Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Vörös színű, tiszta, részecskéktől gyakorlatilag mentes, steril, vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10,0 mg doxorubicin-hidroklorid 5 ml-es injekciós üvegenként. 50,0 mg doxorubicin-hidroklorid 25 ml-es injekciós üvegenként. Segédanyagokat lásd 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Sósav, Nátrium-klorid, Injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Lágyrész- és csonteredetű sarcomák, Hodgkin- és non-Hodgkin lymphoma, akut lymphoblastos leukaemia, akut myeloblastos leukaemia, pajzsmirigydaganat, emlődaganat, petefészekdaganat, húgyhólyagdaganat, kissejtes bronchuscarcinoma és neuroblastoma kezelésére. Myeloma multiplex, endometrium carcinoma, cervix carcinoma, Wilms tumor, fej-nyak régió daganatok, gyomordaganat, hasnyálmirigydaganat, prosztatadaganat, heredaganat, májdaganat kezelésére. Felületes, nem-invazív húgyhólyag-carcinomák intravesicalis instillációval történő kezelésére transurethralis rezekciót követően, a recidivák megelőzése érdekében. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Intravénásan, intraarterialisan, intravesicalisan alkalmazható mono-, illetve kombinált terápiában. Adagja a beteg általános állapotától, a mindenkori előkezeléstől, illetőleg az adott terápiától függ. Ennek megfelelően az alábbi adatok csak elvi útmutatások: Felnőttek Intravénás alkalmazás Monoterápia * 3 hetente 75 mg/m2 (esetleg a kívánt összadag 2-3 napra elosztva adható). * 3 hetente 60 mg/m2 csontvelő-károsodás (idősebb életkor, megelőző csontvelő-károsodás, csonvelő-infiltráció) esetében, * naponta 25 mg/m2 3 napon át, vagy 35 mg/m2 2 napon keresztül hematológiai megbetegedések esetén. Ebben az esetben a kezelések között legalább 10 napos szünetet kell tartani. Kombinált terápia Kombinált terápiában a dózist csökkenteni kell, ha hasonlóan toxikus citosztatikummal kombináltan kerül alkalmazásra. Gyermekek 10-20 mg/m2 hetente, vagy 2 hetente. A kumulatív dózis ne haladja meg a 450 mg/m2 adagot. Azokban a betegekben, akik valamilyen oknál fogva (életkor, myelosuppressio, immunszuppresszió, relatív ellenjavallatok (stb.), a teljes adagot nem kaphatják meg, az alábbi alkalmazások javasolhatóak: * 5-15 mg/m2 heti adagolásban, az alkalmankénti összdózis azonban ne haladja meg a 20 mg mennyiséget, * 20 mg/m2 hetente megfelelő alternatívája lehet a 3 hetente alkalmazott 60 mg/m2 tartalmú kezelésnek, * csak különleges esetekben indokolt a 48-96 órán keresztül tartó elhúzódó infúzió, mely 60 mg/m2 hatóanyagot tartalmaz. Kumulatív dózis A doxorubicin kardiotoxikus mellékhatása miatt a kumulatív dózis nem haladhatja meg az 550 mg/m2 adagot. Dóziscsökkentés A kumulatív dózist 400-450 mg/m2-re kívánatos csökkenteni a következő esetekben: előzetes mediastinalis besugárzás, fennálló szívbetegség, előzetes vagy párhuzamos szívkárosító anyagokkal (ciklofoszfamid, mitoxantron) történő együttes alkalmazása, vagy hasonló hatásmechanizmusú (daunorubicin) szerek alkalmazása, obes betegek (> 130% ideális testtömeg), idős- és gyermekkor. Stomatitis, vagy mucositis esetében csak az eltérések gyógyulása után lehet a gyógyszert, mintegy 50%-os mennyiségben alkalmazni. Vérképelváltozás esetében az alkalmazandó adag a laborértékektől függ: Fehérvérsejtszám (felett) Vérlemezkeszám (felett) Doxorubicin (adag) 5000 150 000 100% 4000 100 000 75% 3000 75 000 50% 2000 50 000 25% Ha a fehérvérsejtszám 2000 alatt, és a vérlemezkeszám 50 000 alatt van, a doxorubicin alkalmazása kerülendő. A Doxorubicin Sandoz koncentrátum adagolása máj- és vesebetegségben: bilirubin 1,2-3 mg/100 mg kívánt gyógyszeradag: 50% bilirubin 3 mg/100 mg felett kívánt gyógyszeradag: 25% szérum kreatinin 1,2-32 mg/100 ml kívánt gyógyszeradag: 50% Alkalmazás módja A Doxorubicin Sandoz intravénásan, intraarterialisan, illetőleg intravesicalisan adható. Nem alkalmazható intrathecalisan, intramuscularisan, subcutan, illetőleg szájon keresztül. A Doxorubicin Sandoz infúziós alkalmazáskor 0,9%-os nátrium-kloridban vagy dextróz oldatban adható. Intravénás alkalmazás: A doxorubicint tartalmazó oldat 10-20 perc alatt, lassan adható be. A gyógyszer beadását követően a kanül fiziológiás konyhasóoldattal való átöblítése javasolt a thrombosis megelőzése érdekében. Az elhúzódó infúzió alkalmazása (l. fent) csak különleges esetekben indokolt. Intraarterialis alkalmazás: akkor választandó, ha egy intenzív lokális hatás elérése a cél, miközben a teljes doxorubicin adag alacsony és ezáltal az általános toxicitás veszélye csökkenthető. Ez az adagolási mód azonban igen nagy kockázattal jár, és kiterjedt necrosist okozhat az érintett szövetben megfelelő óvintézkedések hiányában. Intravesicalis alkalmazása: során minél kisebb térfogat biztosítása ajánlott. A vizelettermelődés csökkentése érdekében (50 ml/óra szint alá) a folyadék fogyasztása csökkentendő a beavatkozás előtt 12 órával. Ha a hatóanyag már a hólyagban helyezkedik el, a beteg helyzete 15 percenként változtatandó. Általánosságban a kezelés folyamata 1 órát vesz igénybe. A beteg ezt követően vizelhet. A húgyhólyag instilláció ajánlott dózisa 30-50 mg, 30-50 ml fiziológiás sóoldatban, steril hólyagkatéteren keresztül adva. Kezdetben ez a dózis hetente adandó, később havonta. A kezelés optimális időtartama 6 hónaptól 12 hónapig terjedhet. Az intravénás alkalmazásnál érvényes maximális kumulatív dózisra vonatkozó megszorításokat az intravesicalis adáskor nem kell figyelembe venni, mivel a doxorubicin szisztémás keringésbe történő felszívódása elhanyagolható. Ha a doxorubicin bőrre, vagy nyálkahártyára kerül, azonnal le kell mosni szappanos vízzel. Nem alkalmazható intrathecalisan, intramuscularisan, subcutan. A doxorubicin heparinnal, illetve 5-fluorouracillal kombinálva kicsapódott, más gyógyszerrel sem ajánlott az együtt adás) (lásd 6.