Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Tiszta, színtelen vagy sárga viszkózus oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 250 mg fulvesztrant 5 ml oldatban, előretöltött fecskendőben. Ismert hatású segédanyagok: * etanol (96%) (100 mg/ml) * benzil-alkohol (100 mg/ml) * benzil-benzoát (150 mg/ml) A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása 96%-os etanol benzil-alkohol benzil-benzoát ricinusolaj Javallat4.1 Terápiás javallatok A Fulvestrant Sandoz a következő állapotokban javallt: * monoterápiában ösztrogénreceptor-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére olyan posztmenopauzában lévő nőknél, - akik korábban még nem részesültek endokrin-terápiában, vagy - akiknél az adjuváns antiösztrogén-terápia alatt, vagy azt követően relapszus következett be, vagy az antiösztrogén-terápia mellett a betegség progrediált. * palbociklibbel kombinációban a hormonreceptor (HR)-pozitív, humán epidermális növekedési faktor-receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére olyan nőknél, akik korábban endokrin-kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont). Pre- vagy perimenopauzában lévő nőknél a palbociklibbel történő kombinációs kezelést luteinizáló hormont felszabadító hormon (LHRH)-agonistával kell kombinálni. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőtt korú nők (beleértve idősebbeket is): Az ajánlott adag 500 mg havonta egyszer, valamint egy további 500 mg-os adag két héttel a kezdő dózis után. Amennyiben a Fulvestrant Sandoz-t palbociklibbel kombinációban alkalmazza kérjük, olvassa el a palbociklib alkalmazási előírását is. A Fulvestrant Sandoz plusz palbociklib kombinációs kezelés megkezdése előtt, és a kezelés alatt a pre-/perimenopauzában lévő nőket LHRH-agonistákkal kell kezelni a helyi klinikai gyakorlatnak megfelelően. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Adagmódosítás nem javasolt enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (a kreatinin-clearance ? 30 ml/perc). A biztonságosságot és a hatásosságot nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban (a kreatinin-clearance < 30 ml/perc), ezért ezeknél a betegeknél elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Adagmódosítás nem javasolt enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Mivel ezek a betegek fokozott fulvesztrant hatásnak lehetnek kitéve, ezért a Fulvestrant Sandozt esetükben óvatosan kell alkalmazni. Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Fulvestrant Sandoz biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata az 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható. Az alkalmazás módja A Fulvestrant Sandozt két egymást követő 5 ml-es lassú (1-2 perc/injekció) intramuscularis injekció formájában kell beadni, egyet-egyet mindkét farizomba (glutealis területre). A mögöttes ülőideg közelsége miatt elővigyázatosan kell eljárni, ha a Fulvestrant Sandoz-t a dorsoglutealis oldalon injekciózzák. A gyógyszer beadására vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A fulvesztranttal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont). Súlyos májkárosodás (lásd 4.4 és 5.2 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Fulvestrant Sandoz elővigyázatossággal alkalmazandó enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban (lásd 4.2, 4.3, 5.2 pont). A Fulvestrant Sandoz elővigyázatossággal alkalmazandó súlyos vesekárosodásban (a kreatinin-clearance < 30 ml/perc) (lásd 5.2 pont). Az intramuscularis alkalmazási mód miatt a Fulvestrant Sandoz óvatosan alkalmazandó vérzékenységre hajlamos betegeknél, thrombocytopeniában vagy antikoaguláns terápiában részesülő betegeknél. Előrehaladott emlőrákos nőkben gyakran észleltek thromboemboliás eseményeket, és ezt a Fulvestrant Sandozzal folytatott klinikai vizsgálatokban is megfigyelték (lásd 4.8 pont). Ezt figyelembe kell venni ilyen kockázatnak kitett betegek Fulvestrant Sandozzal történő kezelésének előírásakor. A fulvesztrant injekcióval összefüggésben beszámoltak az injekció beadásának helyén jelentkező eseményekról, többek között ischiasról, neuralgiáról, neuropathiás fájdalomról és perifériás neuropathiáról. A felszín alatt futó nervus ischiadicus közelsége miatt óvatosság szükséges, ha a fulvesztrantot a dorsoglutealis tájékon adják be (lásd 4.2 és 4.8 pont). A fulvesztrant-kezelés hosszú távú, csontokra gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. A fulvesztrant hatásmechanizmusának köszönhetően fennáll az osteoporosis lehetséges kockázata. A Fulvestrant Sandoz hatásosságát és biztonságosságát (sem monoterápiában, sem palbociklibbel kombinációban) nem vizsgálták nagyon súlyos viscerális megbetegedésben szenvedő betegeknél. Amennyiben a Fulvestrant Sandoz-t palbociklibbel kombinációban alkalmazza, kérjük olvassa el a palbociklib alkalmazási előírását is. Ösztradiol-antitest kimutatási vizsgálatokkal létrejövő interferencia A fulvesztrant és az ösztradiol közötti szerkezeti hasonlóság miatt a fulvesztrant megzavarhatja az antitest-alapú ösztradiol-kimutatási vizsgálatokat, amelyek tévesen magas ösztradiolszintet mutathatnak. Gyermekek és serdülők A Fulvestrant Sandoz alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél, mivel biztonságosságát és hatásosságát ebben a betegcsoportban nem igazolták (lásd 5.1 pont). Segédanyagok Ez a készítmény etanolt, benzil-alkoholt és benzil-benzoátot tartalmaz. Ez a gyógyszer 1000 mg alkoholt (96%-os etanolt) tartalmaz adagonként, amely egyenértékű 100 mg/ml etanollal (10 m/V%). A készítmény adagjában található alkoholmennyiség kevesebb, mint 24 ml sörnek vagy 10 ml bornak felel meg. A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz. Ez a gyógyszer 1000 mg benzil-alkoholt tartalmaz adagonként, ami megfelel 100 mg/ml-nek. A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat. Fiatal gyermekek esetében a benzil-alkoholt súlyos mellékhatások, beleértve a légzési problémákat (úgynevezett "zihálás szindróma"), kockázatával hozták összefüggésbe. Fiatal gyermekeknél fokozott a kockázat az akkumuláció miatt. Nagy mennyiségek csak körültekintéssel és csak szükség esetén alkalmazhatók, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis). Ez a gyógyszer 1500 mg benzil-benzoátot tartalmaz adagonként, ami megfelel 150 mg/ml-nek. A benzil-benzoát fokozhatja a sárgaságot (a szemfehérje és a bőr sárgás elszíneződése) újszülötteknél (4 hetes kor alatt). A bilirubin albuminról történő leszorítása következtében fokozódó bilirubinaemia növelheti az újszülöttkori sárgaságot, ami magicterushoz (a nem konjugált bilirubin lerakódása az agyszövetben) vezethet. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Fulvestrant Sandoz nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez, illetve a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel azonban a Fulvestrant Sandoz-terápia ideje alatt nagyon gyakran jelentkezik asthenia, ezen mellékhatás észlelése esetén gépjárművezetésnél, vagy gépek kezelésénél elővigyázatosság szükséges. 4.9 Túladagolás Egymástól független jelentések állnak rendelkezésre embernél történt fulvesztrant-túladagolással kapcsolatban. Túladagolás esetén tüneti, szupportív kezelés javasolt. Állatkísérletek eredményei arra utalnak, hogy a magasabb dózisú fulvesztrant-kezeléssel értelemszerűen együttjáró, az antiösztrogén-aktivitáshoz közvetlenül vagy közvetve kapcsolódó hatásokon kívül egyéb hatások nem jelentkeznek (lásd 5.3 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Midazolámmal (a CYP3A4 szubsztrátja) végzett klinikai interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy a fulvesztrant nem gátolja a CYP 3A4 működését. Rifampicinnel (CYP3A4-induktor), valamint ketokonazollal (CYP3A4-inhibitor) végzett klinikai interakciós vizsgálatban a fulvesztrant-clearance klinikailag releváns mértékben nem változott. Így nincs szükség adagmódosításra azoknál s betegeknél, akik fulvesztranttal egyidejűleg valamely CYP3A4-gátló vagy -indukáló gyógyszert kapnak. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Monoterápia Ez a fejezet a klinikai vizsgálatokból, a forgalomba hozatalt követő vizsgálatokból és a spontán bejelentésekből származó mellékhatásokat foglalja össze. Az összevont adatbázis szerint a fulvesztrant-monoterápia mellett leggyakrabban jelentett mellékhatások: az injekció beadásának helyén jelentkező reakció, asthenia, émelygés és a májenzimek (GPT, GOT, ALP) szintjének emelkedése voltak. Az 1. táblázatban a mellékhatások következő gyakorisági kategóriáit számították ki az 500 mg fulvesztrantot kapó kezelési csoportra, az 500 mg fulvesztrant-kezelést a 250 mg fulvesztrant-kezeléssel összehasonlító vizsgálatok [CONFIRM (D6997C00002), a FINDER 1 (D6997C00004), a FINDER 2 (D6997C00006) és a NEWEST (D6997C00003)] összevont biztonságossági értékeléseiből származó adatok alapján, illetve külön a FALCON (D699BC00001) vizsgálat értékeléséből, mely az 500 mg fulvesztrant-kezelést hasonlította össze az 1 mg anasztrozol-kezeléssel. Ahol az összevont biztonságossági értékelés és a FALCON vizsgálat gyakorisági adatai eltérőek, ott a legnagyobb gyakoriság került feltüntetésre. Az 1. táblázatban található gyakoriságok minden bejelentett eseményt figyelembe vettek, tekintet nélkül arra, hogy a vizsgáló hogyan értékelte az ok-okozati összefüggést. Az 500 mg-os fulvesztrant-kezelés medián időtartama az összevont adatbázisból számítva (beleértve a fent említett vizsgálatokat, valamint a FALCON vizsgálatot) 6,5 hónap volt. A mellékhatások táblázatos listája Az alábbi mellékhatások előfordulási gyakoriság és szervrendszer szerint kerülnek csoportosításra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100-< 1/10), nem gyakori (? 1/1000-< 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerültek felsorolásra. 1. táblázat: A fulvesztrant-monoterápiával kezelt betegek esetén jelentett mellékhatások Mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Húgyúti fertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Csökkent vérlemezkeszáme Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Túlérzékenységi reakcióke Nem gyakori Anaphylaxiás reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Anorexiaa Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hőhullámoke Gyakori Vénás thromboemboliaa Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger Gyakori Hányás, hasmenés Máj- és epebetegségek illetve tünetek Nagyon gyakori Májenzimszintek emelkedése (GPT, GOT, ALP)a Gyakori A bilirubinszint emelkedésea Nem gyakori Májelégtelenségc,f, hepatitisf, a gamma-GT-szint emelkedésef A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Kiütése A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Ízületi és csont- és izomrendszeri fájdalomd Gyakori Hátfájása A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori Hüvely vérzése Nem gyakori Hüvelyi moniliasisf, leukorrhoeaf Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Astheniaa, az injekció beadásának helyén jelentkező reakciókb Gyakori Perifériás neuropathiae, ischiase Nem gyakori Vérzés az injekció beadásának helyénf, haematoma az injekció beadásának helyénf, neuralgiac,f a Azokat a mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeknél a fulvesztrant közreműködésének pontos mértéke az alapbetegség miatt nem ítélhető meg. b "Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók" megjelölés nem foglalja magában az injekció beadásának helyén kialakuló vérzést, haematomát, ischiast, neuralgiát és perifériás neuropathiát. c Az eseményt a nagyobb klinikai vizsgálatokban (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST) nem észlelték. A gyakoriság számításakor a pontbecsléshez a 95%-os konfidencia intervallum felső határát alkalmazták. Ez 3/560-nak adódott (ahol 560 a jelentős klinikai vizsgálatokba bevont betegek száma), ami megfelel a "nem gyakori" gyakorisági kategóriának. d Ide tartozik az arthralgia, és kisebb gyakorisággal a csont- és izomrendszeri fájdalom , myalgia és végtagfájdalom. e A gyakorisági kategóriában eltérés van az összevont biztonságossági adatok és a FALCON vizsgálat között. f A FALCON vizsgálatban nem figyelték meg a mellékhatást. A kiválasztott mellékhatások leírása Az alább közölt leírások a 3-as fázisú FALCON vizsgálatból származó biztonságossági értékeléseken alapulnak, ahol 228 beteg kapott legalább egy (1) dózis fulvesztrantot, valamint 232 beteg kapott legalább egy (1) dózis anasztrozolt. Ízületi és csont- és izomrendszeri fájdalom A FALCON vizsgálatban a fulvesztrant karon 65 beteg (31,2%), az anasztrozol-karon 48 beteg (24,1%) jelentett ízületi és csont- és izomrendszeri fájdalmat, mint mellékhatást. A fulvesztrant karon lévő 65 betegből 40%-uk (26/65) jelentette az ízületi és csont- és izomrendszeri fájdalmat a kezelés első hónapjában, és a betegek 66,2%-a (43/65) jelentette a kezelés első három hónapjában. Egyetlen beteg sem jelentett olyan eseményt, amely a CTCAE alapján ? 3 súlyossági fokú volt, vagy dóziscsökkentést, az adagolás megszakítását vagy a kezelés abbahagyását tette volna szükségessé ezen mellékhatások miatt. Kombinációs terápia palbociklibbel A fulvesztrant átfogó biztonságossági profilja palbociklibbel történő kombinációs alkalmazás esetén az 517 HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő beteg bevonásával végzett PALOMA-3 vizsgálaton alapul (lásd 5.1 pont). A leggyakoribb (? 