos betegekben 13,3 ± 4,9 óra volt a tramadol és 18,5 ± 9,4 óra az O-demetil-tramadol eliminációs felezési ideje, maximálisan 22,3 óra, illetve 36 óra. A veseelégtelenségben szenvedő betegekben (kreatinin clearance <5 ml/min) ezek az értékek 11 ± 3,2 óra és 16,9 ± 3 óra voltak, 19,5 óra és 43,2 óra maximumokkal. A tramadol farmakokinetikája a terápiás dózistartományban lineáris. A szérumkoncentráció és az analgetikus hatás közötti kapcsolat dózisfüggő, de nagy a betegek közötti variabilitás. Általában a 100-300 ng/ml közötti szérumkoncentráció hatékony. 5.3 Preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A tramadol patkányoknál és kutyáknál 6-26 hétig történő, ismételt orális és parenteralis alkalmazása, illetve kutyáknál 12 hónapig történő orális alkalmazása esetében, a hematológiai, klinikai kémiai és szövettani vizsgálatok nem igazoltak az anyaggal összefüggően semmilyen változást. Csak a terápiás tartományt jelentősen meghaladó nagy adagokat követően léptek fel központi idegrendszeri elváltozások: nyugtalanság, nyálazás, görcsök és a testsúlynövekedés csökkenése. Patkányok, ill. kutyák 20 mg/ttkg, ill. 10 mg/ttkg orális adagokat, kutyák pedig 20 mg/ttkg rectalis adagokat mindennemű reakció nélkül toleráltak. Némelyik in vitro vizsgálati rendszerben mutagén hatás volt tapasztalható. Az in vivo vizsgálatok nem utaltak mutagén hatásra. Jelenlegi ismereteink alapján a tramadol a nem mutagén anyagok közé sorolható. A tramadol-hidroklorid onkogén potenciáljának vizsgálatát patkányokban és egerekben végezték. Patkányokban nem igazoltak a gyógyszerrel összefüggő tumor gyakoriság növekedést. Egerekben a hím állatok hepatocellularis adenomájának fokozott előfordulását figyelték meg (15 mg/ttkg adag felett dózisfüggően és nem szignifikáns módon emelkedett). A nőstény állatok tüdőtumorainak a megszaporodását észlelték minden adagolási csoportban (szignifikáns, de nem dózisfüggő). Reprodukciós toxicitási vizsgálatokban az 50 mg/ttkg feletti tramadol adagok patkányokon toxikus hatásokat váltottak ki az anyák szervezetében és a neonatalis mortalitás növekedéséhez vezettek. Az utódok elmaradtak a növekedésben, csontosodási zavaraik voltak, valamint vaginájuk és szemük kinyílása késleltetett volt. A hím patkányok fertilitása nem károsodott. A nőstények termékenysége csökkent a nagy (50 mg/ttkg/nap feletti) adagok után. Nyulakon 125 mg/ttkg felett maternális toxicitás jelei mutatkoztak, az utódok csontrendszeri rendellenességeivel együtt. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 db, 30 db vagy 50 db kapszula fehér, átlátszatlan PVC//Al papír buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-7869/01 10x OGYI-T-7869/02 30x OGYI-T-7869/03 50x 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. február 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. december 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. augusztus 8. 9 OGYÉI/42686/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Tramadollal végzett állatkísérletes vizsgálatok során, igen nagy adagok mellett a szervfejlődésre, a csontképződésre és az újszülött utódok mortalitására kifejtett hatásokat észleltek. A tramadol átjut a placentán. Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a tramadol tekintetében. Ezért a tramadol terhes nőknél nem alkalmazható. Szülés előtt vagy közben alkalmazva a tramadol nem befolyásolja a méhizomzat összehúzódó képességét. Újszülöttekben megváltoztathatja a légzésszámot, amelynek általában nincs klinikai jelentősége. Terhesség alatti tartós alkalmazás az újszülöttnél megvonási tünetekhez vezethet. Szoptatás Az anyának beadott tramadol dózisának körülbelül 0,1%-a választódik ki az anyatejbe. A szülés utáni közvetlen időszakban az anyának adott per os dózis legfeljebb napi 400 mg, így a szoptatott csecsemőbe jutó átlagos tramadiol-mennyiség megfelel az anya testtömege szerint korrigált dózis 3%-ának. Emiatt a tramadol alkalmazása nem javasolt a szoptatás alatt, vagy alternatív megoldásként a szoptatás felfüggesztése javasolt a tramadol-kezelés időtartama alatt. A szoptatás felfüggesztése általában nem szükséges egyetlen adag tramadol bevételét követően. Termékenység A forgalomba hozatalt követő adatgyűjtések nem utalnak arra, hogy a tramadol befolyásolná a termékenységet. Állatkísérletes vizsgálatokban a tramadol nem befolyásolta a termékenységet. | 
