Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér, kerek, mindkét oldalukon domború felületű, metszett élű filmtabletták, egyik oldalukon mélynyomású bemetszéssel, melynek mindkét oldalán "155" jelzés található (a tabletták átmérője 7 mm). A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTheramex Ireland Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg mikronizált didrogeszteront tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 111,1 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: magnézium-sztearát, kolloid vízmentes szilícium-dioxid, hipromellóz, kukoricakeményítő, laktóz-monohidrát. Filmbevonat: hipromellóz, makrogol 400, titán-dioxid E171. Javallat4.1 Terápiás javallatok Progeszteronhiányos állapotok Olyan progeszteronhiánnyal összefüggő állapotok kezelésére, mint: * dysmenorrhoea * endometriosis * szekunder amenorrhoea * szabálytalan ciklus * diszfunkcionális vérzés * premenstruációs szindróma * fenyegető vetélés * habituális vetélés * sárgatesthormon-elégtelenség által okozott infertilitas. Hormonpótlás Ösztrogénterápiában részesülő, természetes vagy művi úton előidézett menopauzában lévő, intact uterusszal rendelkező nők esetében az ösztrogén endometriumra gyakorolt hatásának ellensúlyozására. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az adagokat, a kezelés rendjét és időtartamát a diszfunkció súlyosságától és a klinikai választól függően lehet módosítani. Dysmenorrhoea: naponta 2-szer 10 mg didrogeszteron a ciklus 5. napjától 25. napjáig. Endometriosis: naponta 2-szer vagy 3-szor 10 mg didrogeszteron a ciklus 5. napjától 25. napjáig vagy folyamatosan. Diszfunkcionális vérzés: A vérzéses epizód leállítása céljából: naponta 2-szer 10 mg didrogeszteron 5-7 napon át. A vérzés megelőzésére: naponta 2-szer 10 mg didrogeszteron a ciklus 11. napjától 25. napjáig. Megvonásos vérzés jelentkezik, ha erre endogén vagy exogén ösztrogén megfelelően előkészítette az endometriumot. Szekunder amenorrhoea: naponta 2-szer 10 mg didrogeszteron az elméleti menstruációs ciklus 11. napjától 25. napjáig, hogy létrehozza az endogén vagy exogén ösztrogén által előkészített endometrium optimális szekréciós átalakulását. Premenstruációs szindróma: naponta 2-szer 10 mg didrogeszteron a ciklus 11. napjától 25. napjáig. Szabálytalan ciklus: naponta 2-szer 10 mg didrogeszteron a ciklus 11. napjától 25. napjáig. Fenyegető vetélés: 40 mg didrogeszteron egyszerre, majd 10 mg 8 óránként mindaddig, amíg a tünetek meg nem szűnnek. Habituális vetélés: naponta 2-szer 10 mg didrogeszteron a terhesség 12. hetéig. Sárgatesthormon-elégtelenség által okozott infertilitas: naponta 10 mg didrogeszteron a ciklus 14. napjától 25. napjáig. A kezelést legalább három egymást követő cikluson keresztül folytatni kell. Hormonpótló terápia: - Folyamatos szekvenciális terápia: folyamatos ösztrogénadagolás mellett naponta 1 db 10 mg-os didrogeszteron-tabletta minden 28 napos ciklus utolsó 14 egymást követő napján szekvenciálisan. - Ciklikus terápia: az ösztrogént kezelésmentes időszakokkal váltva, ciklikusan alkalmazzák, általában 21 napos ösztrogénterápiát 7 napos szünet követ. Ehhez naponta 10 mg didrogeszteront adagolnak az ösztrogénterápia utolsó 12-14 napján. - A klinikai választól függően az adagot napi 20 mg didrogeszteronra lehet emelni. A didrogeszteronnak nincs releváns alkalmazása az első havivérzés előtt. A didrogeszteron biztonságossága és hatásossága a 12-18 év közötti serdülők csoportjában nem bizonyított. A jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.8 és 5.1 pontban találhatók, de ezek alapján nem lehet javaslatot adni az adagolásra. Az alkalmazás módja Szájon keresztül történő alkalmazásra. Nagyobb adagok esetén az adagot a nap folyamán egyenletesen elosztva kell bevenni. Ellenjavallat4.3. Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Ismert progesztogénfüggő daganat vagy ennek gyanúja (pl. meningeoma). * Ismeretlen eredetű uterus-vérzés. * Súlyos májelégtelenség. * Májtumor. * Dubin-Johnson-syndroma, * Rotor-syndroma. * Olyan közismerten nemi hormonokkal befolyásolható állapotok, melyek terhesség vagy nemi hormonok alkalmazása során alakultak ki, illetve súlyosbodtak, így pruritus, cholestaticus icterus, terhességi herpes, otosclerosis. * Az ösztrogének alkalmazásának ellenjavallatait figyelembe kell venni, amennyiben a didrogeszteront ösztrogénnel kombinálva alkalmazzák. * Szoptatás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Diszfunkcionális vérzés esetén a didrogeszteron-terápia megkezdése előtt a vérzés okát tisztázni kell. A kezelés első hónapjaiban jelentkezhet áttöréses vagy pecsételő vérzés. Ha az áttöréses vagy pecsételő vérzés a már egy ideje tartó terápia közben jelentkezik, vagy a kezelés leállítása ellenére is fennmarad, ennek okát ki kell vizsgálni, melynek során - az endometrium malignus elváltozásának kizárása érdekében - szükség lehet endometriumbiopsziára is. Ellenőrzést igénylő állapotok Ha az alább felsorolt állapotok közül bármelyik fennáll vagy korábban fennállt és/vagy súlyosbodott a terhesség vagy a korábbi hormonpótló terápia alatt, a beteget gondos megfigyelés alá kell vonni. Figyelembe kell venni, hogy ezek az állapotok kiújulhatnak vagy súlyosbodhatnak a didrogeszteron-terápia alatt, s ilyen esetekben meg kell fontolni a terápia leállítását: * porphyria * depresszió * akut vagy krónikus májbetegség által okozott abnormális májfunkcióértékek. A progesztogének okozta vízvisszatartás miatt veszélyeztetett betegek (pl. epilepszia, migrén, asthma bronchiale, veseelégtelenség esetén) kezelése fokozott ellenőrzést és gondosságot igényel. Egyéb állapotok Az alábbi figyelmeztetések és óvintézkedések arra az esetre vonatkoznak, amikor a didrogeszteront ösztrogénnel való kombinációban, hormonpótlás céljából alkalmazzák: Lásd a figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket az ösztrogénkészítmények leírásában is. Posztmenopauzában lévő nők ösztrogénhiány okozta tüneteit csak akkor indokolt hormonpótlással kezelni, ha azok negatívan befolyásolják az életminőséget. Minden esetben évente legalább egyszer gondosan mérlegelni kell a kockázat és az előny viszonyát, s a hormonpótló terápiát csak addig szabad folytatni, amíg az előny kiegyenlíti a kockázatot. A menopauza előtti hormonpótlás kockázatával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Mivel azonban fiatalabb korban az abszolút kockázat szintje alacsony, ezért az előny/kockázat arány kedvezőbb a fiatalabb nők esetében, mint az idősebbeknél. Orvosi vizsgálatok/ellenőrzés Hormonpótló kezelés elkezdésekor vagy újrakezdésekor teljes körű egyéni és családi anamnézist kell felvenni. Ennek megfelelően, valamint az ellenjavallatokkal és figyelmeztetésekkel összhangban kell fizikális (hüvelyi és emlőre is kiterjedő) vizsgálatot végezni. A kezelés alatt rendszeres kontrollvizsgálatokra van szükség, melyek gyakoriságát és jellegét egyénre szabottan kell megállapítani. A kezelésben részesülők figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha mellükben bármilyen elváltozást észlelnek, azonnal forduljanak orvoshoz (lásd lejjebb: "Emlőkarcinóma"). Emlőszűrő vizsgálatokat (pl. mammográfia) is kell végezni az adott ország szűrési gyakorlatának, valamint az egyéni szükségletnek megfelelően. Endometrium hyperplasia és carcinoma A hosszabb ideig alkalmazott ösztrogén-monoterápia megnöveli az endometrium hyperplasia és carcinoma kockázatát intact uterusszal rendelkező nőknél. Ezt az ösztrogén-monoterápiával kapcsolatos kockázatnövekedést előzi meg uterusszal rendelkező nőknél, ha az ösztrogénterápiát havonta vagy a 28 napos ciklus alatt legalább 12 napon át progesztogénnel (pl. didrogeszteronnal) kombinálják vagy folyamatos ösztrogén-progesztogén terápiát alkalmaznak. Emlőkarcinóma: Az átfogó bizonyítékok az emlőrák fokozott kockázatát mutatták ki az ösztrogén-progesztogén kombinációt vagy a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelést kapó nőknél, amely függ a hormonpótló kezelés időtartamától. Kombinált ösztrogén-progesztogén terápia: Egy randomizált, placebokontrollos