20%), bármilyen súlyosságúnak jelentett mellékhatás, amit a fulvesztrantot palbociklibbel együtt kapó betegeknél jelentettek, a neutropenia, a leukopenia, a fertőzések, a kimerültség, az émelygés, a vérszegénység, a stomatitis, a hasmenés, a thrombocytopenia és a hányás volt. A leggyakoribb (? 2%) 3-as vagy annál súlyosabb fokú mellékhatás a neutropenia, a leukopenia, a fertőzések, az anaemia, a GOT-szint-emelkedés, a thrombocytopenia és a kimerültség volt. A 2. táblázat a PALOMA-3-ban jelentett mellékhatásokat mutatja be. A betegek fulvesztrant-expozíciójának medián időtartama 11,2 hónap volt a fulvesztrant plusz palbociklib-karon, és 4,8 hónap a fulvesztrant plusz placebo-karon. A palbociklib-expozíció medián időtartama a fulvesztrant plusz palbociklib-karon 10,8 hónap volt. 2. táblázat A PALOMA-3 vizsgálatban észlelt mellékhatások (n = 517) Szervrendszerek Gyakoriság Preferált szakkifejezéseka Fulvesztrant + palbociklib (N=345) Fulvesztrant+ placebo (N=172) Minden súlyossági fokozat n (%) Súlyossági fokozat ? 3 n (%) Minden súlyossági fokozat n (%) Súlyossági fokozat ? 3 n (%) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Fertőzésekb 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Neutropeniac 290 (84,1) 240 (69,6) 6 (3,5) 0 Leukopeniad 207 (60,0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6) Anaemiae 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3) Thrombocytopeniaf 88 (25,5) 10 (2,9) 0 0 Nem gyakori Lázas neutropenia 3 (0,9) 3 (0,9) 0 0 Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Csökkent étvágy 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6) Idegrendszeri tünetek és betegségek Gyakori Ízérzészavar 27 (7,8) 0 6 (3,5) 0 Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Fokozott könnytermelés 25 (7,2) 0 2 (1,2) 0 Homályos látás 24 (7,0) 0 3 (1,7) 0 Száraz szem 15 (4,3) 0 3 (1,7) 0 Respiratorikus, mellkasi és mediastinalis betegségek Gyakori Orrvérzés 25 (7,2) 0 4 (2,3) 0 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Émelygés 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6) Stomatitisg 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0) 0 Hasmenés 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1,2) Hányás 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6) Bőr és bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Alopecia 67 (19,4) NA 11 (6,4) NA Kiütésh 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) 0 Gyakori Száraz bőr 28 (8,1) 0 3 (1,7) 0 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Kimerültség 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2) Pyrexia 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) 0 Gyakori Asthenia 27 (7,8) 1 (0.3) 13 (7,6) 2 (1,2) Vizsgálatok Nagyon gyakori Emelkedett GOT-szint 40 (11,6) 11 (3.2) 13 (7,6) 4 (2,3) Gyakori Emelkedett GPT-szint 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6) GPT = glutamát-piruvát-transzamináz; GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz; N/n = betegszám, NA= nem alkalmazható a Preferált kifejezések (PT) a MedDRA 17.1. alapján kerültek listázásra. b A Fertőző betegségek és parazitafertőzések magában foglal minden preferált szakkifejezést, amely az azonos elnevezésű Szervrendszer-Osztály körbe tartozik. c Neutropenia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: neutropenia, csökkent neutrofil-sejtszám. d Leukopenia a következő preferált kifejezéseket foglalja magába: leukopenia, csökkent fehérvérsejtszám. e Anaemia a következő preferált kifejezéseket foglalja magába: anaemia, csökkent hemoglobinszint, csökkent hematokrit-érték. f Thrombocytopenia a következő preferált kifejezéseket foglalja magába: thrombocytopenia, csökkent vérlemezkeszám. g Stomatitis a következő preferált kifejezéseket foglalja magába: stomatitis aphtosa, cheilitis, nyelvgyulladás, nyelvfájdalom, a száj fekélyesedése, nyálkahártya-gyulladás, szájfájdalom, oropharyngealis diszkomfort, oropharyngealis fájdalom, stomatitis. h Kiütés a következő preferált kifejezéseket foglalja magába: kiütés, maculopapulosus kiütés, viszkető kiütés, erythematosus kiütés, papulosus kiütés, dermatitis, acneszerű kiütés, exanthema. A kiválasztott mellékhatások leírása Neutropenia A PALOMA-3 vizsgálatban fulvesztrantot palbociklibbel kombinációban kapó betegek körében bármely súlyosságú neutropeniát 290 beteg (84,1%) jelentett; 3-as súlyossági fokozatú neutropeniát 200 beteg (58,0%), és 4-es súlyossági fokozatú neutropeniát 40 beteg (11,6%) jelentett. A fulvesztrant plusz placebo-karon (n = 172) bármely súlyosságú neutropeniát 6 beteg (3,5%) jelentett. Nem jelentettek 3-as és 4-es súlyossági fokozatú neutropeniát a fulvesztrant plusz placebo-karon. A fulvesztrantot palbociklibbel kombinációban kapó betegeknél a bármilyen súlyosságú neutropenia első megjelenéséig eltelt medián időtartam 15 nap volt (tartomány: 13-512), és a 3-as súlyossági fokozatú neutropenia esetében ez 16 nap volt. Lázas neutropeniát 3 (0,9%) a fulvesztrantot palbociklibbel kombinációban kapó betegnél jelentettek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia, antiösztrogének, ATC-kód: L02BA03 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A fulvesztrant egy kompetitív ösztrogénreceptor-antagonista, amely az ösztradiolhoz hasonló affinitással rendelkezik. A fulvesztrant blokkolja az ösztrogén trófikus hatását anélkül, hogy bármiféle részleges agonista (ösztrogénszerű) aktivitása lenne. A hatásmechanizmus az ösztrogénreceptor- (ER) protein down-regulációjával kapcsolatos. Klinikai vizsgálatokban, posztmenopauzában lévő, primer emlőrákban szenvedő nőkben a placebóval összehasonlítva, ER- (ösztrogénreceptor) pozitív daganatokban a fulvesztrant szignifikánsan down-regulálja az ER-proteint. A progeszteronreceptor-expresszió is szignifikánsan csökkent, s ez összhangban van azzal, hogy nincs intrinsic ösztrogén-agonista hatása. Szintén megmutatkozott, hogy poszmenopauzális emlőtumorok neoadjuváns kezelése során az 500 mg fulvesztrant jelentősebb mértékben downregulálja az ER-t és a Ki67 proliferációs markert, mint a 250 mg fulvesztrant. Klinikai hatásosság és biztonságosság előrehaladott emlőrákban Monoterápia Végeztek egy 3-as fázisú vizsgálatot, amelyben 736 olyan, posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nő vett részt, akiknek az adjuváns endokrin-terápia alatt vagy után kiújult a betegsége, vagy akiknél az előrehaladott betegség miatt adott endokrin-kezelést követően progresszió következett be. A vizsgálatban 423 olyan beteg vett részt, akinek az antiösztrogén-terápia alatt újult ki vagy progrediált a betegsége (AE-alcsoport), és 313 olyan beteg, akinek aromatáz-inhibitor-terápia alatt (AI-alcsoport). A vizsgálat az 500 mg-os (n = 362) és a 250 mg-os (n = 374) fulvesztrant-kezelés hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS - progression free survival) volt, a fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az objektív válaszarány (ORR - objective response rate), a kedvező klinikai hatás aránya (clinical benefit rate - CBR) és a teljes túlélés (OS - overall survival). A CONFIRM-vizsgálat hatásossági eredményeit a 3. táblázat foglalja össze. 