Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz A koncentrátum tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAstellas Pharma Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mg takrolimuszt tartalmaz 1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményben. Ismert hatású segédanyagok: 200 mg polioxietilént hidrogénezett ricinusolajat és 638 mg vízmentes alkoholt tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Polioxietilén hidrogénezett ricinusolaj, vízmentes alkohol. Javallat4.1 Terápiás javallatok Transzplantációt követő kilökődés profilaxisa máj, vese vagy szív allograft recipienseiben. Egyéb immunszupresszív gyógyszerekkel való kezelésre rezisztens allograft kilökődés kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Prograf-kezelés megfelelően képzett és műszerezett személyzet által végzett gondos monitorozást igényel. Kizárólag az immunszupresszív terápiában és a szervátültetésen átesett betegek kezelésében jártas orvosok írhatják fel a gyógyszert, és változtathatják meg az immunszupresszív terápiát. Általános megfontolások Az alábbiakban ajánlott kezdő adagolás csupán csak irányelvnek tekinthető. A Prograf adagolását minden beteg esetében egyedileg kell beállítani, elsősorban a kilökődés és a tolerabilitás vérszint monitorozás segítségével történő klinikai értékelése alapján (lásd az alábbiakban az ajánlott legalacsonyabb teljes vér koncentráció célértékeket). Ha a kilökődés klinikai jelei nyilvánvalóak, akkor meg kell fontolni az immunszupresszív protokoll megváltoztatását. A Prograf intravénásan és szájon át is adható. Általában az adagolást per os lehet kezdeni, és ha szükséges, a kapszula tartalmának vízben történő szuszpendálásával, nasogastrikus szondán át is beadható. A Prograf-kezelést igen gyakran alkalmazzák egyéb immunszupresszív szerekkel együtt a kezdeti posztoperatív periódusban. A Prograf adagja függ a választott immunszupresszív protokolltól. Adagolás Javasolt dózisok - Májátültetés Transzplantációt követő kilökődés profilaxisa - felnőttek A per os Prograf-terápiát napi 0,10-0,20 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit két részre osztva kell bevenni (például reggel és este). A gyógyszer alkalmazását a műtét befejezését követően kb. 12 óra múlva kell elkezdeni. Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé a per os alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,01-0,05 mg/ttkg adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában. Transzplantációt követő kilökődés profilaxisa - gyermekek A kezdő per os adagnak napi 0,30 mg/ttkg-nak kell lennie, amit két részre osztva kell bevenni (például reggel és este). Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé a per os alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,05 mg/ttkg adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában. Dózismódosítás a transzplantációt követő időszakban felnőttekben és gyermekekben A Prograf adagját a transzplantációt követő időszakban általában csökkenteni kell. Egyes esetekben lehetőség van a párhuzamosan alkalmazott immunszupresszív terápia elhagyására és ezáltal a Prograf-ra alapozott monoterápia alkalmazására. Az átültetést követően a beteg állapotában bekövetkező javulás megváltoztathatja a takrolimusz farmakokinetikáját és ez az adagolás további módosításait teheti szükségessé. A kilökődés terápiája - felnőttek és gyermekek Megemelt Prograf adagok, a kiegészítő kortikoszteroid-kezelés, valamint rövid mono- vagy poliklonális ellenanyag-sorozatok beiktatása egyaránt használatos a kilökődési epizódok kezelésére. Ha a toxicitás jelei tapasztalhatók (például egyértelmű mellékhatások - lásd 4.8 pont) szükségessé válhat a Prograf dózisának csökkentése. A Prograf-kezelésre való átállást a primer immunszuppressziónál javasolt kezdő per os dózissal kell kezdeni. A ciklosporin-kezelésről Prograf-ra történő átálláshoz szükséges információt lásd az alábbiakban, a "Dózismódosítás speciális betegcsoportokban" c. részben. Javasolt dózisok - Veseátültetés Transzplantációt követő kilökődés profilaxisa - felnőttek A per os Prograf-terápiát napi 0,20-0,30 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit két részre osztva kell bevenni (például reggel és este). A gyógyszer alkalmazását a műtét befejezését követő 24 órán belül kell elkezdeni. Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé a per os alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,05-0,10 mg/ttkg adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában. Transzplantációt követő kilökődés profilaxisa - gyermekek A kezdő per os adagnak napi 0,30 mg/ttkg-nak kell lennie, amit két részre osztva kell bevenni (például reggel és este). Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé a per os alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,075-0,100 mg/ttkg adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában. Dózismódosítás a transzplantációt követő időszakban, felnőttekben és gyermekekben A Prograf adagját a transzplantációt követő időszakban általában csökkenteni kell. Egyes esetekben lehetőség van a párhuzamosan alkalmazott immunszupresszív terápia elhagyására és ezáltal a Prograf-ra alapozott kettős terápia alkalmazására. Az átültetést követően a beteg állapotában bekövetkező javulás megváltoztathatja a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez az adagolás további módosításait teheti szükségessé. A kilökődés terápiája - felnőttek és gyermekek Megemelt Prograf adagok, a kiegészítő kortikoszteroid-kezelés, valamint rövid mono- vagy poliklonális ellenanyag-sorozatok beiktatása egyaránt használatos a kilökődési epizódok kezelésére. Ha a toxicitás jelei tapasztalhatók (például egyértelmű mellékhatások - lásd 4.8 pont) szükségessé válhat a Prograf dózisának csökkentése. A Prograf-kezelésre való átállást a primer immunszuppressziónál javasolt kezdő per os dózissal kell kezdeni. A ciklosporin-kezelésről Prograf-ra történő átálláshoz szükséges információt lásd az alábbiakban, a "Dózismódosítás speciális betegcsoportokban" c. részben. Javasolt dózisok - Szívátültetés Transzplantációt követő kilökődés profilaxisa - felnőttek A Prograf alkalmazható ellenanyag indukcióval együtt (lehetővé téve a Prograf-terápia késleltetett kezdését), vagy klinikailag stabil betegek esetén antitest indukció nélkül. Az ellenanyag indukció után a per os Prograf-terápiát napi 0,075 mg/ttkg dózissal kell kezdeni, amit két részre osztva kell bevenni (például reggel és este). A beadást a műtét elvégzése után 5 napon belül kell megkezdeni, mihelyt a beteg klinikai állapota stabilizálódott. Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé a per os alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,01-0,02 mg/ttkg adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában. Egy alternatív adagolási rendről is jelent meg publikáció, mely szerint a takrolimuszt a transzplantációt követően 12 órán belül, per os adták. Ezt az adagolási módot olyan betegeknek tartották fenn, akiknek nem volt szervműködési zavara (például veseműködési zavar). Ebben az esetben a kezdő per os takrolimusz adag napi 2-4 mg volt, melyet mikofenolát mofetillel és kortikoszteroidokkal, vagy szirolimusszal és kortikoszteroidokkal kombinálva adtak. Transzplantációt követő kilökődés profilaxisa - gyermekek A Prograf-ot ellenanyag indukcióval vagy anélkül használták gyermekeknél szívátültetések esetében. Az ellenanyag indukció nélküli betegeknél, ha a Prograf-terápiát intravénásan indítják, akkor a javasolt kiindulási dózis napi 0,03-0,05 mg/ttkg, folyamatos, 24 órás infúzióban, azzal a céllal, hogy a takrolimusz teljes vér koncentrációja 15-25 ng/ml legyen. Mihelyt klinikai szempontból megvalósítható, a betegeket át kell állítani per os terápiára. A per os terápia első dózisa napi 0,30 mg/ttkg legyen, amit az intravénás terápia megszakítása után 8-12 órával el kell kezdeni. Az ellenanyag indukció után, ha a Prograf-terápiát per os indítják, akkor a javasolt kiindulási dózis napi 0,10-0,30 mg/ttkg, két dózisban beadva (például reggel és este). Dózismódosítás a transzplantációt követő időszakban felnőttekben és gyermekekben A Prograf dózisát a transzplantációt követő időszakban általában csökkenteni kell. Az átültetést követően a beteg állapotában bekövetkező javulás megváltoztathatja a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez az adagolás további módosításait teheti szükségessé. A kilökődés terápiája - felnőttek és gyermekek Megemelt Prograf adagok, a kiegészítő kortikoszteroid-kezelés, valamint rövid mono- vagy poliklonális ellenanyag-sorozatok beiktatása egyaránt használatos a kilökődési epizódok kezelésére. A Prograf-ra átállított felnőtt betegekben napi 0,15 mg/ttkg kiindulási per os dózist két részletben kell beadni (például reggel és este). A Prograf-ra átállított pediátriai betegeknél a napi 0,20-0,30 mg/ttkg kiindulási peros dózist két részletben kell beadni (például reggel és este). A ciklosporin-kezelésről Prograf-ra történő átálláshoz szükséges információt lásd az alábbiakban, a "Dózismódosítás speciális betegcsoportokban" c. részben. Javasolt dózisok - A kilökődés terápiája, más allograftok Tüdő-, hasnyálmirigy- és béltranszplantált betegeknél a javasolt dózisok korlátozott számú prospektív klinikai vizsgálatból származó adatokon alapulnak. A Prograf kiindulási per os dózisa tüdőtranszplantált betegeknél napi 0,10-0,15 mg/ttkg, hasnyálmirigy-transzplantált betegeknél napi 0,2 mg/ttkg, béltranszplantált betegeknél pedig napi 0,3 mg/ttkg. Dózismódosítás különleges betegcsoportokban Májkárosodás A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis csökkentése válhat szükségessé, hogy a vér maradvány (trough) szintjét a javasolt céltartományban tartsuk. Vesekárosodás Mivel a takrolimusz farmakokinetikáját a veseműködés nem befolyásolja, dózismódosításra nincs szükség. A takrolimusz nephrotoxicus hatása miatt azonban mégis szükséges a vesefunkciók gondos követése (így a rendszeres szérum kreatinin koncentráció-mérés, kreatinin clearance meghatározás, és az ürített vizelet mennyiségének folyamatos ellenőrzése). Gyermekek és serdülők A pediátriai betegeknél általában 1,5-2-szer nagyobb dózist kell használni, mint a felnőtt betegeknél, hogy elérjük a hasonló vérszintet. Idősek Nem áll rendelkezésre bizonyíték arra vonatkozóan, hogy időskorúaknál a Prograf dózisát módosítani kell. Áttérés a ciklosporin kezelésről Óvatosan kell eljárni, ha a betegeket ciklosporin alapú terápiáról Prograf alapú terápiára állítjuk át (lásd a 4.4 és 4.5 pont). A Prograf adását akkor kezdhetjük el, ha számításba vettük a ciklosporin vérszintjét és a beteg klinikai állapotát. Magasabb ciklosporin vérszint esetén a Prograf-terápia elkezdését késleltetni kell. A gyakorlatban a Prograf-kezelést a ciklosporin adásának abbahagyása után 12-24 órával lehet elkezdeni. A ciklosporin vérszintjét az áttérést követően is monitorozni kell, mivel a Prograf megváltoztathatja a ciklosporin kiürülését. Javasolt teljes vér maradvány (trough) célkoncentráció Az adagolást elsősorban a kilökődés és a tolerálhatóság klinikai vizsgálata alapján, minden betegnél egyénileg kell beállítani. Az adagolás optimális beállításához többféle immunoassay módszer áll rendelkezésre a takrolimusz vérszintjének meghatározására, többek között egy félautomata mikrorészecske enzim-immunoassay (MEIA) módszer is. A szakirodalomban publikált koncentrációk és a klinikai gyakorlatban kapott egyedi értékek összehasonlítását körültekintéssel kell végezni, a mérési módszerekkel kapcsolatos ismereteket felhasználva. A jelenlegi klinikai gyakorlatban a takrolimusz vérszintjének mérése leginkább immunoassay módszerrel történik. A takrolimusz maradvány vérszintjét a transzplantációt követő időszakban monitorozni kell. Per os kezelés esetén a maradvány vérszintet az adagolást követően kb. 12 órával, közvetlenül a következő adag bevétele előtt mérni kell. A vérszintellenőrzés gyakoriságának klinikai igényeken kell alapulnia. A Prograf clearance-e alacsony, ezért néhány napig eltarthat, amíg a dózismódosítás a vérszintekben is megmutatkozik. Közvetlenül az átültetést követő korai szakaszban a maradvány vérszint ellenőrzése hetente kétszer ajánlott, majd a fenntartó kezelési szakaszban is javasolt a rendszeres monitorozás. A takrolimusz maradvány vérszintjének monitorozása dózismódosítások után, az immunszupresszív kezelési séma változtatásakor, vagy olyan anyagok együttes adása esetén is szükséges, amelyek módosíthatják a takrolimusz teljes vérkoncentrációját (lásd a 4.5 pont). A klinikai vizsgálati elemzés alapján feltételezhető, hogy a betegek többsége megfelelően kezelhető, ha a vér maradványszint 20 ng/ml alatt marad. A teljes vérszint értelmezésekor szem előtt kell tartani a betegek klinikai állapotát is. A klinikai tapasztalatok szerint a takrolimusz teljes maradvány vérszintje az átültetést követő korai szakaszban májtranszplantált betegeknél általában 5-20 ng/ml között, vese- és szívtranszplantált betegeknél pedig rendszerint 10-20 ng/ml között volt. Ezt követően, a fenntartó kezelés alatt a vérkoncentrációk rendszerint 5-15 ng/ml között mozognak máj-, vese- és szívtranszplantált betegek esetén. Az alkalmazással kapcsolatos tudnivalók A koncentrátumot kizárólag azután szabad intravénás infúzióhoz használni, ha előtte megfelelő hordozóval felhígítottuk. Az oldatos infúzió koncentrációjának 0,004 - 0,100 mg/ml tartományban kell lennie. Az infúzió össztérfogatának egy 24 órás időszak alatt 20 - 500 ml-nek kell lennie. A hígított oldat bolusként nem adható (lásd 6.6 pont). A kezelés időtartama: Az infúziós kezelésről át kell térni a per os kezelési módra, ahogy ezt a beteg állapota lehetővé teszi. Az infúziós terápiát nem szabad 7 napnál tovább folytatni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával (különös tekintettel a polioxietilén hidrogénezett ricinusolajra vagy szerkezetileg hasonló vegyületekre) szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A poszttranszplantációs periódus elején a következő paraméterek rutinszerű figyelemmel kísérésének megkezdése szükséges: vérnyomás, EKG, neurológiai és szemészeti status, éhgyomri vércukorszint, elektrolitek (különösen a kálium), máj- és vesefunkciós vizsgálatok, haematologiai és véralvadási paraméterek, valamint plazma proteinek meghatározása szükséges. Amennyiben klinikailag is jelentős eltérés jelentkezne, meg kell fontolni az immunszupresszív kezelés módosítását. Anyagok, amelyekkel kölcsönhatás léphet fel CYP3A4-inhibitorokat és -induktorokat - a súlyos mellékhatásokat, például kilökődést vagy toxicitást okozó potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt - kizárólag transzplantációban jártas szakorvossal folytatott konzultációt követően szabad együttesen alkalmazni a takrolimusszal (lásd 4.5 pont). CYP3A4-inhibitorok A CYP3A4-inhibitorok együttes alkalmazása megnövelheti a takrolimusz vérszintjét, ami súlyos mellékhatásokhoz vezethet, többek között nephrotoxicitáshoz, neurotoxicitáshoz és QT-megnyúláshoz. Javasolt elkerülni az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ritonavir, kobicisztát, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin vagy jozamicin) és a takrolimusz együttes alkalmazását. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis elkerülhetetlen a takrolimusz vérszintjét az első néhány naptól kezdve rendszeresen monitorozni kell egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, a takrolimusz dózisának az esetleges módosítása érdekében, az egyenletes takrolimusz-expozíció fenntartásához. A beteg veseműködését, EKG-ját (a QT-intervallumot is beleértve), valamint klinikai állapotát szintén szorosan monitorozni kell. A dózis módosításáról a betegek egyéni állapota alapján kell dönteni. Már a kezelés megkezdésekor is azonnali dóziscsökkentésre lehet szükség. (lásd 4.5 pont). Ehhez hasonlóan a CYP3A4-inhibitorok leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusára, amelynek hatására a takrolimusz vérszintje a terápiás szint alá csökkenhet, ezért ilyen esetekben a transzplantációban jártas szakorvosnak szorosan monitoroznia és felügyelnie kell a beteget. CYP3A4-induktorok A CYP3A4-induktorokkal való együttes alkalmazás csökkentheti a takrolimusz vérszintjét, amelynek hatására potenciálisan megnövekedhet az átültetett szerv kilökődésének a kockázata. Javasolt elkerülni a takrolimusz erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin) való együttes alkalmazását. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis elkerülhetetlen, a takrolimusz vérszintjét az első néhány naptól kezdve rendszeresen monitorozni kell egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, a takrolimusz dózisának esetleges módosítása érdekében, az egyenletes takrolimusz-expozíció fenntartásához. A graftfunkciót szintén szorosan monitorozni kell (lásd 4.5 pont). Ehhez hasonlóan a CYP3A4-induktorok leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusára, amelynek hatására a takrolimusz vérszintje a terápiás szint fölé emelkedhet, ezért ilyen esetekben a transzplantációban jártas szakorvosnak szorosan monitoroznia és felügyelnie kell a beteget. P-glikoprotein Körültekintéssel kell eljárni a takrolimusz és P-glikoprotein-gátló gyógyszerek együttadásakor, mivel megemelkedhet a takrolimusz vérszintje. Szorosan monitorozni kell a takrolimusz vérszintjét a teljes vérben és a beteg klinikai állapotát. Szükség lehet a takrolimusz dózisának módosítására (lásd 4.5 pont). Gyógynövénykészítmények Az interakció kockázata miatt közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó vagy egyéb gyógynövénykészítmények alkalmazását kerülni kell a Prograf szedése során, mert ez vagy a takrolimusz vérkoncentrációjának csökkenéséhez és a takrolimusz klinikai hatásának csökkenéséhez vezet, vagy megnövekedett takrolimusz-vérkoncentrációhoz és a takrolimusz-toxicitás kockázatához (lásd 4.5 pont,). Egyéb kölcsönhatások A ciklosporin és a takrolimusz kombinált adását kerülni kell, és óvatosan kell eljárni, ha olyan betegnek adunk be takrolimuszt, akit előzőleg ciklosporinnal kezeltek (lásd a 4.2 és 4.5 pont). A fokozott káliumbevitelt és a kálium-spóroló diuretikumokat kerülni kell (lásd a 4.5 pontot). A takrolimusz és ismerten neurotoxikus hatású gyógyszerek bizonyos kombinációi fokozhatják e hatások kockázatát (lásd a 4.5 pontot). Védőoltások Az immunszuppresszív gyógyszerek befolyásolhatják a védőoltásokra adott választ, és előfordulhat, hogy a takrolimusz kezelés alatt beadott oltások kevésbé hatékonyak. Kerülni kell az élő attenuált oltóanyagok alkalmazását. Nephrotoxicitás A takrolimusz alkalmazása transzplantált betegeknél a vesefunkció károsodását okozhatja. Beavatkozás nélkül a kialakult akut vesekárosodás krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A károsodott vesefunkciójú betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, mivel szükség lehet a takrolimusz dózisának csökkentésére. A nephrotoxicitás kockázata fokozódhat abban az esetben, ha a takrolimuszt olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyeket korábban összefüggésbe hoztak nephrotoxicitással (lásd 4.5 pont). Kerülni kell a takrolimusz és az egyéb olyan gyógyszerek együttes alkalmazását, amelyekről köztudott, hogy nephrotoxicus hatásuk van. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a takrolimusz mélyponti vérszintjét és a vesefunkciót szorosan monitorozni kell, nephrotoxicitás felmerülése esetén pedig megfontolandó a dóziscsökkentés. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Takrolimusszal kezelt betegeknél gastrointestinalis perforációt jelentettek. Mivel a gastrointestinalis perforáció orvosi szempontból jelentős történés, amely életveszélyes vagy súlyos állapotot okozhat, az erre utaló tünetek fellépésekor haladéktalanul mérlegelni kell a megfelelő kezelések alkalmazását. Mivel a takrolimusz vérszintje jelentős mértékben módosulhat hasmenéses epizódok alkalmával, a takrolimusz vérkoncentrációjának fokozott monitorozása ajánlott hamenés esetén. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritkán ventricularis vagy septalis hypertrophiát írtak le cardiomyopathia formájában. Ezek legtöbbje reverzibilis volt és olyan pediátriai betegeken fordult elő, akiknél a takrolimusz vérszintje jóval magasabb volt az ajánlott maximumnál. A fenti klinikai kórállapotok kockázatát növelő egyéb tényezők: már fennálló szívbetegség, tartós kortikoszteroid-kezelés, magas vérnyomás, vese- vagy májműködési rendellenesség, fertőző betegségek, túlzott folyadékbevitel és ödéma. Ennek megfelelően a magas kockázati csoportba tartozó betegeket, elsősorban a kisgyermekeket és azokat, akik jelentős fokú immunoszuppresszióban részesülnek echo- és elektrokardiográfiás módszerrel monitorozni kell az átültetés előtt és után, (például előtte 3 és utána 9-12 hónappal). Amennyiben rendellenesség lépne fel, a Prograf dózisát csökkenteni kell, vagy meg kell fontolni egyéb immunszupresszív szerrel történő kezelésre való áttérést. A takrolimusz megnyújthatja a QT-intervallumot és torsades de pointes-ot okozhat. A QT-megnyúlás szempontjából veszélyeztetett betegeknél elővigyázatossággal kell eljárni, beleértve azokat a betegeket, akiknek egyéni vagy családi anamnézisében QT-megnyúlás szerepel, akik pangásos szívelégtelenségben szenvednek, és akiknél bradycardia vagy elektrolitzavar áll fenn. Azoknál a betegeknél is elővigyázatossággal kell eljárni, akiknél kongenitális hosszú QT-szindróma vagy szerzett QT-megnyúlás igazolt vagy annak gyanúja áll fenn, vagy akik egyidejűleg ismerten QT-megnyúlást vagy elektrolitzavarokat okozó vagy a takrolimusz vérszintjét ismerten növelő gyógyszereket szednek (lásd a 4.5 pont). Lymphoproliferatív betegségek és rosszindulatú daganatok A Prograf-fal kezelt betegeknél leírták, hogy Epstein-Barr-vírus (EBV)-hoz kapcsolódó limfoproliferatív rendellenességek fejlődtek ki náluk(lásd 4.8 pont). A Prograf-terápiára átállított betegek nem kaphatnak egyidejűleg antilimfocita kezelést. Nagyon fiatal (két évnél fiatalabb), EBV-VCA szeronegatív gyerekeknél leírták, hogy megnőtt a veszélye a limfoproliferatív rendellenességek kifejlődésének. Ezért ebben a betegcsoportban az EBV-VCA szerológiát tisztázni kell, mielőtt elkezdjük a Prograf-kezelést. A kezelés során gondos EBV-PCR ellenőrzése javasolt. A pozitív EBV-PCR hónapokig eltarthat, és önmagában nem jelzi a limfoproliferatív betegségeket és a limfómát. Más immunszuppresszív gyógyszerekhez hasonlóan, a rosszindulatú bőrelváltozások kockázatának fennállása miatt a napfény- és UV-fény expozíciót megfelelő védelmet nyújtó ruházat viselésével és magas faktorszámú fényvédő használatával csökkenteni kell. Ugyanúgy, mint más hatékony immunszuppresszív vegyületek esetében, a szekunder daganatos betegségek kialakulásának kockázata nem ismert (lásd a 4.8 pont). Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) Takrolimusszal kezelt betegek esetében posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES) kialakulását jelentették. Amennyiben takrolimusszal kezelt betegnél a PRES tünetei jelentkeznek, mint például fejfájás, alterált mentális status, görcsroham és látászavar, akkor radiológiai vizsgálatot (például MR-t) kell végezni. Ha PRES-t diagnosztizálnak, a vérnyomás és görcsrohamok megfelelő kezelése és a szisztémásan adott takrolimusz azonnali leállítása javasolt. Megfelelő kezelés után a legtöbb beteg teljesen felépül. Fertőző betegségek, az opportunista fertőzéseket is beleértve Az immunoszuppresszánsokkal (köztük Prograf-fal) kezelt betegeknél nagyobb a fertőzések - beleértve az opportunista (bakteriális, gombás, vírusos, illetve protozoon) fertőzéseket - kockázata, például citomegalovírus- (CMV) fertőzés, BK vírus fertőzéshez társuló nephropathia és JC vírus fertőzéshez társuló progresszív, multifokális leukoencephalopathia (PML) kockázata. A betegek fokozottan ki vannak téve a vírusos hepatitis-fertőzések (például hepatitis B- és C- reaktiváció vagy de novo fertőzés, illetve az akár krónikussá váló hepatitis E) kockázatának is. E fertőzések előfordulása gyakran a magas immunoszuppresszív összterheléssel áll kapcsolatban és súlyos, illetve halálos állapotok kialakulásához vezethet beleértve a graftkilökődést, amire az orvosnak gondolnia kell a romló máj- vagy vesefunkciójú vagy neurológiai tüneteket mutató, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során. A megelőzést és a kezelést a megfelelő klinikai irányelvekkel összhangban kell végezni. Szembetegségek és tünetek A takrolimusszal kezelt betegeknél szembetegségeket jelentettek, amelyek olykor látásvesztésig progrediáltak. Néhány esetben alternatív immunszuppresszióra történő váltáskor ennek megszűnéséről számoltak be. A betegeknek javasolni kell, hogy jelezzék a látásélességben, színlátásban bekövetkező változásokat, a homályos látást vagy a látótérkiesést, és ilyen esetekben szemészhez történő beutalás és azonnali kivizsgálás javasolt. Thromboticus mikroangiopathia (TMA) (beleértve a haemolyticus uraemiás szindrómát (HUS) és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát (TTP)) A TMA lehetséges diagnózisát (beleértve a thromboticus thrombocytopeniás purpurát [TTP] és a haemolyticus uraemiás szindromát [HUS]) - amely esetenként veseelégtelenséghez vagy halálhoz vezethet - figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknél haemolyticus anaemia, thrombocytopenia, fáradtság, fluktuáló neurológiai státusz, vesekárosodás és láz tüneteit mutatja. A TMA diagnózisa esetén azonnali kezelésre van szükség és a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a takrolimusz kezelés leállítását. A takrolimusz és az mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók együttes alkalmazása megnövelheti a thromboticus mikroangiopathia (beleértve a haemolyticus uraemiás szindromát és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát) kockázatát. Tiszta vörösvértest aplasia Takrolimusszal kezelt betegeknél tiszta vörösvértest aplasia eseteket jelentettek (pure red cell aplasia, PRCA). Minden beteg beszámolt PRCA rizikófaktorokról, mint például parvovírus B19 fertőzés, PRCA-val járó alapbetegség vagy egyidejű gyógyszeres kezelés. Segédanyagok A Prograf 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz polioxietilén hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz, amely jelentések szerint anafilaxiás reakciót okozhat. Ezért körültekintéssel kell eljárni olyan betegeknél, akik korábban már kaptak intravénás injekció vagy infúzió formájában polioxietilén hidrogénezett ricinusolaj származékot tartalmazó készítményt, valamint olyanoknál, akik allergiás hajlammal rendelkeznek. Az anafilaxiás reakció kockázata csökkenthető, ha az elkészített Prograf 5 mg/ml oldatos infúziót lassú infúzióban adjuk be, vagy beadás előtt antihisztamint adunk. Az infúzió első 30 percében a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani az esetleges anafilaktoid reakció miatt. Ez a készítmény 638 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz 5 mg/ml IV. infúziós oldatban, amely 16 ml sörnek vagy 7 ml bornak felel meg. A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz. Ha véletlenül artériásan vagy perivazálisan adják be, akkor a feloldott Prograf 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz irritációt okozhat az injekció beadás helyén. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem értelmezhető. 4.9 Túladagolás A túladagolásáról kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Véletlenszerű túladagolást számos esetben leírtak. A tünetek között előfordult tremor, fejfájás, hányinger, hányás, fertőzések, urticaria, letargia, fokozott urea-nitrogén és kreatinin-értékek, emelkedett aminotranszferázszintek. A Prograf-nak specifikus antidótuma nincs, túladagolás esetén általános szupportív módszereket és tüneti kezelést kell alkalmazni. A nagy molekulatömeg, rossz vízoldékonyság, az igen erős vörösvértest- és proteinkötődés miatt a takrolimusz várhatóan nem dializálható. Egyes betegeknél, akiknek a plazmakoncentrációja igen magas volt, a haemofiltráció és a diafiltráció hatásosan csökkentette a toxikus tüneteket. Per os intoxikátió esetén gyomormosás vagy adszorbensek például aktív szén használata hatásos lehet, ha röviddel a beadás után alkalmazzák. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Metabolikus kölcsönhatások A szisztémásan hozzáférhető takrolimuszt a hepatikus CYP3A4 metabolizálja. Arra is van bizonyíték, hogy a bélfalban is lejátszódik CYP3A4-es gastrointestinalis metabolizmus. Olyan gyógyszerkészítmények vagy gyógynövények egyidejű használata, melyekről ismert, hogy gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et, befolyásolhatja a takrolimusz metabolizmusát, ezzel növelhetik vagy csökkenthetik a takrolimusz vérszintjét. Ehhez hasonlóan az ilyen termékek vagy gyógynövénykészítmények leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusának sebességére, ezáltal pedig a takrolimusz vérszintjére. A farmakokinetikai vizsgálatok arra az eredményre jutottak, hogy a CYP3A4-inhibitorokkal együtt alkalmazott takrolimusz vérszintjének növekedését főként a takrolimusz gastrointestinalis metabolizmusának gátlása miatt megnövekedett orális biohasznosulás okozza. A hepaticus clearance-re gyakorolt hatása kevésbé hangsúlyos. A takrolimusz vérszintjét, valamint a graftfunkciót, a QT-intervallum megnyúlását (EKG-val), a vese-funkciót és más mellékhatásokat, ideértve például a neurotoxicitást, különösen ajánlatos szorosan ellenőrizni egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, ha egyidejűleg olyan hatóanyagok kerülnek alkalmazásra, amelyek képesek megváltoztatni a CYP3A4 metabolizmust, és szükséges lehet a takrolimusz dózisának módosítása, vagy a takrolimusz adásának megszakítása, hogy hasonló takrolimusz expozíciót tartsunk fenn (lásd a 4.2 és 4.4 pont). A betegeket abban az esetben is szorosan monitorozni kell, amikor a takrolimuszt több olyan gyógyszerrel alkalmazzák együtt, amelyek hatással vannak a CYP3A4-re, emiatt pedig növelhetik vagy csökkenthetik a takrolimusz-expozíciót. A takrolimuszra hatást kifejtő készítményeket az alábbi táblázatban soroljuk fel. A példaként felsorolt gyógyszerek közötti kölcsönhatások listája nem teljes körű, ezért a takrolimusszal együttesen alkalmazott minden gyógyszernél el kell olvasni az alkalmazási előírást, és meg kell ismerni a metabolikus és az interakciós útvonalakat, a potenciális kockázatokat és az együttes alkalmazás során szükséges speciális eljárásokat. A takrolimuszra hatást kifejtő készítmények Gyógyszer/hatóanyag kategóriája vagy neve Gyógyszerkölcsönhatás hatása Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok Grépfrút vagy grépfrútlé Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás) [lásd 4.4 pont]. Kerülje a grépfrút, illetve a grépfrútlé fogyasztását Ciklosporin Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben. Emellett szinergista/additív nephrotoxicus hatás is felléphet. A ciklosporin és a takrolimusz párhuzamos alkalmazása kerülendő [lásd 4.4 pont]. Köztudottan nephrotoxicus vagy neurotoxikus hatású gyógyszerek: aminoglikozidok, girázinhibitorok, vankomicin, szulfametoxazol + trimetoprim, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek, ganciklovir, aciklovir, amfotericin B, ibuprofén, cidofovir, foszkarnet Növelheti a takrolimusz nephrotoxicus vagy neurotoxikus hatásait. Kerülni kell a takrolimusz és az egyéb olyan gyógyszerek együttes alkalmazását, amelyekről köztudott, hogy nephrotoxicus hatást váltanak ki. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a vesefunkciót szorosan monitorozni kell, szükség esetén pedig megfontolandó a takrolimusz dóziscsökkentése. Erős CYP3A4-inhibitorok: gombaellenes szerek (pl. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol), a makrolid antibiotikumok (pl. telitromicin, troleandomicin, klaritromicin, jozamicin), HIV-proteáz-gátlók (pl. ritonavir, nelfinavir, szakinavir), HCV-proteáz-gátlók (pl. telaprevir, boceprevir és az ombitaszvir és a paritaprevir ritonavirral alkalmazott kombinációja daszabuvirral vagy anékül történő alkalmazás esetén), nefazodon, a farmakokinetikai hatásfokozó kobicisztát és a kinázinhibitor idelalisib és ceritinib. Erőteljes kölcsönhatásokat figyeltek meg továbbá az eritromicin makrolid antibiotikummal. Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát (pl. nephrotoxicitás, neurotoxicitás, QT-megnyúlás), amely szoros monitorozást igényel [lásd 4.4 pont] Az együttes alkalmazás 1-3. napjában a takrolimusz gyors és éles emelkedésére kerülhet sor a takrolimusz dózisának azonnali csökkentése ellenére. A takrolimusz teljes expozíciója több mint 5-szörösére növekedhet. Ritonavirral való együttes alkalmazás esetén a takrolimusz expozíciója akár több mint 50-szeresére is növekedhet. Szinte minden beteg esetén szükség van a takrolimusz dózisának a csökkentésére, esetenként pedig a takrolimusz alkalmazásának ideiglenes megszakítására is szükség lehet. Az együttes alkalmazás befejezését követően a takrolimusz vérkoncentrációjára gyakorolt hatás több napig megmaradhat. Javasolt elkerülni az együttes alkalmazást. Amennyiben az erős CYP3A4-inhibitorral való együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az erős CYP3A4-inhibitor alkalmazásának az első napján fontolja meg a takrolimusz aznapi dózisának az elhagyását. A takrolimusz dózisának, illetve az alkalmazás gyakoriságának a módosításáról minden beteg esetén egyénileg kell dönteni a takrolimusz mélyponyi koncentrációja alapján, melyet már az alkalmazás elején fel kell mérni, majd (az első néhány naptól kezdve) folyamatosan monitorozni kell, a CYP3A4-inhibitor alkalmazásának befejezése idején és azt követően pedig ismét el kell végezni a kiértékelését. A CYP3A4-inhibitor alkalmazásának a befejezése után a takrolimusz megfelelő dózisát és alkalmazási gyakoriságát a takrolimusz vérbeli koncentrációja alapján kell meghatározni. A vesefunkció, az EKG (az esetleges QT-megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók. Közepes-gyenge CYP3A4-inhibitorok: gombaellenes szerek (pl. flukonazol, izavukonazol, klotrimazol, mikonazol), a makrolid antibiotikumok (pl. azitromicin), kalciumcsatorna-blokkolók (pl. nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil), amiodaron, danazol, etinilösztradiol, lanzoprazol, omeprazol, a hepatitis C-vírus elleni antivirális gyógyszerek: elbasvir/grazoprevir ás glecaprevir/pibrentaszvir, a CMV elleni letermovir, és a tirozin-kináz-inhibitorok: nilotinib, krizotinib, imatinib, valamint a Schisandra sphenanthera kivonatát tartalmazó (kínai) gyógynövénykészítmények. Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás) [lásd 4.4 pont]. A takrolimusz szintjének gyors emelkedése következhet be. Az együttes alkalmazás első néhány napjától kezdve rendszeresen monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben . Szükség esetén csökkentse a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A vesefunkció, az EKG (az esetleges QT-megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók. In vitro vizsgálatban a következő anyagok bizonyultak a takrolimuszmetabolizmus potenciális inhibitorainak: bromokriptin, kortizon, dapszon, ergotamin, gesztodén, lidokain, mefenitoin, midazolám, nilvadipin, noretiszteron, kinidin, tamoxifen Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellélhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás) [lásd 4.4 pont]. Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig csökkentse a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A vesefunkció, az EKG (az esetleges QT-megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók. Erős CYP3A4-induktorok: rifampicin, fenitoin, karbamazepin, apalutamid, enzalutamid, mitotán vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) Csökkentheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a kilökődés kockázatát [lásd 4.4 pont]. Az együttes alkalmazást követően a takrolimusz vérkoncentrációjára gyakorolt maximális hatás 1-2 héten belül alakul ki. A hatás a kezelés befejezését követően 1-2 hétig maradhat meg. Javasolt elkerülni az együttes alkalmazást. Amennyiben elkerülhetetlen, a takrolimusz dózisának a növelésére lehet szükség. A takrolimusz dózismódosításairól minden beteg esetén egyénileg kell dönteni a takrolimusz mélyponti koncentrációja alapján, melyet már az alkalmazás elején fel kell mérni, majd folyamatosanrendszeresen (az első néhány naptól kezdve) monitorozni kell, a CYP3A4-induktor alkalmazásának befejezése idején és azt követően pedig ismét el kell végezni a kiértékelését. A CYP3A4-induktor alkalmazásának a befejezése után szükség lehet a takrolimusz dózisának fokozatos módosítására. A graftfunkció szorosan monitorozandó. Közepes CYP3A4-induktorok: metamizol, fenobarbitál, izoniazid, rifabutin, efavirenz, etravirin, nevirapin; gyenge CYP3A4-induktorok: flukloxacillin Csökkentheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a kilökődés kockázatát [lásd 4.4 pont]. Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig növelje a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A graftfunkció szorosan monitorozandó. Kaszpofungin Csökkentheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a kilökődés kockázatát. A kölcsönhatás hatásmechanizmusa nem alátámasztott. Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig növelje a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A graftfunkció szorosan monitorozandó. Kannabidiol (P-gp-inhibitor) A takrolimusz és a kannabidiol együttes alkalmazása során a takrolimusz vérszintjének emelkedéséről számoltak be. Ez az intestinalis P-glikoprotein gátlásának tulajdonítható, ami a takrolimusz biohasznosulásának fokozódásához vezet. A takrolimuszt és a kannabidiolt körültekintéssel kell együtt alkalmazni, szorosan monitorozva a mellékhatásokat. Monitorozza a takrolimusz teljes vérben mért mélyponti koncentrációját, és szükség esetén módosítsa a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 és 4.4 pont]. A plazmafehérjék iránt ismerten nagy affinitással rendelkező hatóanyagok, például: nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek, szájon át szedhető véralvadásgátlók, szájon át szedhető antidiabetikumok A takrolimusz rendkívüli mértékben kötődik a plazmafehérjékhez. Az olyan anyagok esetén, amelyek köztudottan jól kötődnek a plazmafehérjékhez, a potenciális kölcsönhatásokat is szem előtt kell tartani. Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig módosítsa a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. Prokinetikus szerek: metoklopramid, cimetidin és magnézium-alumínium-hidroxid Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellélhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás). Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig csökkentse a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A vesefunkció, az EKG (az esetleges QT-megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók. A kortikoszteroidok fenntartó dózisai Csökkentheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a kilökődés kockázatát [lásd 4.4 pont]. Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig növelje a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A graftfunkció szorosan monitorozandó. Nagy dózisú prednizolon vagy metilprednizolon Az akut kilökődésre való alkalmazása esetén hatással lehet a takrolimusz vérszintjére (növeli vagy csökkenti). Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig módosítsa a takrolimusz dózisát. Közvetlen hatású vírusellenes szerrel (DAA) végzett kezelés A hepatitis vírus clearence-szel összefüggő DAA-kezelés során a májfunkció megváltozása hatással lehet a takrolimusz farmakokinetikai tulajdonságaira. A takrolimusz vérszintje csökkenhet. Egyes DAA-készítmények CYP3A4-inhibíciós potenciálja megszüntetheti ezt a hatást vagy a takrolimusz vérszintjének a növekedéséhez is vezethet. Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig módosítsa a takrolimusz dózisát, ezzel biztosítva a folyamatos hatékonyságot és biztonságosságot. A takrolimusz és az mTOR-gátlók együttes alkalmazása megnövelheti a thromboticus microangiopathia (beleértve a haemoliticus uraemiás szindrómát és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát) kockázatát. (lásd 4.4 pont) Kerülni kell a jelentős káliumbevitelt vagy a káliummegtakarító diuretikumok (pl. amilorid, triamteren vagy spironolakton) alkalmazását, mivel a takrolimusz-kezelés összefüggésbe hozható hyperkalaemia kialakulásával, vagy fokozhatja a már fennálló hyperkalaemiát (lásd 4.4 pont). Körültekintéssel kell eljárni, ha a takrolimuszt más, a szérum káliumszintjét növelő szerekkel, például trimetoprimmel és kotrimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) adják együtt, mivel a trimetoprimról ismert, hogy káliummegtakarító diuretikumként hat, mint az amilorid. A szérumkálium-szint szoros monitorozása javasolt. A takrolimusz hatása egyéb gyógyszerkészítmények metabolizmusára A takrolimusz ismert CYP3A4 inhibitor; ezért a takrolimusz együttes alkalmazása olyan gyógyszerkészítményekkel, melyekről ismert, hogy a CYP3A4 metabolizálja, befolyásolhatja ezeknek a gyógyszerkészítményeknek a metabolizmusát. A ciklosporin felezési ideje megnő, ha egyidejűleg takrolimuszt is adunk be. Emellett szinergista/additív nephrotoxicus hatás is felléphet. Ezért a ciklosporin és a takrolimusz egyidejű adása nem ajánlott, és óvatosan kell eljárni, ha olyan betegeknek adunk takrolimuszt, akik előzőleg ciklosporint kaptak (lásd a 4.2 és 4.4 pont). Kimutatták, hogy a takrolimusz emeli a fenitoin vérszintjét. Mivel a takrolimusz csökkentheti a szteroid-alapú fogamzásgátló szerek kiürülését, ami megnövekedett hormonexpozícióhoz vezet, különösen óvatosan kel eljárni a fogamzásgátló módszer megválasztásakor. Takrolimusz és sztatinok közötti interakciókról korlátozott ismeret áll rendelkezésre. A rendelkezésre álló adatok alapján a sztatinok farmakokinetikája nagymértékben változatlan, ha takrolimusszal együtt adják őket. Állatkísérletes adatok alapján a takrolimusz csökkentheti a pentobarbitál és a fenazon clearance-ét és megnövelheti felezési idejüket. Mikofenolsav. Kombinációs terápiában ciklosporinról - ami befolyásolja a mikofenolsav enterohepaticus körforgását - takrolimuszra történő váltás során, ami nem rendelkezik ilyen hatással, elővigyázatosság szükséges, mivel a mikofenolsav-expozíció változhat. Azok a gyógyszerek, amelyek befolyásolják a mikofenolsav enterohepaticus körforgását, potenciálisan csökkentik a mikofenolsav plazmaszintjét és hatásosságát. A mikofenolsav terápiás szintjének ellenőrzése indokolt lehet ciklosporinról takrolimuszra, vagy fordítva történő váltáskor. Az immunszupresszív szerek befolyásolhatják a vakcinációra adott választ, így lehet, hogy a takrolimusz-kezelés idején beadott oltás kevésbé hatékony lesz. Kerülni kell az élő, attenuált mikroorganizmusokkal történő vakcinációt. (Lásd 4.4 pont) 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. A takrolimusz nem kompatibilis a PVC-vel. A Prograf szuszpenzió készítése vagy beadása során használt csövek, fecskendők és más eszközök nem tartalmazhatnak PVC-t. A takrolimusz lúgos körülmények között nem stabil, ezért az elkészített Prograf 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt nem szabad jelentős mértékben lúgos oldatokkal (például aciklovir, ganciklovir) kombinálni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alapbetegség és az egyszerre alkalmazott több fajta gyógyszer miatt az immunszupresszív szerek mellékhatásainak megállapítása gyakran nehéz. Az alábbiakban részletezett mellékhatások nagy része reverzibilis, illetve az adag csökkentésével mérséklődik. A per os kezeléssel kevesebb mellékhatás várható az intravénás kezeléshez képest. A mellékhatások felsorolása gyakoriságuk szerint csökkenő sorrendben a következő: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (>1/100 - <1/10), nem gyakori (>1/1000 - <1/100); ritka (>1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Ahogy az más, hatékony immunszuppresszív gyógyszerek esetében is ismert, a takrolimuszt szedő betegeknél gyakran fokozott a (vírus-, bakteriális, gomba-, protozoon-) fertőzések kockázata. A már meglevő fertőzések lefolyása súlyosbodhat. Mind generalizált, mind lokalizált fertőzések előfordulhatnak. CMV-fertőzés, BK-vírus-fertőzéshez társuló nephropathia, valamint JC-vírus által okozott progresszív multifokális leukoencefalopathia (PML) eseteit jelentették immunoszuppresszív gyógyszerekkel, például Prograffal kezelt betegek körében. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Az immunszuppresszív kezelés alatt álló betegeknél fokozott a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata. A takrolimusz-kezeléssel összefüggésben leírtak jóindulatú és rosszindulatú daganatokat is, köztük EBV-fertőzéshez társuló lymphoproliferatív kórképeket és malignus bőrdaganatokat is. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek gyakori: anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, leukocytosis, kóros vörösvértest vizsgálati eredmények nem gyakori: coagulopathiák, pancytopenia, neutropenia, kóros vérzési és véralvadási laborértékek, thromboticus microangiopathia ritka: thromboticus thrombocytopeniás purpura, hypoprothrombinaemia nem ismert: tiszta vörösvérsejt aplasia, agranulocytosis, haemolyticus anaemia, lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek: Takrolimuszt kapó betegeknél allergiás és anafilaxiás reakciókat észleltek (lásd a 4.4 pontot). Endokrin betegségek és tünetek ritka: hirsutismus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek nagyon gyakori: hyperglycaemiával járó állapot, diabetes mellitus, hyperkalaemia gyakori: hypomagnesaemia, hypophosphataemia, hypokalaemia, hypocalcaemia, hyponatraemia, hypervolaemia, hyperuricaemia, étvágytalanság, metabolikus acidosis, hyperlipidaemia, hypercholesterinaemia, hypertriglyceridaemia, egyéb elektrolitzavarok nem gyakori: dehydratio, hypoproteinaemia, hyperphosphataemia, hypoglycaemia Pszichiátriai kórképek nagyon gyakori: álmatlanság gyakori: szorongásos tünetek, zavartság és dezorientáció, depresszió, depressziós hangulat, hangulatváltozások és -zavarok, rémálmok, hallucinációk és mentális betegségek nem gyakori: pszichotikus zavar Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori: tremor, fejfájás gyakori: konvulziók, eszméletzavarok, paraesthesiák és dysaesthesiák, perifériás neuropathia, szédülés, romló írás, idegrendszeri rendellenességek nem gyakori: kóma, központi idegrendszeri vérzések és cerebrovascularis történések, paralysis és paresis, encephalopathia, beszéd és artikulációs zavarok, amnesia ritka: hypertonia nagyon ritka: myasthenia nem ismert: posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) Szembetegségek és szemészeti tünetek gyakori: homályos látás, fotófóbia, szembetegségek nem gyakori: szürkehályog ritka: vakság nem ismert: opticus neuropathia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei gyakori: tinnitus nem gyakori: hypacusis ritka: neurosensoros süketség nagyon ritka: halláskárosodás Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek gyakori: ischaemiás koszorúérbetegségek, tachycardia nem gyakori: kamrai aritmiák és szívmegállás, szívelégtelenség, kardiomiopátiák, kamrai hipertrófia, szupraventrikuláris aritmiák, palpitáció, ritka: perikardiális folyadékgyülem nagyon ritka: Torsades de pointes Érbetegségek és tünetek nagyon gyakori: hypertonia gyakori: vérzés, thromboemboliás és ischaemiás történések, perifériás érbetegségek, vascularis hypotensiv betegség nem gyakori: infarctus, mélyvénás trombózis, sokk Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek gyakori: dyspnoe, parenchymalis tüdőbetegségek, pleuralis folyadékgyülem, pharyngitis, köhögés, orrdugulás, orrnyálkahártya-gyulladás nem gyakori: légzési problémák, légúti rendellenességek, asztma ritka: akut respirációs distressz szindróma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: nagyon gyakori: hasmenés, hányinger gyakori: gastrointestinalis gyulladásos betegségek, gastrointestinalis fekély és perforáció, gastrointestinalis vérzés, stomatitis és afták, ascites, hányás, gastrointestinalis és hasi fájdalom, dyspepsziás tünetek, székrekedés, flatulencia, puffadás és felfúvódás, laza széklet, gastrointestinalis tünetek nem gyakori: paralyticus ileus, akut és krónikus pancreatitis, gastrooesophagealis reflux-betegség, lelassult gyomorürülés ritka: subileus, pancreas pseudocysta Máj- és epebetegségek, illetve tünetek gyakori: cholestatis és sárgaság, májsejtkárosodás és hepatitis, cholangitis ritka: a májartéria thrombosisa, venookkluzív betegség nagyon ritka: májelégtelenség, epevezeték-szűkület A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei gyakori: viszketés, kiütés, alopecia, akne, fokozott verejtékezés nem gyakori: dermatitis, fényérzékenység ritka: toxikus epidermalis necrolysis (Lyell-szindróma) nagyon ritka: Stevens-Johnson-szindróma A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei gyakori: arthralgia, izom spazmus, végtagfájdalom, hátfájás nem gyakori: ízületi rendellenességek ritka: csökkent mobilitás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek nagyon gyakori: vesekárosodás gyakori: veseelégtelenség, akut veseelégtelenség, oliguria, tubuláris nekrózis, toxikus nephropathia, vizeletürítési zavarok, húgyhólyag és húgycső tünetek nem gyakori: anuria, hemolitikus urémiás szindróma nagyon ritka: nephropathia, vérzéses cystitis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem gyakori: dysmenorrhoea és méhvérzés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori: általános testi gyengeség, lázas betegség, ödéma, fájdalom és rossz közérzet, a testhőmérséklet érzékelésének zavara nem gyakori: többszervi elégtelenség, influenzaszerű betegség, érzékenység a hőmérsékletváltozásra, mellkasi nyomásérzés, nyugtalanság érzése, kórosság érzése, ritka: szomjúság, mellkasi szorítás, fekély nagyon ritka: a zsírszövet megszaporodása Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei nagyon gyakori: májfunkciós vizsgálatok kóros eltérései gyakori: az alkalikus foszfatáz emelkedett vérszintje, testsúlynövekedés, nem gyakori: emelkedett amilázszint a vérben, kóros EKG leletek, a normálértéktől eltérő szívfrekvencia és pulzusszám, testsúlycsökkenés, a laktát-dehidrogenáz emelkedett vérszintje nagyon ritka: echokardiogram által kimutatott eltérés, az elektrokardiogrammon QT-megnyúlás Sérülés, mérgezés és beavatkozással kapcsolatos szövődmények gyakori: primer graft diszfunkció Kiemelt mellékhatások leírása: Kalcineurin inhibitor indukálta fájdalom szindróma (CIPS = Calcineurin Inhibitor Induced Pain Syndrome) részeként több esetben számoltak be végtagfájdalomról. Ez a tünet tipikusan kétoldali és szimmetrikus, súlyos, felszálló fájdalomként jelenik meg az alsó végtagokban és feltehetően összefüggésbe hozható a terápiás érték feletti takrolimusz szintekkel. A tünetegyüttes a takrolimusz dózis csökkentésére reagálhat. Egyes esetekben más immunszuppresszióra történő váltásra volt szükség. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszupresszív anyagok, kalcineurin inhibitorok; ATC kód: L04A D02 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások Molekuláris szinten a takrolimusz úgy fejti ki hatását, hogy kötődik az FKBP12 nevű cytosol fehérjéhez és ez felelős a hatóanyag intracellularis felhalmozódásáért. Az FKBP12-takrolimusz komplex specifikusan és kompetitíve kötődik kalcineurinhoz és gátolja azt, amely a T-sejtekben a jelátvitel Ca-függő gátlását eredményezi, meggátolva így a lymphokin gének egyes szakaszainak átírását. A takrolimusz rendkívül hatékony immunszupresszív hatású készítmény, amely kísérletesen mind in vitro, mind in vivo hatásosnak bizonyult. A takrolimusz elsősorban a kilökődési folyamatokért leginkább felelős citotoxikus lymphocyták képződését gátolja. A takrolimusz elnyomja a T-sejt aktivációt és a T-helper sejt függő B-sejt proliferációt, valamint a lymphokinek (például interleukin 2, 3 és ?-interferon) képzését, és az interleukin-2 receptor expresszióját. Más publikált primer szervátültetés adataiból származó eredmények A Prograf, mint primer immunszupresszív gyógyszerkészítmény elfogadott kezeléssé fejlődött hasnyálmirigy-, tüdő- és bélátültetések után. Korábbi publikált vizsgálatokban a takrolimuszt körülbelül 175 tüdőátültetésen, 475 hasnyálmirigy-átültetésen és 630 bélátültetésen átesett betegben vizsgálták primer immunszuppresszánsként. Összességében ezekben a publikált vizsgálatokban a takrolimusz biztonsági profilja hasonlónak tűnik ahhoz, amit a nagy vizsgálatokban leírtak, amelyekben a takrolimuszt primer kezelésként alkalmazták a vese-, máj-, és szívátültetésben. A legnagyobb vizsgálatok hatékonysági eredményeit az alábbiakban foglaljuk össze. Tüdőátültetés Egy friss multicentrikus vizsgálat interim elemzésében 110 beteget tárgyaltak meg, akik 1:1 arányban randomizálva kaptak takrolimuszt vagy ciklosporint. A takrolimuszt folyamatos intravénás infúzió formájában kezdték napi 0,01-0,03 mg/ttkg, és per os napi 0,05-0,3 mg/ttkg dózisban adták be. Az átültetés utáni első évben közölték, hogy takrolimusznál az akut kilökődési epizódok előfordulási gyakorisága a ciklosporinhoz viszonyítva kisebb (11,5% vs. 22,6%), és a krónikus kilökődéseknek, a bronchiolitikus obliterans szindrómának alacsonyabb az előfordulási gyakorisága (2,86% vs. 8,57%). A betegek egyéves túlélési aránya 80,8% volt a takrolimusz, és 83% volt a ciklosporin csoportban (Trede és munkatársai, 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22). Egy másik randomizált vizsgálatban 66 beteg takrolimuszt és 67 beteg ciklosporint kapott. A takrolimusz folyamatos intravénás infúzióval indult napi 0,025 mg/ttkg dózisban, a per os takrolimuszt napi 0,15 mg/ttkg dózisban adták be, majd a dózist úgy állították be, hogy elérjék a 10-20 ng/ml szintet. A betegek egyéves túlélési aránya 83% volt a takrolimusz csoportban és 71% volt a ciklosporin csoportban, a