vizsgálat, a Women's Health Initiative vizsgálat (WHI), valamint prospektív epidemiológiai vizsgálatok metaanalízise következetesen azt állapítja meg, hogy növekszik az emlőrák kockázata azoknál a nőknél, akik ösztrogén-progesztogén kombinációs hormonpótlásban részesülnek, s ez kb. 3 (1-4) év elteltével jelentkezik. Egy nagy volumenű metaanalízis eredményei azt mutatták, hogy a kezelés leállítását követően a fokozott kockázat idővel csökken, és a kiindulási értékre való visszatérés időtartama a korábbi hormonpótló kezelés időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5 évig szedték, a kockázat 10 évig vagy azon túl is fennállhat. A hormonpótlás, különösen az ösztrogén-progesztogén kombinációs kezelés megnöveli a mammográfiás felvételeken az emlőszövet denzitását, ami kedvezőtlenül befolyásolhatja az emlőrák radiológiai úton történő kimutatását. Petefészekrák A petefészekrák sokkal ritkábban fordul elő, mint az emlőrák. Egy nagy metaanalizis epidemiológiai adatai szerint a kockázat enyhén növekszik ösztrogén-monoterápiánál vagy kombinált, ösztrogén-progesztogén tartalmú készítményeket szedő nőknél. A kockázat 5 éven belül jelenik meg, és idővel csökken a kezelés abbahagyása után. Néhány egyéb vizsgálat, köztük a WHI-vizsgálat is azt mutatta ki, hogy a kombinált hormonpótlás hasonló vagy valamivel kisebb kockázattal járhat. Vénás thromboemboliás megbetegedések A hormonpótló terápia 1,3-3-szorosára növeli a vénás thromboemboliás megbetegedések (VTE), azaz mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia kialakulásának kockázatát. Az ilyen esetek nagyobb valószínűséggel fordulnak elő a hormonpótlás első évében, mint a későbbiekben. Az ismert thrombophiliás státusszal rendelkező betegek esetében a VTE kockázata eleve magasabb, a hormonpótlás pedig még fokozza ezt a kockázatot. Ezeknél a betegeknél a hormonpótlás kontraindikált. A VTE előfordulásának általános rizikótényezői az ösztrogénkészítmények alkalmazása, idősebb életkor, nagyobb műtétek, huzamosabb mozgáshiány, elhízás (testtömegindex >30 kg/m2), terhesség/postpartum időszaka, szisztémás lupus erythematosus (SLE), valamint rák. Mint általában minden betegnél a posztoperatív szakaszban, különleges figyelmet kell fordítani a műtéteket követően esetleg fellépő thromboemboliás megbetegedéseket megelőző profilaktikus intézkedésekre. Amikor egy tervezett műtétet követően előreláthatólag hosszabb inaktivitásnak van kitéve a beteg, javasolt a hormonpótló terápiának a műtét előtt 4-6 héttel történő átmeneti felfüggesztése. A hormonpótlást csak akkor szabad újrakezdeni, ha a beteg mozgásképessége teljesen helyreállt. Olyan nők esetében, akiknek a személyes anamnézisében nem fordult elő ugyan VTE, valamely elsőfokú rokonuknál azonban már fiatal korban thrombosis alakult ki, fel kell ajánlani a szűrés lehetőségét, gondosan felhívva a beteg figyelmét a szűrés korlátaira (a szűrés ugyanis a thrombophiliás zavaroknak csak egy részét képes kimutatni). Ha olyan thrombophiliás zavart találnak, amely thrombosist okozott a családtagoknál, vagy ha a zavar súlyos (pl. antithrombin-, protein S- vagy protein C-hiány vagy több zavar kombinációja), a hormonpótlás kontraindikált. A már antikoaguláns-kezelésben részesülő nők esetében a hormonpótló terápia előnyeinek és kockázatának alapos mérlegelése szükséges. Amennyiben a kezelés elkezdése után thromboemboliás megbetegedés lépne fel, a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni. A betegeket fel kell világosítani arról, hogy azonnal orvosukhoz kell fordulniuk, ha potenciális thromboemboliás tüneteket (pl. a lábszár fájdalmas duzzadása, hirtelen fellépő mellkasi fájdalom, dyspnoe) észlelnek magukon. Szívkoszorúér-betegség: Randomizált, kontrollos vizsgálatok nem támasztották alá, hogy a kombinált ösztrogén-progesztogén terápia vagy az ösztrogén-monoterápia védelmet nyújtott volna a szívinfarktus ellen szívkoszorúér-betegségben szenvedő vagy attól mentes nők esetében. Kombinált ösztrogén-progesztogén terápia: A szívkoszorúér-betegség