Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Valongix 10 mg/5 mg/5 mg: Sárga, kerek, 7 mm átmérőjű és 25 mm görbületi sugarú filmtabletta, egyik oldalán "", másik oldalán "" jelzéssel. Valongix 20 mg/5 mg/5 mg: Sárga, kerek, 8,8 mm átmérőjű és 32 mm görbületi sugarú filmtabletta, egyik oldalán "", másik oldalán "" jelzéssel. Valongix 20 mg/10 mg/5 mg: Sárga, négyzet-alakú, 9 mm oldalhosszúságú és 16 mm görbületi sugarú filmtabletta, egyik oldalán "", másik oldalán "" jelzéssel. Valongix 20 mg/10 mg/10 mg: Sárga, hosszúkás-alakú, 12,7 mm hosszú és 6,35 mm széles filmtabletta, egyik oldalán "", másik oldalán "" jelzéssel. Valongix 40 mg/10 mg/10 mg: Sárga, hosszúkás-alakú, 16 mm hosszú és 8 mm széles filmtabletta, egyik oldalán "", másik oldalán "" jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Valongix 10 mg/5 mg/5 mg Minden egyes filmtabletta 10,82 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 10 mg atorvasztatinnak), 5 mg perindopril-arginint (megfelel 3,40 mg perindoprilnek) és 6,94 mg amlodipin-bezilátot (megfelel 5 mg amlodipinnek) tartalmaz. Valongix 20 mg/5 mg/5 mg Minden egyes filmtabletta 21,64 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 20 mg atorvasztatinnak), 5 mg perindopril-arginint (megfelel 3,40 mg perindoprilnek) és 6,94 mg amlodipin-bezilátot (megfelel 5 mg amlodipinnek) tartalmaz. Valongix 20 mg/10 mg/5 mg Minden egyes filmtabletta 21,64 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 20 mg atorvasztatinnak), 10 mg perindopril-arginint (megfelel 6,79 mg perindoprilnek) és 6,94 mg amlodipin-bezilátot (megfelel 5 mg amlodipinnek) tartalmaz. Valongix 20 mg/10 mg/10 mg Minden egyes filmtabletta 21,64 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 20 mg atorvasztatinnak), 10 mg perindopril-arginint (megfelel 6,79 mg perindoprilnek) és 13,87 mg amlodipin-bezilátot (megfelel 10 mg amlodipinnek) tartalmaz. Valongix 40 mg/10 mg/10 mg Minden egyes filmtabletta 43,28 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 40 mg atorvasztatinnak), 10 mg perindopril-arginint (megfelel 6,79 mg perindoprilnek) és 13,87 mg amlodipine-bezilátot (megfelel 10 mg amlodipinnek) tartalmaz. Ismert hatású segédanyag: laktóz-monohidrát Valongix 10 mg/5 mg/5 mg: 27,46 mg laktóz-monohidrát (26,09 mg laktóznak felel meg) filmtablettánként. Valongix 20 mg/5 mg/5 mg: 54,92 mg laktóz-monohidrát (52,17 mg laktóznak felel meg) filmtablettánként. Valongix 20 mg/10 mg/5 mg: 54,92 mg laktóz-monohidrát (52,17 mg laktóznak felel meg) filmtablettánként. Valongix 20 mg/10 mg/10 mg: 54,92 mg laktóz-monohidrát (52,17 mg laktóznak felel meg) filmtablettánként. Valongix 40 mg/10 mg/10 mg: 109,84 mg laktóz-monohidrát (104,35 mg laktóznak felel meg) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Laktóz-monohidrát Kalcium-karbonát (E170) Hidroxipropilcellulóz (E463) Karboximetilkeményítő-nátrium (A típus) Mikrokristályos cellulóz (E460) Maltodextrin Magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat: Glicerin (E422) Hipromellóz (E464) Makrogol 6000 Magnézium-sztearát (E470b) Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Valongix primaer hypercholesterinaemiával vagy kevert hyperlipidaemiával társult eszenciális hypertonia és/vagy stabil koszorúér-betegség kezelésére javasolt szubsztitúciós terápiaként azon felnőtt betegek számára, akik a kombinációban lévő dózissal azonos dózisban egyidejűleg, de különálló készítményekként adott atorvasztatinnal, perindoprillel és amlodipinnel megfelelően vannak beállítva. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A szokásos adagolása naponta egyszer egy tabletta. A fix dózisú kombináció nem alkalmas bevezető kezelésre. Ha az adagolás módosítása szükséges, a különálló komponensekkel kell a titrálását elvégezni. Együttadás más gyógyszerekkel (lásd 4.4 és 4.5 pont) A hepatitis C elleni antivirális gyógyszert, elbasvirt/grazoprevirt vagy cytomegalovirus-fertőzés profilaxisára letermovirt a Valongix-szal együtt alkalmazó betegek esetében a Valongix atorvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot. A Valongix alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont). Vesekárosodás (lásd 4.4 pont) A Valongix alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance értéke ? 60 ml/perc, ugyanakkor nem megfelelő azok számára, akiknek a kreatinin-clearane értéke < 60 ml/perc. Ezeknél a betegeknél a monokomponensek egyedi dózistitrálása javasolt. Idősek (lásd 4.4 és 5.2 pontok) Idős betegek a vesefunkciók szerint kezelhetők Valongix-szal. Májkárosodás (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pontok) Májkárosodásban szenvedő betegek esetén a Valongix megfelelő körültekintéssel alkalmazható. Aktív májbetegségben szenvedő betegeknél a Valongix alkalmazása ellenjavallt. Gyermekek és serdülők A Valongix biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ezért gyermekeknél és serdülőknél az alkalmazása nem javasolt. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Valongix tablettát naponta egyszer, reggel, étkezés előtt kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagaival vagy bármely más ACE-gátlóval, dihidropiridin-származékokkal, illetve sztatinnal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; • Aktív májbetegség vagy a szérum transzaminázok tisztázatlan eredetű, tartós, a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó megememelkedése; • Terhesség alatt, szoptatás során és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket (lásd 4.6 pont); • Hepatitis C elleni antivirális gyógyszerrel, glekaprevirrel/pibrentaszvirrel történő egyidejű alkalmazás; • Súlyos hypotonia; • Shock (beleértve a cardiogen shock-ot); • A bal kamra kiáramlási obstrukciója (pl. hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia és súlyos fokú aortastenosis); • Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség; • Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema (Quincke-oedema) az anamnézisben; • Örökletes vagy idiopathiás angiooedema; • Aliszkiréntartalmú készítményekkel történő egyidejű alkalmazása diabetes mellitusban szenvedő, vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont); • Szakubitril/valzartán-terápia egyidejű alkalmazása. A Valongix-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4 és 4.5 pont); • Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont); • Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy veseartéria-stenosisban egyetlen működő vese esetén (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az atorvasztatinra, perindoprilre és amlodipinre vonatkozó különleges figyelmeztetések és óvintézkedések a Valongix-ra is érvényesek. Májkárosodás A Valongix atorvasztatin komponense miatt szabályos időközönként májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél emelkedett transzaminázszintek alakulnak ki, a lelet(ek) normalizálódásáig monitorozni kell. Ha a transzaminázértékek tartósan meghaladják a normálérték felső határának 3-szorosát, különálló komponensek alkalmazásával az atorvasztatin adagjának csökkentése vagy az atorvasztatin-kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.8 pont). A Valongix megfelelő körültekintéssel alkalmazható azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel. Az ACE-gátlókhoz kapcsoltan ritkán cholestaticus icterusszal kezdődő és fulmináns májnekrózisig progrediáló, valamint (néhány esetben) halálos kimenetelű szindróma társult. Ennek a szindrómának a mechanizmusa nem ismert. A Valongix-kezelés leállítása és megfelelő orvosi utánkövetés szükséges azoknál a betegeknél, akiknél a Valongix szedése mellett icterus lép fel vagy a májenzimszintek jelentősen megemelkednek (lásd 4.8 pont). Kóros májfunkciójú betegeknél az amlodipin felezési ideje megnő, és az AUC-értékek magasabbak lesznek; adagolásra vonatkozó javaslat nincs meghatározva. A Valongix-szal kezelt, súlyos májkárosodásban szenvedő betegek gondos ellenőrzésére lehet szükség. Figyelembe véve az atorvasztatin, a perindopril és az amlodipin hatását, a Valongix ellenjavallt aktív májbetegségben szenvedő betegeknél vagy azoknál, akiknél a szérum transzaminázok tisztázatlan okból, tartósan, a normálérték felső határának háromszorosát meghaladóan megemelkedtek. A Valongix-ot megfelelő körültekintéssel kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél és azoknál, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel. Ha az adagolás módosítása szükséges, a különálló komponensekkel kell a dózistitrálását elvégezni. Vázizomzatra gyakorolt hatások Az atorvasztatin, hasonlóan a többi HMG-CoA-reduktáz-gátlóhoz, ritkán hatással lehet a vázizmokra, myalgiát, myositist és myopathiát okozva, amelyek akár rhabdomyolysisig progrediálhatnak. A rhabdomyolysis potenciálisan életet veszélyeztető állapot, amit a kreatin-kináz- (CK) szint jelentős emelkedése (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó mértékű), myoglobinaemia és veseelégtelenséghez is vezethető myoglobinuria jellemez. Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) egyes sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM klinikai jellemzői a tartós proximális izomgyengeség és az emelkedett szérum kreatin-kináz-értékek, melyek fennmaradnak a sztatin-kezelés megszakítása, az anti-HMG-CoA-reduktáz antitest-pozitivitás, valamint az immunszuppresszáns szerek hatására tapasztalt javulás ellenére. A kreatin-kináz mérése: A kreatin-kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen alternatív, feltehetően CK-emelkedést okozó körülmény fennállásakor elvégezni, mivel ezek megnehezítik az értékek értelmezését. Amennyiben kiinduláskor a CK-szint jelentős (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó) mértékben emelkedett, a szinteket később, 5-7 napon belül újra meg kell mérni az eredmények megerősítése céljából. A kezelés előtt: Az atorvasztatin körültekintéssel rendelhető rhabdomyolysisre hajlamosító tényezőkkel bíró betegeknek. Az alábbi esetekben a sztatinkezelés megkezdése előtt meg kell határozni a CK-szintet: * vesekárosodás * hypothyreosis * öröklődő izombetegségek az egyéni vagy családi kórelőzményben * sztatin vagy fibrát okozta izomtoxicitás előfordulása a kórelőzményben * májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkoholfogyasztás a kórelőzményben * időseknél (70 éves kor felett) a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége * olyan állapotok, melyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, mint pl. az interakcióknál (lásd 4.5 pont) és speciális betegcsoportokban, beleértve a genetikai alcsoportokat (lásd 5.2 pont) Ezekben az esetekben a kezelés kockázatát mérlegelni kell a lehetséges előnyökhöz képest, valamint klinikai monitorozás javasolt. Ha a kezelés kezdetekor a CK-szint jelentősen (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó mértékben) emelkedett, a kezelést nem szabad megkezdeni. A kezelés alatt: * A betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, izomgörcsöket, vagy -gyengeséget észlelnek, különösen, ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri. * Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek a Valongix-kezelés során, a betegek CK-szintjét meg kell mérni. Amennyiben a CK-szint jelentős (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó) mértékben emelkedett, a kezelést abba kell hagyni. * Ha az izomtünetek súlyosak és napi panaszokat okoznak, a kezelés megszakítását fontolóra kell venni, még akkor is, ha a CK-szint nem haladja meg a normálérték felső határának 5-szörösét. * Amennyiben a tünetek megszűnnek, és a CK-szint normalizálódik, az atorvasztatin-terápia újrakezdése, vagy alternatív sztatin-terápia kezdése megfontolható a legalacsonyabb adag mellett, szoros monitorozással. * A Valongix-kezelést azonnal meg kell szakítani, ha klinikailag jelentős mértékű (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó) CK-szint-emelkedés alakul ki, illetve ha rhabdomyolysist diagnosztizálnak vagy feltételeznek. Egyidejű kezelés egyéb gyógyszerekkel Az atorvasztatin komponens miatt a rhabdomyolysis kockázata fokozódik, ha a Valongix-ot egyidejűleg alkalmazzák bizonyos gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, mint például a CYP3A4 vagy a transzportproteinek erős inhibitorai (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermovir és HIV-proteáz-gátlók, beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, tipranavirt/ritonavirt stb.). A myopathia kialakulásának kockázata megnövekedhet a gemfibrozil és egyéb fibrinsav-származékok, a hepatitis C (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipaszvir/szofoszbuvir), az eritromicin, niacin vagy ezetimib egyidejű alkalmazásával is. Hacsak lehetséges, akkor alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását kell fontolóra venni ezen gyógyszerek helyett. Azokban az esetekben, ahol ezeknek a gyógyszereknek a Valongix-szal történő egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisa javasolt, ezért a különálló komponensekkel történő dóziscsökkentést fontolóra kell venni. Továbbá erős CYP3A4-inhibitorok esetében meg kell fontolni az atorvasztatin alacsonyabb kezdő dózisának alkalmazását, valamint a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont). Az atorvasztatin komponens miatt a Valongix filmtabletta nem adható együtt szisztémásan alkalmazott fuzidinsavval vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követően 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, ahol elengedhetetlen a szisztémás fuzidinsav-kezelés, a sztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Rhabdomyolysisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) olyan betegeknél, akik sztatin és fuzidinsav kombinációját kapták (lásd 4.5 pont). A beteget figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengese´get, izomfa´jdalmat vagy izome´rze´kenyse´get tapasztal, halade´ktalanul keresse fel kezelőorvosát. A sztatinkezelést a fuzidinsav utolsó adagja után 7 nappal lehet újból megkezdeni. Kivételes esetekben, amikor a fuzidinsav tartós szisztémás alkalmazására van szükség - például súlyos fertőzések kezelésekor -, a Valongix filmtabletta és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességéről csakis egyedi mérlegelés alapján szabad dönteni, és a beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani. Myasthenia gravis, ocularis myasthenia Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Valongix alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint. Interstitialis tüdőbetegség Néhány sztatin alkalmazása során interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszú távú kezelés esetén (lásd 4.8 pont). A kialakuló tünetek közé a dyspnoe, száraz köhögés és az általános egészségi állapot romlása (nagyfokú fáradtság, súlyvesztés és láz) tartozhat. Amennyiben a betegnél feltételezhetően interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a Valongix-terápiát abba kell hagyni. Diabetes mellitus Több bizonyíték utal arra, hogy a sztatinok csoportja megemeli a vércukorszintet, és néhány, a jövőbeni diabetes szempontjából magas kockázatnak kitett betegnél olyan hyperglycaemiás értéket eredményezhet, amikor előírás szerinti diabeteses kezelés indokolt. Ezt a kockázatot azonban meghaladja a sztatinok vascularis betegségek kockázatának csökkentése, ezért nem lehet a Valongix-szal való kezelés leállításának az oka. A kockázatnak kitett betegeket (éhomi glükóz 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a Valongix-kezelés alatt a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell. Inzulinnal vagy orális antidiabetikummal kezelt cukorbetegeknél a glikémiás kontrollt szorosan ellenőrizni kell az ACE-gátlót tartalmazó gyógyszerrel, mint például a Valongix-szal végzett kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont). Szívelégtelenség A Valongix megfelelő körültekintéssel alkalmazható szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Egy hosszú távú placebokontrollos klinikai vizsgálat során súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest (lásd 5.1 pont). Kalciumcsatorna-blokkolókat, köztük amlodipint tartalmazó készítmények fokozott körültekintéssel alkalmazhatóak pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mert megnövelhetik a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást. Hypotonia Az ACE-gátlók, mint például a perindopril, vérnyomásesést okozhatnak. Tünetekkel járó hypotonia ritkán tapasztalható szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegek esetén. Nagyobb valószínűséggel fordul elő volumenhiányos állapotban, pl. diuretikus kezelés, sószegény diéta, dialízis, hasmenés vagy hányás, vagy súlyos renin-dependens hypertonia fennállása esetén (lásd 4.5 és 4.8 pontok). Tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akár veseelégtelenséggel szövődve, akár anélkül, megfigyeltek tüneteket okozó hypotoniát. Ez legnagyobb valószínűséggel súlyosabb stádiumú szívelégtelenségben fordul elő, amire a nagy adagban alkalmazott kacsdiuretikum, hyponatraemia vagy a funkcionális vesekárosodás utal. A tünetekkel járó hypotonia kialakulásának szempontjából magas kockázatú betegeknél a kezelés megkezdését és a dózistitrálást szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.8 pont). Ugyanezek a megfontolások vonatkoznak az ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő egyénekre, akiknél a túlzott vérnyomáscsökkenés myocardialis infarctushoz vagy cerebrovascularis eseményhez vezethet. Amennyiben hypotonia jelentkezik, a beteget fekvő helyzetbe kell hozni, és ha szükséges, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid intravénás infúziót kell adni. Átmeneti hypotoniás válasz nem zárja ki a további dózisok alkalmazását, ami minden további nehézség nélkül alkalmazható, ha a vérnyomás a volumenexpanziót követően megemelkedik. Egyes, pangásos szívelégtelenségben szenvedő, normál vagy alacsony vérnyomással rendelkező betegek vérnyomása a perindopril hatására tovább csökkenhet. Erre a hatásra számítani lehet, és általában nem is teszi szükségessé a kezelés leállítását. Amennyiben a hypotonia tüneteket okoz, szükségessé válhat a Valongix adagjának csökkentése vagy a kezelés abbahagyása. Az aorta- és a mitralis billentyű stenosisa ACE-gátlókat, mint például perindoprilt tartalmazó egyéb gyógyszerekhez hasonlóan a Valongix is csak megfelelő körültekintéssel alkalmazható mitralis billentyű stenosisban vagy szignifikáns, nem súlyos fokú aortastenosisban. A bal kamra kiáramlási obstrukciója esetén a Valongix alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Veseátültetés A vesetranszplantáción közelmúltban átesett betegek körében nincs tapasztalat a perindopril-arginin alkalmazásával kapcsolatban. Renovascularis hypertonia Kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete esetén az ACE-gátló-kezelés fokozza a hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának a kockázatát (lásd 4.3 pont). Az egyidejű diuretikus kezelés ilyenkor súlyosbító tényező lehet. A vesefunkció csökkenése előfordulhat a szérum kreatininszintjének kismértékű változása mellett, egyoldali veseartéria-stenosisban szenvedő beteg esetében is. Vesekárosodás A Valongix alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance értéke ? 60 ml/perc, ugyanakkor nem megfelelő azok számára, akiknek a kreatinin-clearane értéke < 60 ml/perc (közepesen súlyos és súlyos vesekárosodás). Ezeknél a betegeknél a monokomponensek egyedi dózistitrálása javasolt. A kálium- és kreatininszintek rutinszerű ellenőrzése része a vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazott szabályos orvosi gyakorlatnak (lásd 4.8 pont). Tünetekkel járó szívelégtelenségben az ACE-gátló-kezelés, mint például a perindopril elkezdésekor fellépő hypotonia a vesefunkció további romlását okozhatja. Ilyen esetben akut veseelégtelenségről számoltak be, ami általában reverzibilis volt. Néhány betegnél, akinél kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete állt fenn, az ACE-gátló-kezelés során a vér karbamid és szérum kreatinin szintjének emelkedését észlelték, ami a kezelés felfüggesztése után rendszerint helyreállt. Ez leginkább veseelégtelenségben valószínű. Amennyiben renovascularis hypertonia is fennáll, úgy fokozott a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kialakulásának a kockázata. Egyes magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, akiknél egyértelműen nem állt fenn korábban renovascularis betegség, a vér karbamid és a szérum kreatinin szintjének - általában enyhe és átmeneti - emelkedése alakult ki, különösen akkor, amikor a perindoprillel egyidejűleg diuretikumot is adtak. Mindez nagyobb valószínűséggel fordul elő már a kezelés előtt fennálló vesekárosodás esetén. A diuretikum és/vagy a Valongix adagjának csökkentésére és/vagy a terápia abbahagyására lehet szükség. Vesebetegeknek a szokásos amlodipin adagok adhatók. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása a vesekárosodás mértékével nem hozható összefüggésbe. Az amlodipin nem dializálható. A Valongix kombinációjának hatását nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A Valongix dózisának meg kell felelnie az önálló komponensek külön-külön történő adagolására vonatkozó javaslatoknak. Hemodializált betegek Úgynevezett "high-flux" membránnal végzett hemodialízissel és egyidejűleg ACE-gátlókkal kezelt betegeknél anaphylactoid reakciókat figyeltek meg. Ennél a betegcsoportnál megfontolandó más típusú dializáló membrán használata, vagy más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazása. Túlérzékenység/angiooedema ACE-gátlóval, így perindoprillel kezelt betegeknél ritkán az arc, a végtagok, az ajkak, a nyálkahártyák, a nyelv, a gégefedő, és/vagy a gége angiooedemájáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés ideje alatt bármikor kialakulhat. Ilyenkor a Valongix-szal történő kezelést azonnal abba kell hagyni, és a beteget a tünetek teljes megszűnéséig megfelelő orvosi megfigyelés alatt kell tartani. Ha a duzzanat csak az arcra és az ajkakra korlátozódott, a kórkép általában spontán visszafejlődött, bár az antihisztaminok adása hasznosnak bizonyult a tünetek enyhítése terén. A gégeödémával társult angiooedema halálos lehet. A nagy valószínűséggel légúti obstrukciót okozó nyelv, hangrés vagy gége érintettség esetén azonnali sürgősségi kezelést kell alkalmazni, ami magában foglalhatja az adrenalin adását és/vagy a szabad légút biztosítását. A beteget a kialakult tünetek teljes és tartós megszűnéséig szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében nem ACE-gátlókkal összefüggő angiooedema szerepel, a Valongix alkalmazása során az angiooedema kialakulásának tekintetében fokozott kockázatnak vannak kitéve (lásd 4.3 pont). Az ACE-gátlóval kezelt betegek esetében ritkán intestinalis angiooedemáról számoltak be. Ezek a betegek hasi fájdalomra panaszkodtak (hányinger és hányás kíséretében vagy ezek nélkül); ezt egyes esetekben nem előzte meg az arc angiooedemája, és a C-1-észteráz-szintek normális voltak. Az angiooedemát hasi CT- illetve ultrahang vizsgálatot vagy sebészi beavatkozást is magába foglaló eljárásokkal diagnosztizálták, és a tünetek megszűntek az ACE-gátló leállítása után. A hasi fájdalommal jelentkező, Valongix-ot szedő betegek esetében az intestinalis angiooedema is a differenciáldiagnózis részét kell, hogy képezze. Az angiooedema fokozott kockázata miatt a perindopril és a szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a perindopril-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelést leállítják, a perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (pl. racekadotril), mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin- (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Anaphylactoid reakciók kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis során Dextrán-szulfát adszorpcióval végzett kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis során ACE-gátlót kapó betegeknél ritkán életveszélyes anaphylactoid reakciókat észleltek. Ezek a reakciók kivédhetők voltak, ha az ACE-gátló adását az aferezis előtt átmenetileg felfüggesztették. Deszenzibilizáció alatt jelentkező anaphylactoid reakciók ACE-gátlót tartalmazó gyógyszerkészítményt, mint például a Valongix-ot szedő betegek deszenzibilizáló (pl. Hymenoptera méreggel végzett) kezelése során anaphylactoid reakciókat észleltek. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók az ACE-gátló-kezelés átmeneti felfüggesztésével kivédhetők voltak, de a gyógyszer óvatlanságból előforduló ismételt alkalmazása esetén újra jelentkeztek. Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia ACE-gátló-kezelés során neutropeniáról/agranulocytosisról, thrombocytopeniáról és anaemiáról számoltak be. Ép veseműködésű betegeknél egyéb súlyosbító tényezők hiányában ritkán fordul elő neutropenia. A Valongix-ot igen nagy körültekintéssel kell adni kollagén-érbetegségben szenvedő, immunszuppresszív kezelésben részesülő, allopurinol- vagy prokainamid-kezelés alatt álló betegeknél, illetve a fenti komplikáló tényezők együttes fennállásakor, különösen már meglévő vesefunkció-károsodás esetén. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzés lépett fel, mely bizonyos esetekben nem reagált az intenzív antibiotikus kezelésre. Ha ezeknél a betegeknél Valongix-kezelésre kerül sor, ajánlatos a fehérvérsejtszámot időszakosan ellenőrizni, valamint a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a fertőzés bármely tünetét (pl. torokfájás, láz) jelezzék. Rassz Feketebőrű betegeknél az ACE-gátlók nagyobb arányban okoznak angiooedemát, mint a nem-feketebőrű betegeknél. Az ACE-gátló perindoprilt tartalmazó Valongix kevésbé hatásos vérnyomáscsökkentő a feketebőrűeknél, mint a nem-feketebőrű betegeknél, feltehetően a feketebőrű hypertoniás betegcsoportban az alacsony reninszint magasabb előfordulási gyakorisága miatt. Köhögés Köhögésről számoltak be ACE-gátló-kezelés során. A köhögés jellegzetesen improduktív, perzisztáló és a terápia felfüggesztésével megszűnik. A Valongix-ot szedő betegek köhögésének differenciáldiagnózisa részeként gondolni kell az ACE-gátlók indukálta köhögésre is. Műtéti beavatkozások/anesztézia Nagyobb műtéti beavatkozáson áteső vagy hypotoniát okozó szerekkel történő anesztézia során a Valongix gátolhatja a kompenzatorikus renin-felszabadulást követő másodlagos angiotenzin II-képződést. A műtét előtt 1 nappal fel kell függeszteni a kezelést. Ha hypotonia alakul ki és azt feltételezhetően a fenti mechanizmus váltotta ki, akkor az állapot volumenpótlással rendezhető. Hyperkalaemia ACE-gátló-, mint például perindopril, kezelésben részesülő egyes betegeknél a szérumkáliumszint emelkedését észlelték. Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás normál vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulásának rizikófaktorai közé tartozik a veseelégtelenség, a vesefunkció romlása, 70 év feletti életkor, diabetes mellitus, egyidejű események, különösen dehidráció, akut cardialis dekompenzáció, metabolikus acidózis és káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótló szerek vagy káliumot tartalmazó konyhasópótlók egyidejű alkalmazása; továbbá a szérumkáliumszint emelkedésével járó gyógyszerek (pl. heparin, ko-trimoxazol, ami trimetoprim/szulfametoxazol néven is ismert), és különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzin-receptor-blokkolók alkalmazása. A káliumpótló szerek, a káliummegtakarító diuretikumok, ill. a káliumot tartalmazó konyhasópótlók használata, különösen a károsodott veseműködésű betegek esetében, a szérum káliumszintjének jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha végzetes kimenetelű szívritmuszavarokat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzin-receptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum-káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges. Ha szükségesnek ítélik meg a fent említett szerek Valongix-szal történő egyidejű használatát, akkor azok megfelelő körültekintéssel alkalmazhatók, a szérumkáliumszint gyakori ellenőrzése mellett (lásd 4.5 pont). Lítiumkombináció esetén A lítium és a perindoprilt tartalmazó készítmények, mint például a Valongix egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, a hyperkalaemia és a csökkent vesefunkció kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős RAAS blokád nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Primaer hyperaldosteronismus Primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért ennek a gyógyszernek az alkalmazása nem javasolt. Segédanyagok A készítmény laktózt tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátriumszint A Valongix kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Valongix hatását a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre nem vizsgálták. - Az atorvasztatin elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. - A perindopril közvetlenül nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, de alacsony vérnyomáshoz köthető egyéni reakciók előfordulhatnak néhány betegnél, főleg a kezelés elején vagy más antihipertenzív gyógyszerrel történő együttes adagolás esetén. - Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat. Következésképpen, a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek károsodhatnak a Valongix-ot szedő betegek körében. Óvatosság ajánlott, különösen a kezelés megkezdésekor. 4.9 Túladagolás Nincsenek adatok emberben a Valongix-szal történő túladagolásról. Atorvasztatin: Tünetek és kezelés: Az atorvasztatin túladagolásának specifikus kezelése nincs. Ha túladagolás fordul elő, a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni, és ha szükséges, szupportív beavatkozásokat kell végezni. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni és monitorozni kell a szérum CK-szinteket. Az atorvasztatin nagyfokú plazmafehérjékhez történő kötődése miatt a hemodialízistől nem várható az atorvasztatin-clearance szignifikáns fokozása. Perindopril: Tünetek: Az ACE-gátló túladagolással összefüggő tünetek a következők lehetnek: hypotonia, keringési elégtelenség, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventillatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés. Kezelés: A javasolt kezelés túladagolás esetén 9 mg/ml (0,9 %-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldat intravénás infúziója. Ha hypotonia lép fel, akkor a beteget Trendelenburg-helyzetbe kell hozni, és amennyiben rendelkezésre áll, angiotenzin II infúzió és/vagy intravénás katekolamin adása is mérlegelendő. A perindopril a szisztémás keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker-kezelés javasolt. A vitális paramétereket, a szérum elektrolitok és a kreatinin koncentrációját folyamatosan ellenőrizni kell. Amlodipin: Emberben amlodipinnel történő szándékos túladagolással kapcsolatos tapasztalatok korlátozottan állnak rendelkezésre. Tünetek: A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás, halálos kimenetelű shock-ig progrediáló, illetve azt magába foglaló hypotoniáról számoltak be. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. Kezelés: Túladagolás esetén klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív cardiovascularis szupportív kezelés szükséges, mely magába foglalja a szívműködés és légzésfunkció gyakori monitorozását, a végtagok felemelését, valamint a keringő folyadéktérfogat és a vizeletürítés mennyiségének ellenőrzését. Ha alkalmazása nem kontraindikált, az értónus és a vérnyomás normalizálására vazokonstriktor adható. A kalciumcsatorna-blokkoló hatás megszüntetésére intravénás kalcium-glükonát adása előnyös lehet. Esetenként a gyomormosás hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után azonnal vagy 2 órán belül adott aktív szén csökkentette az amlodipin felszívódását. Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazásának valószínűleg nincs kedvező hatása. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja a mellékhatások, például hypotonia, hyperkalaemia és csökkent vesefunkció (beleértve az akut veseelégtelenséget is) nagyobb előfordulási gyakoriságával társult, mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). A Valongix-szal és egyéb gyógyszerekkel nem végeztek interakciós vizsgálatokat, ugyanakkor az atorvasztatinnal, perindoprillel és amlodipinnel külön-külön lefolytatták a vizsgálatokat. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei az alábbiakban kerülnek bemutatásra. Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni a perindopril-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A perindopril-kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3. és 4.4 pont). Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimus) és gliptinekkel (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes Valongix-szal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A hyperkalaemia előfordulását fokozhatják bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok: aliszkirén, káliumsók, kálium-megtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek, mint a ciklosporin vagy a takrolimusz, valamint a trimetoprim és a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol), ugyanis ismert, hogy a trimetoprim a káliummegtakarító diuretikumokhoz, mint például az amilorid, hasonló hatást fejt ki. Együttes alkalmazásuk növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát. Ezért a Valongix együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérumkáliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni. Együttadásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont): Komponens Ismert interakció a következő szerrel Gyógyszerkölcsönhatások Perindopril Aliszkirén A Valongix és az aliszkirén egyidejű alkalmazása ellenjavallt diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) szenvedő betegeknél a hyperkalaemiának és a vesefunkció romlásának kockázata, valamint a