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, valamint egyéb antraciklin-származékkal, antracén-dionnal szembeni túlérzékenység. * Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont). Ellenjavallatok intravénás alkalmazásnál * Súlyos csontvelőártalom (beleértve a vérzészavarokat) * Súlyos májkárosodás * Instabil angina pectoris, progresszív szívelégtelenség, súlyos szívritmuszavarok, 6 hónapon belül lezajlott myocardialis infarctus, cardiomyopathia * Korábbi kezelés doxorubicin és/vagy egyéb antraciklinek (pl. epirubicin, idarubicin, daunorubicin) vagy antracéndionok maximális kumulatív dózisával (lásd 4.4 pont). Ellenjavallatok intravesicalis alkalmazásnál * Cystitis és húgyúti fertőzés. * Húgycsőszűkület, terápiarezisztens húgyúti fertőzés, - A hólyag falán penetrálódott invazív tumor - Haematuria Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános figyelmeztetések Doxorubicin-kezelés csak a kemoterápiában járatos szakorvos által, ill. felügyelete mellett végezhető. A doxorubicin kezelés megkezdése előtt a betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábban kapott citotoxikus kezelés akut toxicitásaiból (stomatitis, neutropenia, thrombocytopenia és általános fertőzés). Túlsúlyos betegeknél (>130% ideális testtömeg) a doxorubicin szisztémás clearance-e csökken (lásd 4.2 pont). A citosztatikumok, különösen akkor, ha kombinációban alkalmazzák azokat, károsíthatják az immunrendszert, és növelik a szekunder daganatok kialakulásának kockázatát (pl. szekunder akut leukaemia, preleukaemiás fázissal vagy anélkül). Javasolt a beteg hospitalizációja, legalább a kezelés első fázisa alatt, mivel a beteg szoros obszervációja és a laboratóriumi paraméterek ellenőrzése szükséges. A doxorubicin-kezelés megkezdése előtt máj- és vesefunkciós vizsgálatokat és vérképvizsgálatot kell végezni (lásd 4.2 pont). A hányinger, hányás és a mucositis gyakran igen súlyos lehet, és megfelelő kezelésre szorul. A doxorubicin nem alkalmazható intramuscularisan, subcutan és intrathecalisan. Az injekciós oldat elkészítésekor az ápolószemélyzetnek védőkesztyűt és maszkot kell használnia. Ha az injekciós oldat bőrre kerül, azt szappannal és vízzel azonnal le kell mosni. Nyálkahártyáról, kötőhártyáról izotóniás sóoldattal kell eltávolítani. Extravasatio Az extravasatio súlyos, progresszív szövetnekrózist eredményez. Az extravasatiót a doxorubicin beadása helyén jelentkező fájdalom és/vagy égő érzés jelzi. Ebben az esetben az injekció adását azonnal meg kell szakítani, és egy másik vénában kell azt folytatni. Az extravasatio helyét jegelni kell és azonnal hidrokortizon+lidokain+N-acetil-ciszteines oldattal kell infiltrálni az érintett területet. Élettani sóoldattal, kortikoszteroidokkal vagy nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (8,4%-os) történő infiltrálástól, illetve dimetil-szulfoxid alkalmazásától különböző mértékű sikert láttak. Lokálisan alkalmazott, 1%-os hidrokortizon krém szintén hatásos lehet. Plasztikai sebészeti konzílium és az érintett terület széles alapon történő excíziója megfontolandó. Kardiotoxicitás Az antraciklin-kezelés kockázata a kardiotoxicitás, mely korai (azaz akut) és késői tünetek (azaz késleltetett) formájában jelentkezhet. Korai (akut) tünetek: A doxorubicin akut kardiotoxicitása főként tachycardiaként és/vagy EKG-eltérésként, pl. nem-specifikus ST-T-hullám változásként jelentkezik. Tachyarrhythmiát, beleértve a korai kamrai kontrakciókat és a kamrai tachycardiát, bradycardiát; AV-blokkot és Tawara-szár-blokkot is jelentettek. Ezek az események általában nem jelzik előre a késői kardiotoxicitás kialakulását, ritkán jelentősek klinikailag, és általában nem teszik szükségessé a doxorubicin-kezelés megszakítását. Késői (késleltetett) tünetek: A késleltetett kardiotoxicitás rendszerint a kezelés későbbi szakaszában, vagy a kezelés befejezése után 2-3 hónappal alakul ki, de késői esetekről is beszámoltak, akár több hónappal-évvel a kezelés befejeztét követően is jelentkezhet. A késői cardiomyopathia a balkamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) csökkenésében és/vagy a pangásos szívelégtelenség tüneteiben (pl. dyspnoe, tüdőödéma, perifériás ödéma, szív- és májmegnagyobbodás, oliguria, ascites, mellkasi folyadékgyülem, galopp ritmus) manifesztálódik. Szubacut hatásokat, mint pericarditist/myocarditist szintén leírtak. Az antraciklinek indukálta cardiomyopathia legsúlyosabb formája az életet veszélyeztető pangásos szívelégtelenség, és a gyógyszer legfontosabb dózislimitáló toxicitását reprezentálja. A doxorubicin-kezelés megkezdése előtt a beteg szívfunkcióit meg kell határozni, és a szívfunkciókat ellenőrizni kell a kezelés során is a felmerülő súlyos szívkárosodások kockázatának minimalizálása céljából. A kockázat csökkenthető a LVEF rendszeres ellenőrzésével a kezelés során, és a funkciócsökkenés első jelére a doxorubicin-kezelés megszakításával. A szívfunkció ismételt értékelésére (LVEF-értékelés) szolgáló kvantitatív módszerek közé tartozik a MUGA (Multiple Uptake Gated Acquisition, nukleáris