relatív kockázata enyhén emelkedik a kombinált ösztrogén-progesztogén hormonpótlás alkalmazása során. Mivel a szívkoszorúér-betegség abszolút kockázatának kiindulási értéke erősen életkorfüggő, egészséges, menopauza közeli nők esetében a szívkoszorúér-betegség ösztrogén-progesztogén kezelésnek betudható pluszeseteinek száma nagyon alacsony, ami azonban emelkedik a kor előrehaladtával. Ischaemiás stroke A kombinált ösztrogén-progesztogén terápia és az ösztrogén-monoterápia legfeljebb 1,5-szeresére növeli az ischaemiás stroke kockázatát. A relatív kockázat nem változik a kor előrehaladtával vagy a menopauzát követően eltelt idővel. Mivel azonban a stroke alapkockázata erősen életkorfüggő, ezért a stroke általános kockázata növekszik a kor előrehaladtával a hormonpótlást alkalmazó nők esetében. Segédanyagok: Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A didrogeszteron kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Nem gyakran a didrogeszteron okozhat enyhe aluszékonyságot és/vagy szédülést, különösen a bevételt követő első órákban. Ezért kellő elővigyázatosság szükséges gépjárművezetés vagy gépek kezelése során. 4.9 Túladagolás Humán túladagolásról korlátozott számú adat áll rendelkezésre. A didrogeszteront orális alkalmazás során jól tolerálták (maximális humán napi adag 360 mg volt). Nincs specifikus ellenszere, a kezelés tüneti. A fenti megállapítás érvényes arra az esetre is, ha gyermek vett be véletlenül nagy adagot a gyógyszerből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vitro adatok azt mutatják, hogy a fő, farmakológiai szempontból aktív metabolit, a 20-?-dihidro-didrogeszteron (DHD) képződéséért felelős jelentősebb metabolikus útvonalat a humán citoszolban található aldo-ketoreduktáz 1C (AKR 1C) katalizálja. A citoszolban zajló metabolizmuson kívül a citokróm P450-izoenzimek (CYP), közülük szinte kizárólag a CYP3A4 enzim segítségével is történik metabolikus átalakulás, ami számos kevésbé fontos metabolitot eredményez. A DHD, a fő aktív metabolit a CYP3A4 enzim szubsztrátja a metabolizmus során. A didrogeszteron és a DHD metabolizációját ezért - párhuzamosan alkalmazva - fokozhatják olyan szerek, amelyek indukciós hatással vannak a CYP-enzimekre. Ilyen szerek pl. az antikonvulzánsok (pl. fenobarbitál, fenitoin, karbamazepin), fertőzés elleni szerek (pl. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz) és bizonyos növényi alapú készítmények, amelyek pl. közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) kivonatát, zsályát vagy Gingko biloba-t tartalmaznak. A ritonavir és nelfinavir - bár a citokrómenzimek erős inhibitoraiként ismertek -, ha szteroidhormonokkal együtt alkalmazzák őket, az előbbivel ellentétben enzimindukciós tulajdonságokat mutatnak. A didrogeszteron fokozott metabolizációja klinikailag a gyógyszer hatásának csökkenéséhez vezethet. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy klinikailag releváns koncentrációban a didrogeszteron és a DHD sem nem gátolják, sem nem indukálják a gyógyszer-metabolizáló CYP-enzimeket. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatok során, melyekben a betegeket ösztrogénkezelést nem igénylő indikációkban kezelték, a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: migrén/fejfájás, hányinger, menstruációs zavarok és fájdalom/érzékenység az emlőben. Az alábbi mellékhatásokat a feltüntetett gyakoriságokkal a didrogeszteront monoterápiában igénylő indikációkban lefolytatott klinikai vizsgálatok során észlelték (n=3483), valamint spontán bejelentésekből is nyertek adatokat. MedDRA- szervrendszer Gyakori ?1/100 - <1/10 Nem gyakori ?1/1000 - <1/100 Ritka ?1/10 000 - <1/1000 Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Progesztogénfüggő daganatok (pl. meningeoma)* méretének növekedése Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Haemolyticus anaemia* Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Pszichiátriai kórképek Depressziós hangulat Idegrendszeri betegségek és tünetek Migrén/fejfájás Szédülés