3. táblázat: Az elsődleges hatásossági végpont (PFS) és a fő másodlagos hatásossági végpontok eredményeinek összefoglalása a CONFIRM vizsgálatban Változó Becslés típusa; kezelés összehasonlítás fulvesztrant 500 mg (N = 362) fulvesztrant 250 mg (N=374) A csoportok összehasonlítása (fulvesztrant 500 mg/fulvesztrant 250 mg) Relatív hazárd/ esélyhányados 95%-os CI p-érték PFS K-M medián hónapokban; relatív hazárd Összes beteg 6,5 5,5 0,80 0,68-0,94 0,006 -AE-alcsoport (n = 423) 8,6 5,8 0,76 0,62-0,94 0,013 -AI-alcsoport (n = 313) a 5,4 4,1 0,85 0,67-1,08 0,195 OSb K-M medián hónapokban; relatív hazárd Összes beteg 26,4 22,3 0,81 0,69-0,96 0,016c -AE-alcsoport (n = 423) 30,6 23,9 0,79 0,63-0,99 0,038c -AI-alcsoport (n = 313)a 24,1 20,8 0,86 0,67-1,11 0,241c Változó Becslés típusa; kezelés összehasonlítás fulvesztrant 500 mg (N = 362) fulvesztrant 250 mg (N=374) A csoportok összehasonlítása (fulvesztrant 500 mg/fulvesztrant 250 mg) Abszolút különbség %-ban 95%-os CI ORRd Objektív választ mutató betegek %-os aránya; abszolút különbség Összes beteg 13,8 14,6 -0,8 -5,8-6,3 -AE alcsoport (n = 296) 18,1 19,1 -1,0 -8,2-9,3 -AI alcsoport (n = 205)a 7,3 8,3 -1,0 -5,5-9,8 CBRe Kedvező klinikai hatást mutató betegek %-os aránya; abszolút különbség %-ban Összes beteg 45,6 39,6 6,0 -1,1-13,3 -AE alcsoport (n = 423) 52,4 45,1 7,3 -2,2-16,6 -AI alcsoport (n = 313)a 36,2 32,3 3,9 -6,1-15,2 a. A fulvesztrant olyan betegek esetében javallt, akiknek a betegsége antiösztrogén-terápia alatt kiújult vagy progrediált. Az AI-alcsoportban az eredmények nem döntőek. b. A teljes túlélés (OS) a végső túlélési elemzések során a vizsgálati adatok 75%-os feldolgozottsága mellett került bemutatásra. c. Nominális, nem korrigált p-értéket képeztek a kiindulási (50%-os adatfeldolgozás melletti) és a frissített (75%-os adatfeldolgozás melletti) túlélési elemzések között. d. Az objektív válaszarányt (ORR) azoknál a betegeknél értékelték, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a kezelésre adott válasz értékelhető volt (azaz akiknek a vizsgálat megkezdésekor mérhető volt a betegsége: 240 beteg a fulvesztrant 500 mg csoportban és 261 beteg a fulvesztrant 250 mg csoportban. e. A legjobb objektív választ mutató betegek a teljes választ, részleges választ vagy legalább 24 hónapig stabil betegséget mutató betegek közül. PFS: progressziómentes túlélés (progression-free survival); ORR: objektív válaszarány (objective response rate); OR: objektív válasz (objective response); CBR: kedvező klinikai hatás aránya (clinical benefit rate); CB: kedvező klinikai hatás (clinical benefit); OS: teljes túlélés (overall survival); K-M: Kaplan-Meier; CI: konfidencia-intervallum (confidence interval); AI: aromatáz-inhibitor (aromatase inhibitor); AE: antiösztrogén (anti-estrogen) Egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, kettős placebót alkalmazó, multicentrikus klinikai vizsgálatot végeztek az 500 mg-os fulvesztrant dózis és az 1 mg-os anasztrozol dózis összehasonlítására ER-pozitív és/vagy PgR-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő olyan nők bevonásával, akik korábban nem részesültek hormonkezelésben. Összesen 462 beteget randomizáltak 1:1 arányban, sorrendben arra, hogy vagy 500 mg fulvesztrant- vagy 1 mg anasztrozol-kezelést kapjanak. A randomizálást az alábbiak szerint rétegezték: a betegség stádiuma (lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus), előrehaladott betegségben alkalmazott korábbi kemoterápia és mérhető kiterjedésű betegség. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit a RECIST (a válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) 1.1 változata alapján ítéltek meg. A fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival, OS) és az objektív válaszarány (objective response, ORR). A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 63 év (tartomány: 36-90) volt. A betegek többségének (87,0%) metasztatikus betegsége volt a vizsgálat kezdetén. A betegek 55,0%-ának visceralis metasztázisa volt a vizsgálat megkezdésekor. Összesen a betegek 17,1%-a kapott korábban kemoterápiás kezelést az előrehaladott betegségre. A betegek 84,2%-ának volt mérhető kiterjedésű a betegsége. Egységes eredményeket figyeltek meg a betegek előre meghatározott alcsoportjainak többségénél. A nem-visceralis metasztázisos betegségben szenvedő betegek alcsoportjánál (n = 08) a HR = 0,592 (95%-os CI: 0,419-0,837) volt a fulvesztrant karon az anasztrozol karhoz hasonlítva. A visceralis metasztázisban szenvedő betegek alcsoportjánál (n = 254) a HR = 0,993 (95%-os CI: 0,740-1,331) volt a fulvesztrant karon az anasztrozol karhoz hasonlítva. A FALCON vizsgálat hatásossági eredményeit a 4. táblázat és az 1. ábra szemlélteti. 4. táblázat: A FALCON vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjának (PFS) és fő másodlagos hatásossági végpontjainak (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció) összefoglaló eredményei Fulvesztrant 500 mg (N=230) Anasztrozol 1 mg (N=232) Progressziómentes túléls PFS események száma (%) 143 (62,2%) 166 (71,6%) PFS relatív kockázat (95%-os CI) HR 0,797 (0,637 - 0,999) és p-érték p = 0,0486 PFS medián [hónap (95%-os CI)] 16,6 (13,8-21.0) 13,8 (12,0-16,6) OS események száma* 67 (29,1%) 75 (32,3%) OS relatív kockázat (95%-os CI) és HR 0,875 (0,629 - 1,217) p-érték p = 0,4277 ORR** 89 (46,1%) 88 (44,9%) ORR esélyhányados (95%-os CI) OR 1,074 (0,716-1,614) és p-érték p = 0,7290 A kezelésre adott válasz (DoR) medián időtartama (hónap) 20,0 13,2 CBR 180 (78,3%) 172 (74,1%) CBR esélyhányados (95%-os CI) és OR 1,253 (0,815-1,932) p-érték p = 0,3045 * (31%-ban feldolgozott adatok)-nem végleges OS-analízis ** mérhető kiterjedésű betegségben szenvedő páciensekre vonatkozik 1. ábra: A progressziómentes túlélés (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció) Kaplan-Meier görbéje a FALCON vizsgálatban Veszélyeztetett betegek száma FUL500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 0 ANAS1 232 194 162 139 120 102 84 60 45 31 22 10 0 0 Két, 3-as fázisú klinikai vizsgálatot végeztek összesen 851 posztmenopauzában lévő előrehaladott emlőrákban szenvedő nő bevonásával, akiknél a betegség kiújult az adjuváns endokrin-kezelés alatt vagy azt követően, illetve az előrehaladott betegség endokrin terápiáját követően a betegség progrediált. A vizsgálatban résztvevő betegek 77%-ának ösztrogénreceptor-pozitív emlőrákja volt. Ezekben a vizsgálatokban havi 250 mg fulvesztrant és napi 1 mg anasztrozol (aromatáz-inhibitor) biztonságosságát és hatásosságát hasonlították össze. Általánosságban a havi 250 mg fulvesztrant legalább olyan hatékonynak bizonyult, mint az anasztrozol a progressziómentes túlélés, az objektív válaszreakció és a halálozásig eltelt idő tekintetében. A két kezelési csoportban ezen végpontokban statisztikailag szignifikáns különbség nem mutatkozott. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés volt. A két vizsgálat kombinált analízise szerint a fulvesztrant-kezelésben részesült betegek 83%-a progrediált, míg az anasztrozol-csoportban ez az érték 85% volt. A két vizsgálat kombinált analízisében a 250 mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a progressziómentes túlélés tekintetében 0,95 (95%-os CI: 0,82 - 1,10) volt. Az objektív válaszreakció a 250 mg fulvesztranttal kezelt csoportban 19,2%, az anasztrozollal kezelt betegcsoportban 16,5% volt. A halálozásig eltelt idő középértéke 27,4 hónap volt a fulvesztranttal kezelteknél, míg 27,6 hónap az anasztrozol-csoportban. A 250 mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a halálozásig eltelt idő tekintetében 1,01 (95%-os CI: 0,86-1,19). Kombinációs terápia palbociklibbel A fulvesztrant 500 mg-os dózisát 125 mg palbociklibbel kombinációban adva értékelték az 500 mg fulvesztrant és placebo kombinációjához képest egy III. fázisú, nemzetközi, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amelyet olyan HR-pozitív, HER2-negatív, kuratív célú rezekcióra vagy sugárkezelésre alkalmatlan, lokálisan előrehaladott állapotú emlőrákos vagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akiknél nem volt beválasztási szempont a menopauzális státusz, és akiknél a betegség a korábban (neo)adjuváns vagy metasztatikus állapotban adott endokrin-kezelés után progrediált. Összesen 521 olyan pre-/peri- és posztmenopauzában lévő nőt, akiknek az állapota adjuváns endokrin-kezelés alatt vagy annak befejezését követően 12 hónapon belül progrediált, vagy korábban az előrehaladott betegségben adott endokrin-kezelés alatt vagy annak befejezését követően 1 hónapon belül progrediált, randomizáltak 2:1 arányban a fulvesztrant plusz palbociklib, vagy fulvesztrant plusz placebo csoportba, és az alábbiak szerint rétegezték őket: dokumentált érzékenység a korábbi hormonkezelésre, menopauzális státusz a vizsgálatba való belépéskor (pre-/perimenopauzában lévő versus posztmenopauzában lévő) és visceralis metasztázisok jelenléte. A pre-/perimenopauzában lévő nők LHRH-agonista goszerelint kaptak. Azok a betegek, akiknél előrehaladott/metasztatikus, szimptomás, visceralis szétterjedés volt megfigyelhető, ami rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázatát jelentette (ideértve azokat a betegeket, akiknek masszív, nem kontrollált - pleuralis, pericardialis, peritonealis - folyadékgyülemük, pulmonalis lymphangiitisük, és 50% feletti májérintettségük volt), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba. A betegek a betegség objektív progressziójáig, a tünetek rosszabbodásáig, az elfogadhatatlan toxicitásig, a halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig kapták a kijelölt kezelést, amelyik hamarabb bekövetkezett. A kezelési karok közötti átjárás nem volt megengedett. A kiindulási demográfiai és a prognosztikai jellemzők alapján a fulvesztrant plusz palbociklib kar és a fulvesztrant plusz placebo kar betegei hasonlóak voltak. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 57 év volt (tartomány: 29-88). A kezelési karok mindegyikén a betegek többsége fehérbőrű, a korábbi hormonkezelésre dokumentáltan érzékeny és posztmenopauzában lévő volt. A betegek körülbelül 20%-a volt pre-/perimenopauzában. Minden beteg kapott korábban szisztémás kezelést, és a legtöbb beteg mindegyik karon korábban kemoterápiás kezelésben részesült az elsődlegesen diagnosztizált betegségre. A betegek több mint felének (62%) az ECOG PS besorolása 0 volt, 60%-nak volt visceralis metasztázisa, és 60%-uk korábban 1-nél több hormonkezelés-rezsimet kapott az elsődlegesen diagnosztizált betegségre. A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgáló értékelése szerinti, a RECIST 1.1 alapján megítélt PFS (progressziómentes túlélés) volt. Megerősítő PFS-elemzéseket végeztek egy független központi radiológiai áttekintés alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válasz (OR), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR), a teljes túlélés (OS), a biztonságosság és a rosszabbodásig eltelt idő (time to deterioration - TTD) a fájdalom-végpont tekintetében. A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami a vizsgáló értékelése szerinti PFS meghosszabbítását jelentette egy, a tervezett PFS-események 82%-ánál elvégzett interim elemzésnél. Az eredmények átlépték az előre meghatározott Haybittle-Peto hatásossági küszöböt (? = 0,00135), azt jelezve, hogy a PFS meghosszabbodása statisztikailag szignifikáns és a terápiás hatás klinikailag jelentős volt. A nagyobb mértékben feldolgozott, frissített hatásossági adatokat az 5. táblázat tartalmazza. Egy 45 hónapos átlagos utánkövetési idő után 310 esemény (a randomizált betegek 60%-a) alapján elvégezték a végső OS elemzést. A palbociklib plusz fulvesztrant-karon 6,9 hónap különbséget tapasztaltak az átlagos túlélésben a placebo plusz fulvesztrant-karhoz képest; ez az eredmény nem volt statisztikailag szignifikáns az előre meghatározott 0,0235-ös (egyoldalú) szignifikanciaszint szerint. A placebo plusz fulvesztrant-karon a randomizált betegek 15,5%-a kapott palbociklibet és egyéb CDK-inhibitort a progressziót követő kezelésként. A vizsgáló értékelése szerinti PFS és végső OS adatokat a PALOMA3 vizsgálatból az 5. táblázat foglalja össze. A vonatkozó Kaplan-Meier-görbéket a 2., illetve a 3. ábra mutatja be. 5. táblázat A PALOMA-3 vizsgálat hatásossági eredményei (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció) Frissített elemzés (Adatlezárás: 2015. október 23.) Fulvesztrant + palbociklib (n=347) Fulvesztrant + placebo (n=174) Progressziómentes