medicinális vizsgálat a kamrafunkció meghatározására) vagy az echocardiographia (ECHO). A terápia kezdetén EKG-val és vagy MUGA-scan, vagy echocardiographiás vizsgálattal történő kardiológiai kivizsgálás javasolt, különösen a fokozott cardiotoxicitási rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél. A LVEF MUGA-val vagy ECHO-val történő meghatározását meg kell ismételni, különösen magasabb, kumulatív dózisok esetén. A kamrafunkció meghatározásához használt vizsgálómódszert kell konzisztensen alkalmazni az utánkövetés során. A pangásos szívelégtelenség kifejlődésének valószínűsége 1-2%-ra becsülhető 300 mg/m2 kumulatív dózis alkalmazásakor, ami 450-500 mg/m2 maximális kumulatív dózisig enyhén emelkedik. Ezután a pangásos szívelégtelenség kialakulásának kockázata meredeken nő, és ezért nem javasolt a maximális kumulatív dózis (550 mg/m2) túllépése. A kardiotoxicitás rizikófaktorai között szerepelnek az aktív és látens cardiovascularis betegségek, a mediastinum/pericardium területét érintő korábbi vagy egyidejű sugárkezelés, egyéb antraciklinekkel vagy antracéndionokkal végzett korábbi kezelés, illetve egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres kezelés a szív kontraktilitását csökkentő vagy kardiotoxikus gyógyszerekkel (pl. trasztuzumab). Az antraciklinek, köztük a doxorubicin nem alkalmazható egyidejűleg egyéb kardiotoxikus gyógyszerekkel, kivéve, ha a beteg szívfunkcióit gondosan ellenőrzik. Egyéb kardiotoxikus szerekkel, különösen a hosszú felezési idejű gyógyszerekkel, mint például a trasztuzumabbal történő kezelést követően az antraciklin-kezelésben részesülő betegek szintén fokozott kockázatnak vannak kitéve a kardiotoxicitás kialakulásának tekintetében. A trasztuzumab felezési ideje kb. 28-38 nap, emellett a gyógyszer további 27 héten át a keringésben marad. Ezért, amennyiben lehetséges, legalább 27 hétig a trasztuzumab-kezelés abbahagyását követően a kezelőorvosnak kerülni kell az antraciklin alkalmazását. Ha ez időn belül antraciklin-terápiát kezdenek el, a szívfunkciók szoros monitorozása ajánlott. A szívfunkció szoros ellenőrzése szükséges a magas kumulatív dózist kapó vagy kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél. Azonban doxorubicin-függő kardiotoxicitás alacsonyabb kumulatív dózisoknál és a kockázati tényezők jelenlététől függetlenül is kialakulhat. Doxorubicin alkalmazását követően gyerekeknél és serdülőknél nagyobb a késői kardiotoxicitás kialakulásának kockázata. A nők nagyobb kockázatnak lehetnek kitéve, mint a férfiak. Időszakosan utánkövetéses szívfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt ezen hatás monitorozása céljából. A doxorubicin és más antraciklinek vagy antracéndionok toxicitása összeadódhat. Hematológiai toxicitás Mint egyéb citotoxikus anyag, a doxorubicin is okozhat myelosuppressiót. A doxorubicin-kezelés megkezdése előtt és a terápia alatt minden kezelési ciklusban fel kell mérni a beteg hematológiai státuszát, beleértve a differenciált fehérvérsejtszám-meghatározást. A dózisfüggő reverzibilis leukopenia és/vagy granulocytopenia a legfontosabb manifesztációja a doxorubicin hematológiai toxicitásának, és ez a gyógyszer leggyakoribb akut dózislimitáló toxicitása. A leukopenia és a neutropenia nadírja általában a gyógyszer alkalmazását követő 10-14. napon alakul ki, és a fehérvérsejtszám/neutrofilszám a legtöbb esetben a 21. napra normalizálódik. Thrombocytopenia és anaemia szintén kialakulhat. A súlyos myelosuppressio klinikai következményei/tünetei közé tartoznak a láz, fertőzések, sepsis/septicemia, septicus shock, vérzések, szöveti hypoxia vagy halál. Másodlagos leukaemia Preleukaemiás fázissal járó vagy anélkül jelentkező másodlagos leukaemát írtak le antraciklin-, köztük doxorubicin-terápiában részesült betegek esetében. A másodlagos leukaemia sokkal gyakoribb, ha ezeket a gyógyszereket DNS-t károsító antineoplasztikus szerekkel, sugárkezeléssel kombinálják, ha a beteget előzetesen citotoxikus gyógyszerekkel kezelték, vagy ha az antraciklinek adagját emelték. A latencia időszaka 1-3 év is lehet. Hatása a gyomor-bélrendszerre A doxorubicin emetogén. Általában már a kezelés elején mucositis/stomatitis lép fel, és súlyosabb esetben néhány nap múlva a nyálkahártya kifekélyesedéséhez vezethet. A legtöbb beteg esetében azonban ez a mellékhatás a terápia harmadik hetére megszűnik. Másodlagos oralis neoplasmák Másodlagos oralis carcinomák nagyon ritka eseteit jelentették a hosszan tartó (több mint egy éves) doxorubicin-expozíciónak kitett betegeknél vagy azoknál, akik 720 mg/m2-nél nagyobb kumulatív dózist kaptak. Szekunder oralis carcinoma eseteket diagnosztizáltak mind a doxorubicin-kezelés ideje alatt, mind legfeljebb 6 évvel az utolsó dózis után. A betegeknél rendszeresen vizsgálni kell a szájüregi fekélyek jelenlétét vagy minden olyan oralis diszkomfortot, ami szekunder oralis carcinomát jelezhet. Májműködés A doxorubicin eliminációja elsősorban a hepatobiliaris rendszer útján megy végbe. A szérum bilirubinszintet monitorozni kell a doxorubicin-kezelés előtt és a terápia alatt is. Megemelkedett bilirubinszint esetén a doxorubicin kiürülése lassúbb, ezáltal a doxorubicin általános toxicitásának növekedése tapasztalható. Ilyen esetekben dóziscsökkentés javasolt (lásd 4.