Aluszékonyság Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Hányás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Abnormális májfunkció (sárgasággal, gyengeséggel vagy rossz közérzettel és hasi fájdalommal) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Allergiás bőrreakció (pl. bőrkiütés, viszketés, urticaria) Angiooedema* A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Menstruációs zavarok (metrorrhagia, menorrhagia, oligo-/ amenorrhoea, dysmenorrhoea és szabálytalan menstruáció), fájdalom vagy érzékenység az emlőben Az emlők megduzzadása Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-növekedés *Azon spontán bejelentésekből származó mellékhatásokat, amelyeket nem észleltek a klinikai vizsgálatok során, a "Ritka" előfordulási kategóriába soroltuk abból a megfontolásból, hogy a gyakoriságbecslés 95%-os konfidenciaintervallumának felső határa nem több mint 3/x, ahol x =3483 (a klinikai vizsgálatokban megfigyelt betegek összlétszáma). Nemkívánatos hatások a serdülőpopulációban A spontán jelentések és a korlátozott számban rendelkezésre álló klinikai vizsgálati adatok alapján feltételezhető, hogy a serdülők mellékhatásprofilja hasonló a felnőttekéhez. Ösztrogén-progesztogén kezeléssel kapcsolatos mellékhatások (lásd: 4.4 pont és az ösztrogénkészítmények alkalmazási előírása): • emlőrák, endometrium hyperplasia, endometrium carcinoma, petefészekrák • vénás thromboemboliás megbetegedés • myocardialis infarktus, szívkoszorúér-betegség, ischaemiás stroke. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: progesztogének, ATC-kód: G03D B01 A didrogeszteron orálisan aktív progesztogén, amely az ösztrogénhatás alatt álló uterusban komplett szekréciós endometrium létrehozásával védelmet nyújt az ösztrogén indukálta endometrium hyperplasia és/vagy carcinogenesis megnövekedett kockázatával szemben. Alkalmazása javasolt minden olyan esetben, amikor endogén progeszteronhiány áll fenn. A didrogeszteronnak nincs sem ösztrogén, sem androgén, termogén, anabolikus vagy kortikoid hatása. Serdülőpopuláció Korlátozott mennyiségben rendelkezésre álló klinikai vizsgálati adatok azt mutatják, hogy a didrogeszteron a dysmenorrhoea, a premenstruációs szindróma, a diszfunkcionális vérzés és a szabálytalan ciklus tüneteinek enyhítésében hasonlóan hatékonynak bizonyult a 18 évesnél fiatalabbak esetében, mint a felnőttek körében. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os alkalmazás után a didrogeszteron gyorsan felszívódik, a tmax 0,5 és 2,5 óra között alakul. A didrogeszteron abszolút biohasznosulása (20 mg orális versus 7,8 mg intravénás adag) 28%. Az alábbi táblázat a didrogeszteron (D) és a 20-?-dihidro-didrogeszteron (DHD) farmakokinetikai paramétereit mutatja egy 10 mg-os didrogeszteron-adag alkalmazását követően: D DHD ng/ml ng/ml Cmax (ng/ml) 2,1 53,0 AUCinf (ng·h/ml) 7,7 322,0 Eloszlás Az intravénás alkalmazást követően a didrogeszteron steady state eloszlási volumene kb. 1400 l. A didrogeszteron és a DHD több mint 90%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Biotranszformáció A per os alkalmazást követően a didrogeszteron gyorsan DHD-vé metabolizálódik. A fő metabolit, a DHD az adag bevétele után 1,5 órával éri el plazma-csúcskoncentrációját. A DHD plazmakoncentrációja lényegesen magasabb, mint az anyavegyületé. A DHD AUC-, illetve Cmax-értékeinek hányadosa 40, míg a didrogeszteroné 25. A didrogeszteron és a DHD átlagos felezési ideje 5-7, illetve 14-17 óra között mozog. Minden metabolit közös vonása, hogy megtartja az anyavegyület 4,6-dién-3-on-konfigurációját és mindegyiknél hiányzik a 17-?