túlélés Medián [hónap (95%-os CI)] 11,2 (9,5-12,9) 4,6 (3,5-5,6) Relatív kockázat (95%-os CI) és p-érték 0,497 (0,398-0,620), p < 0,000001 Másodlagos végpontok OR [% (95%-os CI)] 26,2 (21,7-31,2) 13,8 (9,0-19,8) OR (mérhető betegség) [% (95%-os CI)] 33,7 (28,1-39,7) 17,4 (11,5-24,8) CBR [% (95%-os CI)] 68,0 (62,8-72,9) 39,7 (32,3-47,3) Végső teljes túlélés (OS) (2018. április 13-i adatlezárás) Események száma (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Medián [hónap (95%-os CI)] 34,9 (28,8-40,0) 28,0 (23,6-34,6) Relatív kockázat (95%-os CI) és p-érték† 0,814 (0,644-1,029) p=0,0429†* CBR=kedvező klinikai hatás aránya; CI= konfidencia intervallum; N = betegszám; OR = objektív válasz A másodlagos végpont eredmények a RECIST 1.1 szerint igazolt és nem igazolt válaszokon alapulnak. *Statisztikailag nem szignifikáns † A log-rank-teszt egyoldali p-értéke a visceralis metasztázisok jelenléte és korábbi endokrin-terápiával szembeni érzékenység szerinti randomizáció szerint rétegezve. 2. ábra: A progresszióments túlélés Kaplan-Meier-görbéje (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció), PALOMA-3 vizsgálat (2015. október 23-i adatlezárás) FUL = fulvesztrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo. A fulvesztrant- plusz palbociklib-karon a betegség progressziójának vagy a halálozás kockázatának csökkenését figyelték meg mindegyik, a rétegezési tényezők és a kiindulási jellemzők által meghatározott alcsoportban. Ez igazolható volt a pre-/perimenopauzában lévő nőknél (HR = 0,46; 95%-os CI: 0,28-0,75) és posztmenopauzában lévő nőknél (HR = 0,52; 95%-os CI: 0,40-0,66), valamint a visceralis elhelyezkedésű metasztázisos betegeknél (HR = 0,50; 95%-os CI: 0,38-0,65) és a nem-visceralis elhelyezkedésű metasztázisos betegeknél (HR = 0,48; 95%-os CI: 0,33-0,71). A terápiás haszon is megfigyelhető volt, függetlenül a metasztatikus betegségben adott korábbi kezelési vonalak számától: 0 (HR = 0,59; 95%-os CI: 0,37-0,93), 1 (HR = 0,46; 95%-os CI: 0,32-0,64), 2 (HR=0,48; 95%-os CI: 0,30-0,76) vagy ? 3 vonal (HR=0,59; 95%-os CI: 0,28-1,22). 3. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier görbéje (beválogatás szerinti populáció) - PALOMA3 vizsgálat (2018. április 13-i adatlezárás) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 FUL=fulvesztrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo. A további hatásossági eredményeket (objektív válasz és az első tumorválaszig eltelt idő), amelyeket visceralis és nem visceralis betegségben szenvedő betegek alcsoportjainál értékeltek a 6. táblázat mutatja be. 6. táblázat: A PALOMA-3 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis betegségben (kezelni kívánt populáció) Visceralis betegség Nem visceralis betegség Fulvesztrant + palbociklib (n = 206) Fulvesztrant+ placebo (n = 105) Fulvesztrant + palbociklib (n = 141) Fulvesztrant + placebo (n = 69) OR [%, (95%-os CI)] 35,0 13,3 13,5 14,5 (28,5-41,9) (7,5-21,4) (8,3-20,2) (7,2-25,0) TTR*, medián 3,8 5,4 3,7 3,6 [hónap (tartomány)] (3,5-16,7) (3,5-16,7) (1,9-13,7) (3,4-3,7) * A válaszra vonatkozó végpontok igazolt és nem igazolt terápiás válaszokon alapultak. N = betegszám; CI = konfidencia intervallum; OR = objektív válasz; TTR = az első tumorválaszig eltelt idő. A betegek által jelentett tüneteket az Európai Rákkutatási és -kezelési Szervezet (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) C30 jelű életminőség-kérdőíve (QLQ) szerint, valamint annak emlőrák-modulja (EORTC QLQ-BR23) segítségével értékelték. A fulvesztrant plusz palbociklib-karon összesen 335 beteg, a fulvesztrant plusz placebo-karon összesen 166 beteg töltötte ki a kérdőívet a vizsgálat megkezdésekor és még legalább egy viziten a vizsgálat megkezdése után. A rosszabbodásig eltelt időt előre meghatározták, úgymint a kiindulási érték és a kiindulás értékhez képest az első, ? 10 pontos emelkedés előfordulása között eltelt idő, a fájdalom tüneteit mérő skálákon. A fulvesztrant kiegészítése palbociklibbel a tünetek szempontjából előnnyel járt, mivel szignifikánsan meghosszabbította a fájdalom tüneteinek rosszabbodásáig eltelt időt a fulvesztrant + placebo kombinációhoz képest (medián 8,0 hónap versus 2,8 hónap); HR = 0,64; 95%-os CI: 0,49-0,85; p<0,001). A posztmenopauzális endometriumra kifejtett hatás A preklinikai adatok nem utalnak arra, hogy a fulvesztrantnak stimuláló hatása van a posztmenopauzális endometriumra (lásd 5.3 pont). Egy kéthetes vizsgálatban, amelyben egészséges, posztmenopauzában lévő önkénteseket kezeltek napi 20 mikrogramm etinilösztradiollal, a 250 mg fulvesztrant előkezelést kapott egyének esetén az endometrium stimulációja (ultrahanggal mért endometrium-vastagsággal igazolva) szignifikánsan csökkent a placebóval előkezelt csoporthoz képest. Emlőrákos betegek legfeljebb 16 hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 250 mg, sem a fulvesztrant 500 mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást az endometrium vastagságában, az agonista hatás hiányát jelezve. Nincs bizonyíték az endometriumra kifejtett kedvezőtlen hatásra a vizsgált emlőrákos betegek esetén. Szintén nincs adat az endometrium morfológiájára vonatkozóan. Két rövidtávú (1 és 12 hetes) vizsgálatban, melyben premenopauzás, jóindulatú nőgyógyászati betegségekben szenvedő betegeket vizsgáltak, a fulvesztrant- és placebo-csoport között nem mutatkozott szignifikáns különbség az endometrium vastagságában (ultrahanggal mérve). A csontra kifejtett hatás Nem áll rendelkezésre adat a fulvesztrantnak a csontra gyakorolt hosszú távú hatásait illetően. Emlőrákos betegek legfeljebb 16 hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 250 mg, sem a fulvesztrant 500 mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást a szérum csont-turnover markerekben. Gyermekek és serdülők A fulvesztrant alkalmazása gyermekeknél nem javallt. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint a fulvesztrant emlőrákban végzett vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Egy II. fázisú, nyílt vizsgálatban tanulmányozták a fulvesztrant biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját 30, 1 és 8 év közötti, McCune-Albright-szindrómával (MAS) társult progresszív pubertas praecoxban szenvedő lánynál. A gyermekek havi 4 mg/ttkg fulvesztrantot kaptak intramuscularisan. Ez a 12 hónapos vizsgálat a MAS-végpontok sorozatát vizsgálta, és csökkenést mutatott ki a hüvelyi vérzések gyakoriságában és a csontéletkor előrehaladásának ütemében. Ebben a vizsgálatban a fulvesztrant egyensúlyi állapotú minimális koncentrációi gyermekeknél megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal (lásd 5.2 pont). Ebben a kis vizsgálatban új biztonságossági aggály nem merült föl, de az ötéves adatok még nem állnak rendelkezésre. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A fulvesztrant elhúzódó hatású intramuscularis injekció beadását követően a fulvesztrant lassan szívódik fel, és a maximális plazmakoncentráció (Cmax) körülbelül 5 nap után alakul ki. A fulvesztrant 500 mg-os adag alkalmazása már egy hónapon belül dinamikus egyensúlyi állapotú vagy ahhoz közeli vérszintet biztosít (átlag [CV]: AUC 475 [33,4%] ng×nap/ml, Cmax: 25,1 [35,1%] ng/ml, Cmin: 16,3 [25,9%] ng/ml, sorrendben). Az egyensúlyi állapotban a fulvesztrant plazmakoncentrációja meglehetősen szűk sávban marad, megközelítőleg 3-szoros különbséggel a maximális és a legalacsonyabb plazmakoncentráció értékek között. Intramuscularis adagolást követően, a gyógyszerexpozíció az 50-500 mg-ig terjedő dózistartományban a dózissal megközelítőleg arányosan változik. Eloszlás A fulvesztrant disztribúciója extenzív és gyors. Az egyensúlyi állapot elérése utáni nagy, megközelítőleg 3-5 liter/kg látszólagos megoszlási térfogat azt jelzi, hogy a disztribúció főleg extravascularis. A fulvesztrant nagymértékben kötődik a plazma proteinekhez (99%). A kötődés főbb pontjai a VLDL (very low density lipoprotein), LDL (low density lipoprotein) és a HDL (high density lipoprotein) frakciók. A kompetitív proteinkötődésre vonatkozóan nem történtek interakciós vizsgálatok. A nemi hormont kötő globulin (SHBG) szerepe nem meghatározott. Biotranszformáció A fulvesztrant metabolizmusát nem vizsgálták minden részletre kiterjedően, több lehetséges biotranszformációs út kombinációjával valósul meg az endogén szteroidokhoz hasonlóan. Antiösztrogén vizsgálatokban a beazonosított metabolitok (17-keton, szulfon, 3-szulfát, 3- és 17-glükuronid metabolitok) vagy csökkent, vagy a fulvesztranthoz hasonló aktivitást mutattak. Humán májpreparátumokkal és rekombináns humán enzimekkel folytatott vizsgálat szerint a CYP 3A4 az egyetlen P450 izoenzim, amely részt vesz a fulvesztrant oxidációjában, jóllehet in vivo más, nem a P450-en zajló transzformációs út szerepe meghatározóbbnak tűnik. In vitro adatok azt valószínűsítik, hogy a fulvesztrant nem gátolja a CYP450 izoenzimeket. Elimináció A fulvesztrant főleg metabolizmus útján eliminálódik a szervezetből. Nagyobb részt a széklettel távozik, és kevesebb mint 1%-a ürül a vizelettel. A fulvesztrant clearance értéke magas, 11±1,7 ml/perc/kg, amely a májban történő nagymértékű kiválasztásra utal. A terminális felezési időt (t1/2) az abszorpció aránya szabja meg, becslések szerint 50 nap. Különleges betegcsoportok III. fázisú vizsgálatok adatait felhasználó, a betegcsoportok farmakokinetikájára vonatkozó analízis alapján a fulvesztrant farmakokinetikai profilja a kor (33-89 év), a testtömeg (40-127 kg), és a népcsoportbeli hovatartozás tekintetében nem mutatott eltérést. Vesekárosodás Az enyhe és közepes mértékű vesekárosodás klinikai szempontból jelentősen nem befolyásolta a fulvesztrant farmakokinetikáját. Májkárosodás A fulvesztrant farmakokinetikáját egyszeri dózisú klinikai vizsgálatban vizsgálták enyhe és közepesen súlyos ("Child-Pugh" A és B stádiumú) májkárosodásban szenvedő nőknél. Egy rövidebb hatástartamú, intramuscularis injekciós formát alkalmaztak nagy dózisban. Májkárosodásban szenvedő betegekben a görbe alatti terület (AUC) kb. 2,5-szeresére növekedett az egészséges nőkéhez képest. A fulvesztranttal kezelt betegeknél az ilyen mértékű expozíció-növekedés várhatóan jól tolerálható. Súlyos májkárosodásban szenvedő ("Child-Pugh" C stádiumú) nőket nem vizsgáltak. Gyermekek és serdülők A fulvesztrant farmakokinetikáját egy 30, McCune-Albright szindrómával társult progresszív pubertás praecoxban szenvedő leány bevonásával végzett klinikai vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont). A gyermekek 1 és 8 év közöttiek voltak és havi 4 mg/ttkg fulvesztrant adagot kaptak intarmuscularisan. Az egyensúlyi állapotú minimális koncentráció (Cmin,ss) mértani középértéke és az AUCss 4,2 (standard deviáció 0,9) ng/ml, illetve 3680 (standard deviáció 1020) ng×óra/ml volt. Bár az összegyűjtött adatok mennyisége korlátozott, a fulvesztrant egyensúlyi állapotú koncentrációi gyermekeknél a felnőttekével megegyezőnek mutatkoznak. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A fulvesztrant akut toxikus hatása alacsony. Ismételt dózisú vizsgálatokban minden állatfaj jól tolerálta a fulvesztrant injekciót és az egyéb formulációban adagolt fulvesztrantot. Az injekció beadásának helyén jelentkező lokális reakciókat, mint pl. izomgyulladás, granulomák, a vivőanyagnak tulajdonították, de nyulakban az izomgyulladás súlyosabb formában jelentkezett a fulvesztrant-csoportban, mint a sóoldattal kezelt kontrollcsoportban. A fulvesztrant intramuscularis adagját többször is adva toxicitási vizsgálatokban patkányoknak és kutyáknak, az észlelt hatások nagyrészt az antiösztrogén hatás következményei voltak. Ez főleg a nőstények reproduktív rendszerében mutatkozott meg, de mindkét nem egyéb szerveiben is, melyek a nemi hormonokra érzékenyen reagálnak. Több különböző szövetet érintő arteritist figyeltek meg néhány kutyánál tartós (12 hónapos) adagolás után. Kutyákkal végzett vizsgálatokban orális és intravénás adagolást követően cardiovascularis hatásokat [az EKG vizsgálatban az ST-szakasz enyhe emelkedése (orális adagolás) és egy kutyában sinusműködés leállást (intravénás adagolás)] tapasztaltak. Ezek a tünetek akkor jelentkeztek, amikor a fulvesztrant-expozíció mértéke meghaladta a betegek estében mért értékeket (Cmax > 15-ször), ezért ennek jelentősége humán biztonságossági szempontból terápiás dózisban történő alkalmazás esetén valószínűleg nem számottevő. A fulvesztrant nem mutatott genotoxikus hatást. Terápiás dózishoz hasonlatos adagolás esetén, a szaporodásra és az embrió/magzat fejlődésére a fulvesztrant az antiösztrogén aktivitásának megfelelő hatást fejtett ki. Patkányokban reverzibilisen csökkent a nőstények termékenysége, az embrió életképessége, valamint abnormális, nehéz ellést, és a magzati fejlődési rendellenességek incidenciájának növekedését, mint pl. tarsalis flexura, tapasztaltak. Nyulakban fulvesztrant adagolása mellett vetélés következett be. A placenta tömegének megnövekedését, a beágyazódott embrió gyakoribb kilökődését tapasztalták. Nyulakban a magzati eltérések (a medenceöv és a 27-es praesacralis csigolya hátrahelyeződése) incidenciája megnőtt. Patkányokban végzett kétéves onkogenitási vizsgálatban (intramuscularis