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek nem kaphatnak doxorubicint (lásd 4.3 pont). Az injekció alkalmazása helyén fellépő reakciók Ha ismételten ugyanabba a vénába, vagy kis vénába történik az injektálás, phlebosclerosis léphet fel. Ha pontosan követjük a javasolt alkalmazás menetét, ezzel minimalizálható a vénagyulladás/thrombophlebitis kockázata az infúzió bekötésének helyén (lásd 4.2 pont). Extravasatio Intravénás alkalmazás során fellépő extravasatio fájdalom, súlyos szövetkárosodás (hólyagosodás, súlyos fokú cellulitis) és necrosis kialakulását eredményezheti. A doxorubicin intravénás adagolása során az extravasatióra utaló tünetek esetén a gyógyszerinfúzió adását azonnal le kell állítani. Tumorlízis-szindróma A doxorubicin hyperuricaemiát okozhat a megnövekedett purin-katabolizmus következményeként, amely kísérőjelensége a hatóanyag-által indukált gyors tumorsejt-szétesésnek ("tumorlízis-szindróma"). A kezdő terápiát követően ellenőrizni kell a vér húgysav-, kálium-, kalcium-, foszfát- és kreatininszintjét. A hidratáció, a vizelet lúgosítása valamint a hyperuricaemia megelőzése céljából alkalmazott allopurinol-profilaxis csökkentheti a tumorlízis-szindróma lehetséges szövődményeit. Immunszupresszív hatások/Fokozott fogékonyság a fertőzések iránt Kemoterápiás szerekkel, köztük a doxorubicinnal történő kezelés következtében immunkomprimált betegek élő, vagy élő attenuált vakcinával történő oltása súlyos vagy halálos fertőzésekhez vezethet. Doxorubicin-kezelésben részesülő betegek élő vakcinával történő oltását kerülni kell. Elölt vagy inaktivált vakcinák alkalmazhatók, azonban az ezekre a vakcinákra adott immunválasz csökkenhet. Egyéb A doxorubicin fokozhatja egyéb daganatellenes terápia toxicitását. A ciklofoszfamid indukálta haemorrhagiás cystitis és a 6-merkaptopurin okozta hepatotoxicitás fokozódásáról számoltak be. Sugárzás/radioterápia indukálta toxicitást (myocardium, nyálkahártya, bőr és máj) szintén beszámoltak. Egyéb citotoxikus szerekhez hasonlóan thrombophlebitisről és thromboemboliás eseményekről, köztük tüdőembóliáról (néhány esetben halálos kimenetelűről) számoltak be a doxorubicin alkalmazásával összefüggésben. További figyelmeztetések a doxorubicin egyéb alkalmazási módjainak megfelelően Intravesicalis alkalmazás A doxorubicin intravesicalis alkalmazása a kémiai cystitisnek megfelelő tüneteket (dysuria, polyuria, nycturia, stranguria, haematuria, diszkomfortérzés a hólyagban, necrosis a hólyag falában) és hólyagkonstrikciót okozhat. Megfelelő figyelmet kell fordítani a katéterezési nehézségekre (masszív intravesicalis tumor okozta urethraszűkület!). Intraarteriális alkalmazás A doxorubicin intraarterialis alkalmazása (katéteren keresztüli embolizáció) a primer hepatocellularis carcinoma vagy a májmetasztázisok lokális vagy regionális kezelésére alkalmazható. Az intraarteriális alkalmazás (a szisztémás toxicitáson túl, mely minőségileg az intravénás doxorubicin alkalmazásakor megfigyelthez hasonló) okozhat még gastroduodenalis ulcust (valószínűleg azért, mert a gyógyszer bejut a gyomor artériába is), valamint a gyógyszer által indukált szklerotizáló cholangitis következményeként epeútszűkületet eredményezhet. Az alkalmazás ezen módja a perfundált szövetek kiterjedt necrosisához vezethet. A fertilitás károsodása/Reprodukciós hatás A mutagenitás az emberi spermiumok kromoszomáinak károsodásában nyilvánul meg. Állandósulhat az oligospermia vagy azoospermia, bár esetenként a spermiumszám visszatér a normál szintre. Ez a kezelés befejezése után néhány évvel is bekövetkezhet. Doxorubicin-kezelés alatt a férfiaknak megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatást nem vizsgálták. Ugyanakkor az ismert mellékhatások (köztük hányinger, hányás, EKG-változások, elektrolitzavarok) miatt a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket mielőtt erről kikérnék kezelőorvosuk tanácsát. 4.9 Túladagolás A túladagolás tünetei valószínűleg a normál farmakológiai hatások fokozódásának/felerősödésének következményei. Már egyszeri 250 mg-os és 500 mg-os doxorubicin dózis esetén is beszámoltak fatális kimenetelről. Akut myocardium-degeneráció 24 órán belül kialakulhat. Súlyos csontvelő-szuppresszió a legerősebb tünetekkel a doxorubicin adását követő 10-15 napon belül jelentkezhet. Szívelégtelenség akár 6 hónappal a gyógyszer túladagolását követően is kialakulhat. Túladagolás esetén tüneti szupportív kezelés alkalmazandó. Minél előbb meg kell tenni a szükséges intézkedéseket, mint például szívglikozidok és diuretikumok adása. Szükség lehet a súlyos csontvelő- vagy immunszuppresszió következtében fellépő vérzések és fertőzések kezelésére. Transzfúziók adására és izolációs kamra alkalmazására lehet szükség. A hemodialízis hatástalan a doxorubicin esetén, mivel túlnyomórészt az epén keresztül kiválasztódva a béltraktusba kerül. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Doxorubicinnel összefüggő interakciók A doxorubicint - egyéb citotoxikus gyógyszerekkel - főleg kombinációban alkalmazzák. Additív toxicitás alakulhat ki, különösen a csontvelői/hematológiai, és a gyomor-bélrendszeri hatásokat tekintve (lásd 4.4 pont). A doxorubicin egyéb, potenciálisan kardiotoxikus kemoterápiás gyógyszerekkel (pl. ciklofoszfamid), valamint a szívműködésre ható egyéb készítményekkel (pl. kalciumcsatorna-blokkolókkal) való együttes alkalmazása a terápia alatt a szívfunkciók folyamatos ellenőrzését igényli. A máj- vagy vesefunkciók változását indukáló, egyidejűleg alkalmazott terápia befolyásolhatja a doxorubicin metabolizmusát, farmakokinetikáját, terápiás hatékonyágát és/vagy toxicitását (lásd 4.4 pont). A doxorubicin alkalmazását megelőzően adott paklitaxel a doxorubicin és/ vagy metabolitjai plazmakoncentrációjának növekedését okozza. Bizonyos adatok azt mutatják, hogy ez a hatás kisebb, ha az antraciklint a paklitaxel előtt alkalmazzák. A doxorubicin a citokróm P450-nek, a CYP3A4-nek, a CYP2D6-nak valamint a P-glikoproteinnek (P-gp) is az egyik fő szubsztrátja. A doxorubicin koncentrációjának és klinikai hatásának fokozódását eredményező, klinikailag jelentős interakciókat jelentettek a CYP3A4-, CYP2D6- és/vagy P-gp-inhibitorokkal (például verapamil). A CYP3A4-induktorok (például fenobarbitál, fenitoin, orbáncfű) és P-gp-induktorok csökkenthetik a doxorubicin koncentrációját. A ciklosporin alkalmazása doxorubicin mellett megnövelheti mind a doxorubicin, mind a doxorubicinol koncentráció-idő görbe alatti területének nagyságát (AUC), feltételezhetően az anyavegyület clearance-ének csökkenése és a doxorubicinol metabolizmusának csökkenése miatt. Irodalmi beszámolók azt mutatják, hogy a ciklosporin alkalmazása a doxorubicin mellett sokkal súlyosabb és elhúzódóbb hematológiai toxicitást eredményez ahhoz képest, amit a doxorubicin egyedüli alkalmazásával figyeltek meg. Kómát és görcsrohamokat is leírtak a ciklosporin és doxorubicin egyidejű alkalmazása során. Inkompatibilitás veszélye miatt a doxorubicin nem adható együtt injekcióban vagy infúzióban heparinnal, ill. egyéb gyógyszerekkel (fluorouracil) (lásd 6.2 pont). Szorafenibbel történő együttes kezelés esetén a doxorubicin plazmakocentrációja emelkedhet. Naponta kétszer 400 mg szorafenibbel történő együttes kezelés esetén a doxorubicin AUC értéke emelkedett (21%-47%), vagy változatlan maradt. Ezen megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert. Verapamillal történő együttes kezelés esetén a doxorubicin toxicitás kialakulásának kockázata emelkedhet a plazmakoncentráció emelkedésének következtében. Interakciók, melyek minden citotoxikus szerre jellemzőek Tumoros megbetegedések fokozott trombotikus kockázatot jelentenek, ezért gyakori az antikoaguláns kezelés ilyen állapotokban. Amennyiben a beteget orális antikoaguláns gyógyszerrel (acenokumarol, fluinidion, fenindion, tiklomarol, warfarin) kezelik, az orális antikoaguláns szer és a daganatellenes kemoterápiás szer közötti lehetséges kölcsönhatás miatt is az ilyen állapotokban jellemző változó véralvadási státusz az INR ellenőrzés gyakoriságának növelését teszi szükségessé. A kemoterápiás kezelés ideje alatt, valamint az azt követő 6 hónap során élő, gyengített kórokozókat tartalmazó védőoltások (sárgaláz, bárányhimlő, kanyaró, mumpsz, rubeóla, tuberkulózis, rotavírus, influenza) alkalmazása ellenjavallt, az akár halálos kimenetelű oltási reakció kialakulásának kockázata miatt. Fenitoin (és foszfenitoin) citotoxikus szerrel történő egyidejű alkalmazása nem ajánlott, egyrészt, mert a fenitoin felszívódását a citototoxikus szer csökkenti, ami a görcsrohamok kialakulásának kockázatát növeli, másrészt a citotoxikus szer fenitoin vagy foszfenitoin által fokozott metabolizmusa miatt a citotoxikus szer toxicitása vagy hatékonysága csökkenhet. Immunszuppresszív szerekkel (ciklosporin, everolimusz, szirolimusz, takrolimusz, temszirolimusz) történő egyidejű alkalmazás megfontolandó, mivel a kifejezett immunszuppresszió a lymphoproliferativ szindróma kialakulásának kockázatát növeli. 6.2 Inkompatibilitások A gyógyszer bármely lúgos pH-jú oldattal történő érintkezését kerülni kell, mert az a hatóanyag hidrolízisét okozza. A doxorubicin nem keverhető heparinnal, 5-fluorouracillal, mivel csapadék képződhet, de nem ajánlott a doxorubicint egyéb gyógyszerekkel sem keverni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A kezelés dóziskorlátozó toxicitását a csontvelő-szuppresszió és a kardiotoxicitás jelenti. A következő táblázatban található a doxorubicin-terápiával kapcsolatban jelentett mellékhatások felsorolása MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerint. A gyakoriságok definíciója: Nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 -< 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A mellékhatások táblázatos felsorolása Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori fertőzés Gyakori sepsis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem ismert Nagyon ritka* akut lymphoid leukaemia, akut myeloid leukaemia másodlagos oralis neoplasmák* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori leukopenia, neutropenia, anaemia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert anaphylaxiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori csökkent étvágy Nem ismert dehydratio, hyperuricaemia Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori conjunctivitis Nem ismert keratitis, fokozott könnytermelés Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori pangásos szívelégtelenség, sinus tachycardia, Nem ismert atrioventricularis blokk, tachyarrhythmia, szárblokk Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Embolia Nem ismert sokk, haemorrhagia, thrombophlebitis, phlebitis, hőhullámok Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori nyálkahártya-gyulladás/stomatitis, hasmenés, hányás, hányinger Gyakori nyelőcsőgyulladás, hasi fájdalom Nem ismert gastrointestinalis vérzés, erosiv gastritis, vastagbélgyulladás, a nyálkahártya elszíneződése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori palmaris-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, alopecia