cardiovascularis morbiditás és mortalitás fokozódása miatt. Extrakorporális kezelések Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása. Atorvasztatin Glekaprevir/pibrentaszvir A Valongix-szal történő egyidejű alkalmazás ellenjavalt a myopathia fokozott kockázata miatt. Együttadásuk nem ajánlott (lásd 4.4 pont): Komponens Ismert interakció a következő szerrel Gyógyszerkölcsönhatások Atorvasztatin Erős CYP3A4-inhibitorok Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a P-glikoprotein (P-gp) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) efflux transzporterek szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét (lásd 5.2 pont). A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Magasabb lehet a kockázat az atorvasztatin olyan egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek myopathiát előidéző potenciállal rendelkeznek, mint például a fibrinsav-származékok és az ezetimib (lásd 4.4 pont). Kimutatták, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok az atorvasztatin koncentrációjának jelentős megemelkedéséhez vezetnek. Az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek (pl. elbasvir/grazoprevir és HIV-proteáz-inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) együttes alkalmazását Valongix-szal lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek a Valongix-szal történő egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, akkor a Valongix-ban levő atorvasztatin adagjának csökkentése mérlegelendő, valamint a beteg megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat). Perindopril Aliszkirén A Valongix és aliszkirén együttes alkalmazása nem javasolt azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy vesekárosodásban. ACE-gátló és angiotenzin-receptor-blokkoló egyidejű alkalmazása Az irodalomban beszámoltak arról, hogy ismerten atheroscleroticus betegségben, szívelégtelenségben, vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél az ACE-gátló, mint például a perindopril a Valongix-ban, és egyidejű angiotenzin-receptor-blokkoló-kezelés a hypotonia, syncope, hyperkalaemia és romló vesefunkció (beleértve az akut veseelégtelenséget is) nagyobb előfordulási gyakoriságával társult, mint a csak egyféle renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható gyógyszer alkalmazása esetén. A kettős blokád (pl. egy ACE-gátló és egy angiotenzin II-receptor-antagonista kombinációja) alkalmazását az egyedileg meghatározott esetekre kell korlátozni, a vesefunkció, a szérumkáliumszint és a vérnyomás szoros ellenőrzése mellett. Esztramusztin Mellékhatások, mint pl. angioneuroticus oedema (angiooedema) előfordulásának kockázata fokozódik. Lítium Lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor a lítium szérumszintjének reverzibilis emelkedéséről és a toxicitás fokozódásáról számoltak be. A Valongix és a lítium együttes alkalmazása nem ajánlott, ám ha a kombinációt szükségesnek ítélik, akkor a lítium szérumszintjét gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Káliummegtakarító diuretikumok (pl. triamteren, amilorid, eplerenon, spironolakton), káliumsók Ezek a gyógyszerek ismerten (esetenként halálos kimenetelű) hyperkalaemiát okoznak, különösen vesekárosodással együtt (additív hyperkalaemiás hatások). A Valongix-nak a fent említett gyógyszerekkel történő kombinációja nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Amennyiben együttes adásuk indokolt, megfelelő körültekintéssel kell őket alkalmazni a szérumkálium- és kreatininszint gyakori ellenőrzése mellett. Amlodipin Dantrolén (infuzió) Állatoknál hyperkalaemiával társult letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil és intravénás dantrolén alkalmazását követően. A hyperkalaemia kockázata miatt kalciumcsatorna-blokkolót tartalmazó készítmények, mint például a Valongix egyidejű alkalmazását kerülni kell a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, valamint a malignus hyperthermia kezelése alatt. Atorvasztatin/ Amlodipin Grépfrút vagy grépfrútlé Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és atorvasztatin egyidejű bevétele nem javasolt (lásd 1. táblázat). Az amlodipintartalmú Valongix grépfrúttal vagy grépfrútlével történő alkalmazása nem javasolt, mert egyes betegeknél a biohasznosulás növekedhet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve. Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel: Komponens Ismert interakció a következő szerrel Gyógyszerkölcsönhatások Atorvasztatin Közepesen erős CYP3A4-inhibitorok A közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) megemelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia fokozott kockázatát észlelték. Az amiodaronnak vagy a verapamilnak az atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4-aktivitást, és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin-expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó a Valongix atorvasztatin komponensének alacsonyabb maximális adagban történő alkalmazása, és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetét vagy az inhibitor dózisának módosítását követően. CYP3A4-induktorok Atorvasztatin és citokróm P450 3A-induktorok (pl. efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjában változó mértékű csökkenéshez vezethet (lásd 1. táblázat). A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A-indukció és a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében a Valongix rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert a rifampicin bevétele után késleltetetten történő atorvasztatin alkalmazás az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek a hepatocytákban lévő atorvasztatin-koncentrációra gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatásosságot gondosan monitorozni kell. Digoxin Többszöri digoxin adagok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett (lásd 2. táblázat). A digoxint szedő betegeket a megfelelő módon ellenőrizni kell. Ezetimib Az ezetimib-monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és a Valongix egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt. Fuzidinsav A szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazása megnövelheti a myopathia kockázatát (beleértve a rhabdomyolysist). A ko¨lcso¨nhata´s mechanizmusa (farmakodinámiás vagy farmakokinetikai, esetleg mindkettő) még nem ismert. Az ezt a kombinációt kapó´ betegeknél (néhány esetben halálos kimenetelű) rhabdomyolyisisro?l számoltak be. Ha a szisztémás fuzidinsav-kezele´s nélkülözhetetlen, a Valongix-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont). Gemfibrozil/ fibrinsav-származékok A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár (lásd 1. táblázat). Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsav-származékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a Valongix-ban a terápiás cél eléréséhez szükséges legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Transzport-inhibitorok A transzportfehérjék inhibitorai (pl. a ciklosporin, letermovir) növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját (lásd 1. táblázat). A hepaticus uptake transzporterek gátlásának a hepatocytákban lévő atorvasztatin-koncentrációra gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor dóziscsökkentés és a hatásosság klinikai monitorozása javasolt. A Valongix alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Warfarin Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegeknél végzett klinikai vizsgálatban, napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű, kb. 1,7 másodperces csökkenését okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin-kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakció csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt a Valongix megkezdése előtt, valamint a korai kezelés alatt elegendő gyakorisággal annak biztosítása céljából, hogy a protrombinidőben ne jelentkezzen jelentős eltérés. Ha már a protrombinidő bizonyítottan nem változik, a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél általában javasolt időintervallumok szerint kell a protrombinidőt monitorozni. Ugyanígy kell eljárni a Valongix atorvasztatin komponensének dózismódosításakor vagy annak elhagyásakor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin-kezelés nem társult vérzéssel vagy a protrombinidő megváltozásával. Perindopril Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint ACE-gátlók egyidejű alkalmazása során fokozódhat az antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) vércukorszint-csökkentő hatása és fennállhat a hypoglycaemia kockázata. Ez a jelenség az észleltek szerint legnagyobb valószínűséggel a kombinált kezelés első heteiben, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél fordul elő. A glikémiás kontrollt szorosan ellenőrizni kell a kezelés első hónapjában. Baklofén A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódik. A vérnyomást ellenőrizni kell és a vérnyomáscsökkentő dózisa módosítandó, amennyiben szükséges. Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) (ideértve az acetilszalicilsavat ? 3 g/nap) ACE-gátlók és nem-szteroid gyulladásgátlók (pl. gyulladásgátló dózisú acetilszalicilsav, COX-2-gátlók és nem-szelektív NSAID-ok) együttadása esetén a vérnyomáscsökkentő hatás csökkenhet. ACE-gátlók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása a vesefunkció romlásának, beleértve az akut veseelégtelenség lehetőségének fokozott kockázatát eredményezhetik, valamint a szérumkáliumszint emelkedését okozhatják, különösen már fennálló rossz vesefunkciójú betegek esetén. A Valongix és NSAID-ok kombinációja fokozott körültekintéssel alkalmazható, különösen időskorú betegeknél. A betegek megfelelő hidráltsági állapotát biztosítani kell, és mérlegelendő a veseműködés ellenőrzése az egyidejű kezelés megkezdése után, majd azt követően rendszeresen. Amlodipin CYP3A4-inhibitorok Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (proteáz-inhibitorok, azol-típusú antifungális szerek, makrolidok, mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása az amlodipin-expozíció szignifikáns megemelkedését okozhatja. Ezen farmakokinetikai változásoknak a klinikai megjelenése még kifejezetebb lehet idősek esetében. Ezért klinikai monitorozásra és dózismódosításra lehet szükség. A hypotonia fokozott kockázata áll fenn a klaritomicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint egyidejűleg adagolják klaritromicinnel. CYP3A4-induktorok Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén. Az egyidejű alkalmazásnál figyelembe kell venni: Komponens Ismert interakció a következő szerrel Gyógyszerkölcsönhatások Atorvasztatin Kolchicin Annak ellenére, hogy nem végeztek atorvasztatinnal és kolchicinnel interakciós vizsgálatokat, beszámoltak myopathiás esetekről, amikor az atorvasztatint és a kolchicint egyidejűleg alkalmazták. Ezért megfelelő körültekintéssel kell eljárni az atorvasztatin kolchicinnel történő egyidejű felírásakor. Kolesztipol Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (mintegy 25%-kal), amikor a kolesztipolt atorvasztatinnal adták egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták. Orális fogamzásgátlók Az atorvasztatin és egy orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinil-ösztradiol plazmakoncentrációjának az emelkedését idézte elő (lásd 2. táblázat). Perindopril Szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok mérsékelhetik az ACE-gátlók antihipertenzív hatását. Triciklusos antidepresszánsok/ Antipszichotikumok/ Anesztetikumok Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok ACE-gátlókkal történő egyidejű alkalmazása további vérnyomáscsökkenést eredményezhet (lásd 4.4 pont). Arany Ritkán nitritoid reakciókról (melynek tünetei az arc kipirulása, émelygés, hányás és hypotonia) számoltak be parenterális arany készítmények (nátrium-aurotiomaleát) és ACE-gátlók, köztük a perindopril együttes adagolása esetén. Amlodipin Digoxin, atorvasztatin vagy warfarin Interakciókat felmérő klinikai vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin vagy warfarin farmakokinetikáját. Takrolimusz Fennáll a veszélye a megnövekedett takrolimuszszintnek a vérben, ha együtt adják amlodipinnel. A takrolimusz által okozott toxicitás elkerülése érdekében, a takrolimusszal kezelt betegeknél amlodipin egyidejű alkalmazásakor a takrolimusz vérszintjének monitorozása, valamint a takrolimusz dózisának megfelelő beállítása szükséges. mTOR- (mechanistic target of rapamycin) gátlók Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját. Ciklosporin Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más populációk körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0-40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát. Amlodipin/ Perindopril Vérnyomáscsökkentők és értágítók Ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása fokozhatja a Valongix vérnyomáscsökkentő hatását. Nitroglicerinnel és más nitrátokkal vagy egyéb értágítókkal való együttadásuk további vérnyomáscsökkenéshez vezethet. 1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszereknek az atorvasztatin farmakokinetikájára gyakorolt hatása Egyidejűleg adott gyógyszer és adagolási rend Atorvasztatin Adag Az AUC hányados& Klinikai javaslat#M Tipranavir 500 mg naponta kétszer / ritonavir 200 mg naponta kétszer, 8 napon át (a 14-21 napokon) 40 mg az 1. napon, 10 mg a 20. napon 9,4 Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg-ot. Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. Telaprevir 750 mg 8 óránként, 10 napon át 20 mg egyszeri adag 7,9 Ciklosporin 5,2 mg/ttkg/nap, stabil dózis 10 mg naponta egyszer, 28 napig 8,7 Lopinavir 400 mg naponta kétszer / ritonavir 100 mg naponta kétszer, 14 napig 20 mg naponta egyszer, 4 napig 5,9 Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 20 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. Klaritromicin 500 mg naponta kétszer, 9 napig 80 mg naponta egyszer, 8 napig 4,5 Szakvinavir 400 mg naponta kétszer / ritonavir (300 mg naponta kétszer az 5-7 naptól, a 8. napon naponta kétszer 400 mg-ra emelve), 4-18 napig, 30 perccel az atorvasztatin adása után 40 mg naponta egyszer, 4 napig 3,9 Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 40 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. Darunavir 300 mg naponta kétszer / ritonavir 100 mg naponta kétszer, 9 napig 10 mg naponta egyszer, 4 napig 3,4 Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 4 napig 40 mg, egyszeri adag 3,3 Fozamprenavir 700 mg naponta kétszer / ritonavir 100 mg naponta kétszer, 14 napig 10 mg naponta egyszer, 4 napig 2,5 Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer, 14 napig 10 mg naponta egyszer, 4 napig 2,3 Letermovir 480 mg naponta egyszer, 10 napig 20 mg, egyszeri adag 3,29 Az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot letermovirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. Nelfinavir 1250 mg naponta kétszer, 14 napig 10 mg naponta egyszer, 28 napig 1,74^ Nincs specifikus javaslat. Grépfrútlé 240 ml naponta egyszer* 40 mg, egyszeri adag 1,37 Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és atorvasztatin egyidejű bevétele nem javasolt. Diltiazem 240 mg naponta egyszer, 28 napig 40 mg, egyszeri adag 1,51 A diltiazem elkezdése vagy dózismódosítása után ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt. Eritromicin 500 mg naponta négyszer, 7 napig 10 mg, egyszeri adag 1,33 Alacsonyabb maximális adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. Amlodipin 10 mg, egyszeri adag 80 mg, egyszeri adag 1,18 Nincs specifikus javaslat. Cimetidin 300 mg naponta négyszer, 2 hétig 10 mg naponta egyszer, 2 hétig 1,00 Nincs specifikus javaslat. Kolesztipol 10 g naponta 2-szer, 24 hétig 40 mg naponta egyszer 8 hétig 0,74** Nincsenek különleges javaslatok. Magnézium- és alumínium-hidroxidból álló antacid szuszpenzió, 30 ml naponta négyszer, 17 napig 10 mg naponta egyszer, 15 napig 0,66 Nincs specifikus javaslat. Efavirenz 600 mg naponta egyszer, 14 napig 10 mg, 3 napig 0,59 Nincs specifikus javaslat. Rifampicin 600 mg naponta egyszer, 7 napig (együtt adva) 40 mg, egyszeri adag 1,12 Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az atorvasztatin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő bevétele javasolt, klinikai monitorozás mellett. Rifampicin 600 mg naponta egyszer, 5 napig (szétválasztott adagok) 40 mg, egyszeri adag 0,20 Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer, 7 napig 40 mg, egyszeri adag 1,35 Alacsonyabb kezdő dózis és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. Fenofibrát 160 mg naponta egyszer, 7 napig 40 mg, egyszeri adag 1,03 Alacsonyabb kezdő dózis és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. Boceprevir 800 mg naponta háromszor, 7 napig 40 mg egyszeri adag 2,3 Alacsonyabb kezdő dózis és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. A boceprevirrel való együttes alkalmazás esetén az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot. Glekaprevir 400 mg naponta egyszer / Pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 napig 10 mg naponta egyszer, 7 napig 8,3 A glekaprevirt vagy pibrentaszvirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Elbasvir 50 mg naponta egyszer/ Grazoprevir 200 mg naponta egyszer, 13 napig 10 mg, egyszeri adag 1,95 Az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A "^" növekedést, a "ˇ" csökkenést jelez. & "x"-szeres változásban megadott értékek az egyidejű alkalmazás és önmagában az atorvasztatin alkalmazása közötti egyszerű arányszám (azaz 1-szeres = nincs változás). A százalékos változásként megadott adat az atorvasztatin önmagában való alkalmazásához képesti relatív százalékos különbséget jelenti (azaz 0% = nincs változás). #M A klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontban. * Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi metabolit AUC-jének 20,4%-os csökkenését is eredményezte. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 liter 5 napon keresztül) az atorvasztatin AUC-jét 2,5-szeresére és az aktív HMG-CoA-reduktáz-gátlók (atorvasztatin és metabolitok) AUC-jét 1,3-szeresére emelte. ** A beadás után 8-16 órával történő egyszeri mintavételen alapuló hányados. ^ Összes atorvasztatin-ekvivalens aktivitás. 2. táblázat: Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása Atorvasztatin adagolási rend Egyidejűleg adott gyógyszer Gyógyszer/Adag (mg) Az AUC hányados& Klinikai javaslat 80 mg naponta egyszer, 10 napig Digoxin 0,25 mg naponta egyszer, 20 napig 1,15 A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell. 40 mg naponta egyszer, 22 napig Orális fogamzásgátló, naponta egyszer, 2 hónapig - 1 mg noretindron - 35 mikrogramm etinil-ösztradiol 1,28 1,19 Nincs specifikus javaslat. 80 mg naponta egyszer, 15 napig *Fenazon 600 mg, egyszeri adag 1,03 Nincs specifikus javaslat. 10 mg egyszeri adag Tipranavir 500 mg naponta kétszer / ritonavir 200 mg naponta kétszer, 7 napig 1,08 Nincs specifikus javaslat. 10 mg naponta egyszer, 4 napig Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer, 14 napig 0,73 Nincs specifikus javaslat. 10 mg naponta egyszer, 4 napig Fozamprenavir 700 mg naponta kétszer / ritonavir 100 mg naponta kétszer, 14 napig 0,99 Nincs specifikus javaslat. A "^" növekedést, a "ˇ" csökkenést jelez. & A százalékban kifejezett változás az atorvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív eltérést jelenti (azaz 0% = nincs változás). * Többszöri atorvasztatin adagok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance-ére. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása: A külön-külön alkalmazott atorvasztatinnal, perindoprillel és amlodipinnel leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartoznak: nasopharyngitis, túlérzékenység, hyperglycaemia, fejfájás, pharyngolaryngealis fájdalom, orrvérzés, székrekedés, flatulencia, emésztési zavar, hányinger, hasmenés, a székelési szokások megváltozása, izomfájdalom, ízületi fájdalom, végtagfájdalom, izomspazmus, ízületi duzzanat, hátfájás, kóros májfunkciós értékek, emelkedett kreatinin-kináz-szint a vérben, somnolentia, szédülés, palpitatio, kipirulás, hasi fájdalom, perifériás oedema, fáradtság, paraesthesia, látáskárosodás, kettős látás, fülzúgás, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hányás, ízérzés zavara, kiütés, viszketés, | 