fulvesztrant) magas, 10 mg/patkány/15 nap dózis adásakor, nőstény patkányokban a petefészekben jóindulatú granulosa sejtes tumor, a hím egyedekben pedig a testicularis Leydig-sejtes tumor megnövekedett incidenciáját tapasztalták. Egy kétéves, egerekkel végzett onkogenitási vizsgálatban (mindennapos per os alkalmazás) 150 és 500 mg/ttkg/nap adagok mellett megemelkedett a petefészek ivarléc stroma eredetű tumorainak (jó- és rosszindulatúak egyaránt) incidenciája. Az ezekre a vizsgálati eredményekre vonatkozó, hatást még nem okozó szintnél a szisztémás expozíció (AUC) patkányokban kb. 1,5-szerese a várható humán expozíciós szintnek nőstényeknél és 0,8-szerese hímeknél; egereknél pedig a várható humán expozíciós szint 0,8-szerese, mind a hímeknél, mind a nőstényeknél. Az ilyen daganatok indukciója összeegyeztethető a gonadotropinszintekben bekövetkező, farmakológiai eredetű endokrin feedback változással, amit a menstruációs ciklussal bíró állatoknál az antiösztrogének idéznek elő. Ezért ezen vizsgálati eredmények nem tekinthetők relevánsnak a fulvesztrant posztmenopauzás, előrehaladott emlőrákban szenvedő nőknél történő alkalmazása vonatkozásában. Környezeti kockázatbecslés Környezeti kockázatbecslő tanulmányok azt mutatták, hogy a fulvesztrant potenciálisan káros hatással lehet a vízi környezetre (lásd 6.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Fulvestrant Sandoz csomagolása egy vagy két egyszer használatos előretöltött fecskendőt tartalmaz, amely biztonsági csatlakozóval és polipropilén visszahúzás szabályzóval ellátott, előretöltött, egyadagos, 1-es osztályú szilikonos üvegből készült üvegfecskendő, amelyhez polisztirén tolórúd és szilikonos brómbutil gumidugattyú csatlakozik, és brómbutil/izoprén gumi védőkupakkal van lezárva. Minden előretöltött fecskendőhöz egy steril tű is tartozik. Egy vagy két előretöltött fecskendő dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Alkalmazásra vonatkozó útmutató Figyelmeztetés: Felhasználás előtt ne autoklávozza a biztonsági tűt. A keze az alkalmazás alatt, illetve a használt fecskendő eldobásakor mindig a tű mögött legyen. A nagy térfogatú intramuscularis injekciók beadására vonatkozó helyi irányelveknek megfelelően alkalmazza az injekciót. MEGJEGYZÉS: A mögöttes ülőideg közelsége miatt elővigyázatosan kell eljárni, ha a Fulvestrant Sandoz-t a dorsoglutealis oldalon injekciózzák (lásd 4.4 pont). A fecskendők, vagy BD SafetyGlide, vagy Terumo SurGuard biztonsági tűvel kerülnek forgalomba. Útmutató a BD SafetyGlide biztonsági tű alkalmazásához Mindkét fecskendő esetében: * Óvatosan vegye ki a tűt és a fecskendőt a csomagolásból. * Távolítsa el a védősapkát a fecskendő üveghengerének a csúcsáról. * Húzza le a biztonsági tűről (BDSafetyGlide) a külső csomagolást. Csatlakoztassa a tűt a Luer-záras csatlakozóhoz. * Elfordítással rögzítse a tűt a Luer-csatlakozóra. Addig csavarja míg szorosan nem illeszkedik. * A tűhegy sérülésének elkerülése érdekében a tűvédő tokot egyenes vonalban húzza le tűről. * Távolítsa el a tűvédő sapkát. * A tűt hegyével felfelé tartva, óvatosan nyomja be a dugattyút mindaddig, amíg a gyógyszer megjelenik a tű hegyénél. A fecskendő üveghengerében nem szabad, hogy levegő legyen. * Lassan (1-2 perc/injekció), intramuscularisan adja be az injekciót a farizomba. A használat megkönnyítése érdekében a tű metszett vége az emelőkar irányába néz. * Rögtön a beadás után tolja előre egy ujjal az aktiváló emelőkart, hogy működésbe hozza a tűvédő szerkezetet. FIGYELEM! A tűvédő szerkezetet önmagától és másoktól eltartva hozza működésbe. Figyeljen a kattanásra, és nézze meg, hogy a tű hegye teljesen el van-e takarva. Útmutató a Terumo SurGuard biztonsági tű alkalmazásához Mindkét fecskendő esetében: * Óvatosan vegye ki a tűt és a fecskendőt a csomagolásból. * Távolítsa el a védősapkát a fecskendő üveghengerének a csúcsáról. * Aszeptikus módon erősítse a fecskendőt a tűhöz. Fogja meg erősen a tűt az alapjánál, ne a tokjánál, és fordítsa el a fecskendőt az óramutató járásával megegyező irányba. * Hajtsa vissza a biztonsági tűpajzsot a fecskendő hengerének irányában az ábrán látható szögbe, majd vegye le a tűvédő sapkát. * A tűt hegyével felfelé tartva, óvatosan nyomja be a dugattyút mindaddig, amíg a gyógyszer megjelenik a tű hegyénél. A fecskendő üveghengerében nem szabad, hogy levegő legyen. * Lassan (1-2 perc/injekció), intramuscularisan adja be az injekciót a farizomba. * Az injekció beadása után, távolítsa el a tűt a bőrből, s az alábbi három egykezes technika valamelyikével aktiválja a biztonsági mechanizmust o Aktiválás mutatóujjal o Aktiválás nagyujjal o Aktiválás szilárd felületen Az aktiválás sikerességét egy hallható és/vagy tapintással érzékelhető "kattanás" jelzi, valamint vizuálisan is ellenőrizhető. Ha nem biztos abban, hogy a biztonsági tűvédő teljesen a helyére került, ismételje meg ezt a lépést. Megsemmisítés Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszer használható. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22907/01 1×5ml előretöltött fecskendőben OGYI-T-22907/02 2×5ml előretöltött fecskendőben 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. szeptember 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. június 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. január 11. 5 OGYÉI/38547/2020 OGYÉI/58889/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők Fogamzóképes betegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a fulvesztrant-kezelés alatt és az utolsó adagot követően még 2 évig. Terhesség A Fulvestrant Sandoz ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). A fulvesztrantról kimutatták, hogy patkányokban és nyulakban egyszeri intramuscularis adagok keresztül jutnak a placentán. Állatkísérletekben a fulvesztrant reproduktív toxicitást mutatott, ami a magzati fejlődési rendellenesség és a pusztulás incidenciájának megnövekedésében nyilvánult meg (lásd 5.3 pont). Amennyiben a beteg a Fulvestrant Sandoz-terápia ideje alatt teherbe esik, tájékoztatni kell a magzatot fenyegető potenciális veszélyről, valamint a terhesség megszakadásának lehetséges kockázatáról. Szoptatás A Fulvestrant Sandoz-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. A fulvesztrant kiválasztódik a szoptatós patkányok tejébe. Nem ismeretes, hogy a humán anyatejbe is kiválasztódik-e. Figyelembe véve a fulvesztrant okozta súlyos mellékhatások lehetőségét a szoptatott újszülöttben, alkalmazása a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Termékenység A Fulvestrant Sandoz hatását a termékenységre emberekben nem vizsgálták. | 