Gyakori csalánkiütés, kiütés, bőrelszíneződés, körömelszíneződés Nem ismert fényérzékenységi reakció, besugárzott bőr túlérzékenysége (recall jelenség), viszketés, bőrbetegség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert chromaturiaa A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert amenorrhoea, azoospermia, oligospermia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori láz, gyengeség, hidegrázás Gyakori reakció az infúzió helyén Nem ismert rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori csökkent ejekciós frakció, kóros elektrokardiogram, a transzaminázok kóros szintje, testtömeg-gyarapodásb aAz alkalmazás után egy-két napig bKorai emlőrákban szenvedő, doxorubicin-tartalmú adjuváns terápiában részesülő betegeknél (az NSABP B-15 vizsgálatban) jelentették * A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatás (lásd 4.4 pont) Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: cytotoxikus antibiotikumok és rokon vegyületek, antraciklinek és rokon vegyületek, doxorubicin, ATC kód: L01D B01 Hatásmechanizmus A doxorubicin citosztatikus hatású antraciklin-glikozid. Ismeretes, hogy az antraciklinek az eukarióták számos biokémiai és biológiai funkcióját befolyásolják, a doxorubicin citotoxikus és/vagy antiproliferatív tulajdonsága mégsem tisztázott teljesen. A doxorubicinnek bizonyítottan daganatellenes hatása van számos állatmodellen, és emberen is hatásos, bár nincs egyetértés abban, hogy a doxorubicin és egyéb antraciklinek hogyan fejtik ki daganatellenes hatásukat. Három fontosabb biokémiai mechanizmust vetnek fel: a DNS interkalációt, a membránkötődést és a redukció útján történő metabolikus aktiválódást. Farmakodinámiás hatások Amikor a vegyület bekerül a sejtbe, elsősorban annak kromatin állományához kötődik. A doxorubicin komplexet képez a DNS-sel és a bázispárok közötti interkaláció révén meggátolja a DNS- és RNS-szintézist az osztódási ciklus "S" fázisában. Újabb vizsgálatok szerint a komplex gátolja a DNS hasítását a topoizomeráz II révén és ez a harmadlagos DNS-szerkezet teljes bomlásához vezet. A hatás a kémiailag releváns dózistartományban figyelhető meg. A doxorubicin redox folyamatoknak is részese lehet; nagyszámú NADPH-hoz rendelt sejtreduktáz képes a doxorubicint szemikinon-szabadgyökké redukálni, amely molekuláris oxigénnel reagálva, erősen citotoxikus vegyületeket képez, peroxidokat, hidroxil-gyököket, valamint hidrogén-peroxidot. Ezek a szabad gyökök hozzájárulnak a doxorubicin kardiotoxicitásához. A doxorubicin a sejtmembrán lipidjeihez kötődve, annak számos funkcióját is képes befolyásolni. A doxorubicin citotoxicitása és antiproliferatív hatása a felsorolt mechanizmusokra vezethető vissza. Sejtkinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a doxorubicin aktív az egész sejtciklus folyamán és a köztes fázisokban is. Ezért a gyorsan szaporodó sejtek/szövetek, mint a tumorok (de a csontvelő, a gyomor-bélnyálkahártya, szájnyálkahártya, hajtüsző is) a legérzékenyebbek a doxorubicin sejtszaporodást gátló hatására. A doxorubicin és egyéb antraciklinekkel folytatott kezelés hatástalanságának egyik fontos oka a rezisztencia kialakulása. A doxorubicin ellen kialakuló celluláris rezisztencia vizsgálata során a kalcium-antagonisták, mint például a verapamil alkalmazását vizsgálták, mivel az elsődleges célpontja a sejtmembrán. A verapamil gátolja a lassú kalciumcsatornákon át történő transzportot, és elősegíti a sejtek doxorubicin felvételét. Chang és munkatársai 1989-ben kimutatták, hogy a verapamil in vitro három hasnyálmirigy-daganat sejtvonalon elősegíti a doxorubicin citotoxikus hatását. Vizsgálták még egy főbb metabolitja, a doxorubicinol lehetséges szerepét is. Ez a metabolit megjelenik az emberi plazmában, de azt a következtetést vonták le, hogy ez a vegyület nem vesz részt a doxorubicin intracelluláris akkumulációjában/retenciójában. Azt azonban meg kell jegyezni, hogy a doxorubicin és verapamil kombinációról bebizonyosodott az állatkísérletek során, hogy súlyos toxikus hatásai vannak. Klinikai hatásosság és biztonságosság A korai emlőkarcinóma adjuváns terápiájában alkalmazott doxorubicin-tartalmú kezelési sémák hatásosságát elsősorban az Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) 1998-ban publikált metaanalízis adatai alapján állapították meg. Az EBCTCG az elsődleges adatokat a korai emlőkarcinómával foglalkozó releváns tanulmányokból - publikált és a nem publikált vizsgálatokból egyaránt -gyűjti, és ezeket az analíziseket rendszeresen frissíti. Az adjuváns kemoterápiás vizsgálatok elsődleges végpontja a betegségmentes túlélési idő (Disease Free Survival, DFS) és a teljes túlélési idő (Overall Survival, OS) volt. A metaanalízisek lehetővé tették a ciklofoszfamid, metotrexát, és 5-fluorouracil (CMF) tartalmú kezelés összehasonlítását a kemoterápia-mentes kezeléssel (19 vizsgálat 7523 beteg részvételével) valamint a doxorubicint tartalmazó sémák összehasonlítását az aktív kontrollként alkalmazott CMF-kezeléssel (6 vizsgálat 3510 beteg részvételével). A fenti vizsgálatokból összesített DFS és OS paraméterek felhasználásával becsülték meg a CMF-kezelés hatásosságát a kemoterápia-mentes kezeléshez képest. A CMF-kezelés DFS paraméterének kockázati aránya 0,76 (95%-os CI: 0,71-0,82), az OS paraméterek kockázati aránya 0,86 volt (95%-os CI: 0,80-0,93) a kemoterápia-mentes kezeléssel összehasonlítva. A CMF-kezelés hatásosságának