kétéves túlélési arány 76%, illetve 66% volt. A 100 betegnapra számított akut kilökődési epizódok száma numerikusan kisebb volt a takrolimusz csoportban (0,85 epizód), mint a ciklosporin csoportban (1,09 epizód). A takrolimusz csoportban a betegek 21,7%-ában fejlődött ki obliteratív bronchiolitis, míg a ciklosporin csoportban levő betegeknél az az arány 38,0% volt (p=0,025). Szignifikánsan több ciklosporinnal kezelt betegnek kellett takrolimuszra váltani, mint ahány takrolimusszal kezelt betegnek kellett ciklosporinra váltani (n=2) (p=0,02) (Keenan és mtsai: Ann. Thoracic Surg. 1995; 60:580). Egy további, két-centrumos vizsgálatban 26 beteget randomizáltak takrolimusz, míg 24 beteget randomizáltak ciklosporin csoportba. A takrolimusz folyamatos intravénás infúzió formájában indult napi 0,05 mg/ttkg dózisban, a takrolimuszt per os napi 0,1-0,3 mg/ttkg dózisban adták be, majd a dózist úgy állították be, hogy a 12-15 ng/ml szintet elérjék. A takrolimusz csoportban az egyéves túlélési arány 73,1% volt, a ciklosporin csoportban 79,2%. Hat hónapnál az akut kilökődéstől való mentesség nagyobb volt a takrolimusz csoportban (57,7% vs. 45,8%) és egy évvel a tüdő átültetés után (50% vs. 33,3%) (Treede és mtsai: J. Heart Lung Transplant 2001; 2:511). A három vizsgálat hasonló túlélési arányokat mutatott. Az akut kilökődések száma mindhárom vizsgálatban numerikusan kisebb volt takrolimusszal, és az egyik vizsgálatban a bronchiolitis obliterans szindróma szignifikánsan kisebb előfordulási gyakoriságát írták le takrolimusszal. Hasnyálmirigy-átültetés Egy multicentrikus vizsgálatban 205, szimultán hasnyálmirigy-veseátültetésen átesett beteget randomizáltak takrolimusz (n=103) vagy ciklosporin(n=102) csoportba. A takrolimusz protokoll szerinti kezdő per os dózisa napi 0,2 mg/ttkg volt, majd a dózist úgy állították be, hogy az 5. napra megcélozzák a 8-15 ng/ml szintet, és a 6. hónap után az 5-10 ng/ml szintet. 1 év után a hasnyálmirigy túlélése szignifikánsan jobb volt takrolimusszal: 91,3% vs. 74,5% ciklosporinnal (p<0,0005), míg a veseátültetés túlélése hasonló volt mindkét csoportban. Összesen 34 beteg váltott a ciklosporin kezelésről takrolimuszra, míg csak 6 takrolimusz betegnek kellett alternatív terápia (Bechstein és munkatársai, Transplantation 2004; 77:1221). Bélátültetés Egyetlen centrumból származó publikált klinikai tapasztalatok a takrolimusz primer kezelésként való alkalmazásáról bél átültetés után azt mutatták, hogy a 155, takrolimuszt és prednizont kapó beteg (66 csak belet kapott, 75 belet és májat, és 25 több zsigeri szervet) biztosítás-statisztikai túlélése 75% volt 1 év elteltével, 54% volt 5 év elteltével, és 42% volt 10 év elteltével. A korai években a takrolimusz kezdő per os dózisa napi 0,3 mg/ttkg volt. A 11 év alatt a növekvő tapasztalatokkal folyamatosan javultak az eredmények. A különböző innovációkról, azaz például az Epstein Barr (EBV) vírus és a CMV fertőzések korai kimutatását szolgáló technikákról, a csontvelő szaporításról, az interleukin-2 antagonista daklizumab kiegészítő alkalmazásáról, az alacsonyabb takrolimusz dózisokról a 10-15 ng/ml szint megcélzásával, és legújabban az allograftok besugárzásáról azt gondolják, hogy hozzájárultak az időben javuló eredményekhez ebben az indikációban (Abu-Elmagd és munkatársai, Ann. Surg. 2001; 234:404). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Humán vizsgálatban kimutatták, hogy a takrolimusz a gyomor-béltraktus egész szakaszából felszívódik. A Prograf kapszula szájon át történő adását követően a takrolimusz a csúcskoncentrációját a vérben 1-3 órával a beadás után éri el (Cmax). Egyes betegekben egy hosszabb időszak alatt a takrolimusz felszívódása folyamatos volt, viszonylag lapos felszívódási görbét eredményezve. A takrolimusz átlagos per os biohasznosulása 20-25%. A májátültetésen átesett betegek nagy részében napi 0,30 mg/ttkg per os adásával 3 napon belül érték el a Prograf steady-state koncentrációját. Egészséges önkénteseken kimutatták a Prograf 0,5 mg, Prograf 1 mg és a Prograf 5 mg kemény kapszulák biológiai egyenértékűségét, ha ekvivalens dózisokban adták be. A takrolimusz abszorpciójának sebessége és mértéke nagyobb éhomi körülmények között. Étel jelenléte csökkenti a takrolimusz abszorpciójának sebességét és mértékét, amely hatás a legkifejezettebb nagy zsírtartalmú étel elfogyasztása után. A magas szénhidráttartalmú étel fogyasztásának kisebb a hatása. Stabilizált májátültetéses betegekben a Prograf biológiai hasznosulása csökkent, ha a gyógyszer bevétele mérsékelt zsírtartalmú (a kalóriák 34%-a) étkezés után történt. Az AUC érték 27%-kal, a Cmax kb. 50%-kal csökkent és a tmax (173%) evidens módon a teljes vérben kitolódott. Stabil veseátültetéses betegekkel végzett vizsgálatban, ahol a betegek a Prograf-ot közvetlenül egy standard kontinentális reggeli után kapták, az orális biohasznosulás sokkal kevésbé kifejezett volt. Az AUC csökkenése (2-12%) és a Cmax csökkenése (15-38%), valamint a tmax növekedés (38-80%) a teljes vérben nyilvánvaló volt. Az epeürítés nem befolyásolta a Prograf felszívódásának mértékét. Dinamikus egyensúlyi állapotban erős korreláció van az AUC és teljes vérben mért szintek között. A teljes vér koncentrációjának követése ezért jó becslést ad a szisztémás expozícióra. Eloszlás és Elimináció Emberen az intravénásan beadott takrolimusz szervezeten megoszlását kétfázisúnak írták le. A szisztémás keringésben a Prograf erősen kötődik az erythrocytákhoz, az alakos elem/plazma megoszlási arány kb. 20:1. A plazmában a takrolimusz igen erősen kötődik a plazmafehérjékhez (> 98,8%), főleg az albumin az ?-1 savas glikoproteinekhez. A takrolimusz jelentős mértékben megoszlik a szervezetben. A plazmakoncentráció alapján számított megoszlási térfogata (egészséges alanyokban) a steady state állapotban mintegy 1300 l. A teljes vér átlagos koncentrációja alapján ez az érték 47,6 l. A takrolimusz alacsony clearance-ű anyag. Egészségeseken a teljes vér koncentrációja alapján számított teljes test clearance 2,25 l/óra volt. Felnőtt máj-, ill. vesetranszplantáción átesett betegeken ez az érték 4,1 l/óra, 6,7 l/óra, ill. 3,9 l/óra volt. Májátültetésen átesett gyermekek teljes test clearance értéke mintegy kétszerese volt a májátültetésen átesett felnőttekének. Az olyan faktorok, mint az alacsony haematocrit- és fehérjeértékek, amelyek magasabb nem-kötött takrolimusz frakciót eredményeznek, továbbá a kortikoszteroidok által indukált, fokozott metabolizmus valószínűleg szerepet játszanak a transzplantációt követően megfigyelt magasabb clearance kialakulásában. A takrolimusz felezési ideje hosszú és jelentős egyéni különbségeket mutat. Egészséges alanyokon a teljes vérben mért felezési idő közelítően 43 óra, míg a felnőtt illetve gyermek májátültetéses betegeken átlagban 12,4, ill. 11,7 órás felezési időt mértek ezzel szemben a veseátültetésen átesett felnőtteken ezt az értéket 15,6 órának mérték. A megnőtt clearance értékek hozzájárulnak a transzplantált betegekben megfigyelt rövidebb felezési időnek. Metabolizmus és biotranszformáció A takrolimusz túlnyomórészt a májban metabolizálódik, elsősorban a citokróm P450-3A4 (CYP3A4) és a citokróm P450-3A5 (CYP3A5) révén. A takrolimusz jelentős mértékben a bélfalban is metabolizálódik. Több metabolitot azonosítottak, ezek közül egyről kimutatták, hogy in vitro a takrolimuszhoz hasonló immunszupresszív hatással rendelkezik. A többi metabolitnak vagy csak csekély immunszupresszív aktivitása van, vagy nem rendelkezik ilyen hatással. A szisztémás keringésben csak az egyik inaktív metabolit van jelen alacsony koncentrációban, ezért a metabolitok nem járulnak hozzá a takrolimusz farmakológiai aktivitásához. Kiürülés | 