-hidroxiláció. Ez a magyarázata, hogy a didrogeszteronnak nincs sem ösztrogén, sem androgén hatása. Elimináció A per os alkalmazott jelzett didrogeszteronnak átlagosan 63%-a választódik ki a vizeletbe. A teljes plazma-clearance 6,4 l/perc. 72 órán belül ürül ki teljesen a szervezetből. A DHD főként glükuronsavhoz konjugált formában jelenik meg a vizeletben. A progeszterontól eltérően a didrogeszteron nem választódik ki pregnándiolként a vizeletben, ezért az endogén progeszteron termelésének pregnándiol-ürítésen alapuló meghatározása didrogeszteron alkalmazása mellett is lehetséges marad. Linearitás/nem-linearitás Az egyszeri és az ismételt adagok farmakokinetikája lineáris a 2,5-10 mg-os adagtartományban. Az egyszeri adag és az ismételt adagok farmakokinetikájának összehasonlítása azt mutatja, hogy sem a didrogeszteron, sem a DHD farmakokinetikája nem változik meg az ismételt adagolás eredményeképp. A steady state 3 napi kezelés után áll be. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Konvencionális nem-klinikai egyszeri- és ismételtdózis-toxicitási, genotoxicitási és a karcinogén potenciálra vonatkozó vizsgálatok adatai nem mutattak veszélyt emberre nézve. Patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban az előreugró csecsbimbók nagyobb gyakorisággal fordultak elő (11-19 napos életkorban), valamint gyakoribb volt a hypospadiasis is a hím utódokban a humán adagokat jelentősen meghaladó magas adagok esetében. A hypospadiasis humán kockázatát nem lehet meghatározni az állatkísérletek alapján a metabolizmus fajok (emberek és patkányok) közötti különbségei miatt (lásd a 4.6 pontot is). Az állatkísérletekből nyert, korlátozott számú biztonságossági adat azt mutatja, hogy a didrogeszteron meghosszabbítja a vajúdást, ami progesztogén hatásából következik. Környezeti kockázatbecslés A környezeti kockázat értékelésére vonatkozó vizsgálatok azt mutatták, hogy a didrogeszteron kockázatot jelenthet a vízi élőlények számára. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 20 db filmtabletta átlátszó, színtelen PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Ez a gyógyszer veszélyt jelent a vízi környezetre. A feleslegessé vált gyógyszert nem szabad a szennyvíz vagy a háztartási hulládék útján megsemmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani vagy vissza kell juttatni a gyógyszertárba. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Theramex Ireland Limited 3rd Floor, Kilmore House, Park Lane, Spencer Dock Dublin 1 D01 YE64 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-7317/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. március 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. december 29. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. január 29. 10 NNGY/GYSZ/5911/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Becslések szerint több mint 10 millió terhességben voltak a magzatok a méhen belül kitéve a didrogeszteron hatásának. Eddig nem volt arra utaló jel, hogy a didrogeszteronnak bármilyen káros hatása lenne a terhesség alatti alkalmazás következtében. A szakirodalom egyes progesztogénekkel kapcsolatban a hypospadiasis megnövekedett kockázatát írja le. A terhesség alatt fennálló zavaró tényezők miatt azonban nem lehet definitív következtetést levonni arra nézve, hogy a progesztogének hozzájárulnak-e a hypospadiasis kialakulásához. Klinikai vizsgálatok, melyekben korlátozott számú nőt kezeltek didrogeszteronnal korai terhesség során, nem igazolták ennek a kockázatnak a növekedését. Egyéb epidemiológiai adatok mind ez ideig nem állnak rendelkezésre. Embrionális/magzati vagy a szülés utáni fejlődésre irányuló nem-klinikai vizsgálatok eredménye megfelelt a készítmény farmakológiai tulajdonságainak. Ezen túlmenő hatások csak a maximális humán expozíciót jelentősen meghaladó expozíció esetében jelentkeztek, aminek kicsi a relevanciája a klinikai alkalmazást illetőleg (lásd az 5.3 pontot). A didrogeszteron - amennyiben kifejezetten szükséges - alkalmazható terhesség alatt. Szoptatás Nincs adat arra vonatkozólag, hogy a didrogeszteron kiválasztódik-e az anyatejbe. Más progesztogénekkel szerzett tapasztalatok szerint azonban a metabolitok kis mennyiségben átjutnak az anyatejbe. Nem ismert, hogy ez veszélyt jelent-e a csecsemőre nézve. A didrogeszteron ezért nem alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység Nincs arra vonatkozó adat, hogy a didrogeszteron terápiás dózisban csökkentené a termékenységet. | 