konzervatív becslése (a kockázati arány 2-oldalú, 95%-os konfidencia tartományának alsó értéke alapján) és a CMF-kezelésnek a DFS paraméterre gyakorolt 75%-os hatása alapján megállapították, hogy a doxorubicin-tartalmú sémák nem bizonyulnának kevésbé hatásosnak (inferiornak) a CMF-kezelésnél, feltéve hogy a kockázati arány 2-oldalú, 95%-os konfidencia tartományának felső értéke 1,06-nál kisebb, azaz a CMF-nél 6%-kal kevésbé "rossz". A fentihez hasonlóan 1,02-es küszöbérték volna szükséges az OS paraméter esetében. Az EBCTCG metaanalízisben szereplő hat randomizált vizsgálatban a doxorubicint tartalmazó sémák kerültek összehasonlításra a CMF-kezeléssel. Összesen 3510 olyan korai emlőrákban szenvedő nő esetében folytattak értékeléseket, akiknél a hónalji nyirokcsomók érintettek voltak. A nők körülbelül 70%-a menopausa előtt, míg 30%-a menopausa után állt. A metaanalízis során 1745 első visszaesés, illetve 1348 halálozás fordult elő. Az analízis kimutatta, hogy a doxorubicin-tartalmú sémák elérték a historikus adjuváns CMF-kezelés 75%-os hatását a DFS paraméterre és így hatásosnak bizonyultak. A DFS paraméterek kockázati aránya (dox:CMF) 0,91 (95%-os CI: 0,82-1,01), míg az OS paraméterek aránya 0,91 (95%-os CI: 0,81-1,03) volt. Az EBCTCG metaanalízisben szereplő hat vizsgálat közül a legnagyobb egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat volt (NSABP B-15), amelyet körülbelül 2300 olyan korai emlőkarcinómában szenvedő nő beválasztásával folytattak (80% menopausa előtt, 20% menopausa után), akiknél érintettek voltak a hónalji nyirokcsomók. Ebben a tanulmányban 6 konvencionális CMF ciklust hasonlítottak össze 4 doxorubicinből és ciklofoszfamidból (AC) álló ciklussal, és az ezt követő 3 CMF-ciklussal. Nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a DFS vagy az OS paraméterek tekintetében. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A doxorubicin per os adva nem szívódik fel. Mivel rendkívül szövetkárosító tulajdonságú, csak intravascularisan (intravénásan vagy intraarteriálisan) és intravesicalisan alkalmazható. Eloszlás Alkalmazást követően testszerte gyorsan eloszlik. Ezt tükrözi a gyors (5-10 perces) kezdő plazmafelezési idő és a 20-30 l/kg "steady-state" megoszlási térfogat. A doxorubicin nem jut át a vér-agy gáton mérhető mennyiségben. A doxorubicin és metabolitjai erősen kötődnek a plazmafehérjékhez (kb. 74-76%-ban), mely kötődés 2 mikroM-ig nem koncentrációfüggő. Biotranszformáció Elsődlegesen a májon keresztül metabolizálódik. Fő metabolitja az aldoketoreduktáz hatására keletkező 13-OH-doxorubicinol, ami bizonyos mértékben még antitumor hatású. A doxorubicin és a 13-OH-doxorubicinol az epében és a vizeletben is dominánsan mutatható ki. Elimináció Iv. alkalmazást követően a hatóanyag plazmaszintje multiexponenciálisan csökken, mind a doxorubicin, mind a 13-OH-doxorubicinol esetén, 24-48 óra végső felezési idővel. A beadott adag 40-50%-a 7 nap alatt az epén keresztül és kb. 5%-a 5 napon belül a vesén át választódik ki. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A doxorubicin egyszeri, intravénás bólus injekcióban történő adása után az LD50-érték patkányok, egerek és nyulak esetén sorrendben 12,6 mg/ttkg, 9,4 mg/ttkg és 6,0 mg/ttkg volt. A testsúly és a túlélési idő csökkenését figyelték meg idős és fiatal patkányok esetén, ha egyszer intarvénásan, sorrendben 2,5 mg/ttkg, illetve 5 mg/ttkg dózist kaptak. Az állatkísérletekből nyert adatok alapján az idősebb patkányoknál a toxicitás fokozódott. Mint az a DNS-sel való interakciója és a doxorubicin citotoxikus tulajdonságai alapján várható, a szer mutagén, in vitro emberi lymphocytákon kromoszóma-károsodást okoz, és állatokon is karcinogén. A vegyület teratogén és embryocid hatású is. Noha a hatóanyag 1 mg/ttkg-ig terjedő dózisban egereknek és patkányoknak intravénásan és intraperitonealisan (ip.) történő adagolása a gestatio 7-13 napjai között nem bizonyult teratogénnek, 2 mg/ttkg dózisban ip. tovább adva a patkányoknál nyelőcső- és bél-atresiát, valamint cardiovascularis rendellenességeket okozott. Nyulaknál 0,6 mg/ttkg dózisban iv. adva a 16-18 napokon abortus alakult ki, magzati ártalmak megjelenése nélkül. Postnatalis vesekárosodást figyeltek meg patkányoknál, ha a doxorubicint 1-1,5 mg/ttkg dózisban a 6-9. vagy a 10-12. napokon kapták. A betegek szívének mikroszkópos vizsgálata súlyos cardiomyopathiát bizonyított, és többségüknél számos elváltozást írtak le, melyeket az egereken, patkányokon, kutyákon és majmokon folytatott állatkísérletek során reprodukálni is sikerült. A patkányokon és nyulakon kialakult elváltozások jellemzői erősen emlékeztettek az embereken észlelt elváltozásokra, bár patkányokon a cardiomyopathia alacsonyabb összdózis mellett alakult ki, mint a nyulak esetén. A patogenezist nehéz megérteni, mivel bizonyítottan nagyszámú, komplex biokémiai hatás jelentkezik a szívben. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml oldat, vagy 25 ml oldat piros színű, lepattintható műanyag védőlappal, rollnizott, alumíniumkupakkal és gumidugóval lezárt, I-es típusú, barna injekciós üvegbe töltve. Egy injekciós üveg zsugorfóliában vagy anélkül dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Egyszeri használatra. A doxorubicinnel a citosztatikumokra vonatkozó irányelvek szerint kell dolgozni. A hatóanyag toxikus jellege miatt az alábbi óvintézkedéseket kell megtenni: * A hatóanyaggal kapcsolatba kerülő személyzetet ki kell képezni a megfelelő munkamódszerekre. * Terhes egészségügyi dolgozó nem foglalkozhat a gyógyszerrel. * A doxorubicinnel foglalkozó személynek védőruházatot kell viselnie: védőszemüveget, köpenyt, eldobható kesztyűt és maszkot. * Minden eszközt és anyagot, amely a beadás vagy a tisztítás kapcsán felhasználásra került, a veszélyes hulladékok számára rendszeresített, eldobható zsákba kell helyezni, amit magas hőmérsékleten (700 °C) kell megsemmisíteni. Ha baleset folytán az oldat a bőrre vagy a szembe kerül, azonnal bőséges mennyiségű vízzel, vagy szappanos vízzel, esetleg nátrium-bikarbonát oldattal kell le-, illetve kimosni. Ezt követően orvosi megfigyelés szükséges. Ha a gyógyszer kifröccsen vagy kifolyik, híg nátrium-hipoklorittal (1%-os szabad klorit-tartalom) kell közömbösíteni, lehetőség szerint egy teljes éjszakán át ebben áztatni, majd vízzel lemosni. Minden, a takarításban felhasznált anyagot a fentiekben leírtak szerint kell megsemmisíteni. Az ajánlott infúziós oldatok a 0,9%-os nátrium-klorid oldat, az 5%-os glükóz oldat és a nátrium-kloridot és glükózt tartalmazó oldat. Tekintettel a létező számos, egymástól eltérő adagolási sémára, alkalmazása csak a kemoterápiában jártas szakember irányítása alatt javasolt. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2-8 °C között) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A hűtőszekrényben tárolt injekciós oldatban gél képződhet. Ez a gélszerű anyag újra enyhén viszkózus vagy szabadon folyó oldattá alakul vissza 2-, illetve maximum 4-órányi, ellenőrzött szobahőmérsékleten (15-25 °C) történő tárolást követően. Az oldatot az üvegből csak közvetlenül a felhasználás előtt szabad kiszívni. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha ez nem történik meg, akkor a beadásra kész formában történő, beadás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért az injekciót beadó személy a felelős, de az szokásosan nem haladhatja meg a 24 órát, és 2-8 °C közötti hőmérsékleten kell, hogy történjen, hacsak a hígítás nem ellenőrzötten és jóváhagyottan aszeptikus körülmények között történt. A 24 órán át, és 2-8 °C közötti hőmérsékleten tartott hígított oldat vizsgálatai azt mutatták, hogy nem történt benne lényeges változás, attól függetlenül, hogy fénytől védve tartották-e, vagy sem. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. Bartók Béla út 43-47. 1114 Budapest Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-6988/01 10 mg/5 ml OGYI-T-6988/02 50 mg/25 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. július 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. július 14. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. július 12. 14 OGYÉI/74695/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A Doxorubicin Sandoz alkalmazása terhesség és/vagy a szoptatás ideje alatt ellenjavallt. (lásd 4.3 pont). Terhesség A doxorubicin embriotoxikus potenciálját in vitro és in vivo vizsgálatokban egyaránt megerősítették. A doxorubicin az anyaállatra és a magzatra egyaránt toxikusnak bizonyult, ha a gyógyszert a nőstény patkányoknak párzás, terhesség és szoptatás előtt vagy alatt adták. Az állatkísérletek eredményei szerint a doxorubicin mutagén, karcinogén, teratogén és embriotoxikus, ezért terhesség idején általában nem vagy csak az előny/kockázat szigorú mérlegelésével alkalmazható. A doxorubicin magzati károsodást okozott, amikor egy terhes nő kezelésére alkalmazták. Ha egy nő a terhessége során doxorubicint kap vagy akkor lesz terhes, amikor a gyógyszert szedi, akkor a beteget fel kell világosítani a magzatot fenyegető veszély lehetőségéről. Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A doxorubicin genotoxikus potenciálja (lásd 5.3 pont) miatt a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a doxorubicin-kezelés ideje alatt, és a kezelés befejezése után még 7 hónapon keresztül. Doxorubicin-kezelésben részesülő férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk és nem szabad gyermeket nemzeniük a kezelés ideje alatt, majd azt követően még 4 hónapon keresztül. Szoptatás Egy szoptatós beteg anyatejébe kiválasztódott a doxorubicin. A csúcskoncentrációja 24 órával a kezelés elkezdése után jelentkezett és a megfelelő plazmakoncentrációnál körülbelül 4,4-szer volt magasabb. 70 mg/m2 doxorubicin 15 perces intravénás infúzióban, valamint 100 mg/m2 ciszplatin 26 órás intravénás infúzióban történő alkalmazásakor a doxorubicin 72 óráig volt a tejben kimutatható. A doxorubicinolnak a tejben mért csúcskoncentrációja a 24. órában 0,11 mikrogramm/ml, a 24. óráig mért AUC értéke 9,0 mikrogramm×óra/ml volt, ugyanakkor a doxorubicin AUC értéke 5,4 mikrogramm×óra/ml-nek felelt meg. A kezelés alatt a szoptatást meg kell szakítani (lásd 4.3 pont). Termékenység Nőknél a doxorubicin infertilitást okozhat a gyógyszer alkalmazása során. A doxorubicin amenorrhoeát eredményezhet. Az ovuláció és a menstruáció visszatérhet a kezelés befejeztét követően, bár korai menopauza is kialakulhat. Férfiaknál a doxorubicin mutagén és kromoszómakárosodást indukálhat a humán spermiumban. Az oligospermia vagy azoospermia tartós lehet, azonban a spermiumszám normális értékre történő visszatéréséről is beszámoltak egyes esetekben. Ez néhány évvel a terápiát követően alakulhat ki. A doxorubicin irreverzibilis terméketlenséget okozhat. Emiatt a férfi betegeket a doxorubicin-kezelés megkezdése előtt tájékoztatni kell a spermiumok konzerválásának lehetőségéről. | 
