Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött fecskendőben (oldatos injekció). Tiszta, sárgás-narancssárga, látható részecskéktől mentes oldat. Ozmolaritás: 280-320 mOsm/kg. pH: 7,0-9,0. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóActavis Group PTC ehf. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Namaxir 15 mg: minden 0,38 ml-es előretöltött fecskendő 15 mg metotrexátot tartalmaz. Namaxir 20 mg: minden 0,50 ml-es előretöltött fecskendő 20 mg metotrexátot tartalmaz. Namaxir 25 mg: minden 0,63 ml-es előretöltött fecskendő 25 mg metotrexátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid Nátrium-hidroxid a pH beállításához Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Namaxir az alábbi kórképek kezelésére javallott: - felnőttkori aktív rheumatoid arthritis, - súlyos, aktív, juvenilis idiopathiás arthritis polyarthritises formái, amikor a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkre (NSAID-ok) adott terápiás válasz nem volt megfelelő. - súlyos, makacs, rokkantságot okozó psoriasis, amely nem reagál megfelelően az egyéb, olyan terápiákra, mint a fényterápia, PUVA és retinoidok, továbbá felnőttkori, súlyos arthritis psoriatica. - felnőttkori, enyhe és közepesen súlyos Crohn-betegség, akár monoterápiában, akár kortikoszteroidokkal kombinálva, tiopurinokra nem reagáló vagy tiopurinokat nem toleráló betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Fontos figyelmeztetés a Namixir (metotrexát) adagolására vonatkozóan Rheumatoid arthritis, juvenilis idiopathiás arthritis, psoriasis, arthritis psoriatica és Crohn-betegség kezelése esetén a Namaxirt (metotrexát) csak hetente egyszer szabad alkalmazni. Az adagolási hibák a Namaxir (metotrexát) alkalmazása során súlyos mellékhatások kialakulásához vezethetnek, beleértve a halált is. Kérjük, nagyon alaposan olvassa el az alkalmazási előírásnak ezt a pontját. A metotrexátot csak olyan orvosok írhatják fel, akik tapasztalattal rendelkeznek a metotrexát alkalmazásával kapcsolatban, és teljes mértékben ismerik a metotrexát-kezelés kockázatait. A gyógyszer rutinszerű beadását egészségügyi szakembernek kell végeznie. Amennyiben ezt a klinikai helyzet lehetővé teszi, a kezelőorvos kiválasztott esetekben megengedheti, hogy a beteg a szubkután injekciót saját maga adja be. A betegeknek meg kell tanítani és be kell velük gyakoroltatni a megfelelő injekciózási technikát, ha a metotrexátot maguknak fogják beadni. A Namaxir injekció első beadását közvetlen orvosi felügyelet mellett kell elvégezni. A Namaxir injekciót hetente egyszer szubkután kell beadni. A betegeket egyértelműen tájékoztatni kell arról, hogy a gyógyszert hetente egyszer lehet alkalmazni. Az injekció beadásához tanácsos a hét egy fixen meghatározott, megfelelő napját kijelölni. A metotrexát eliminációja csökkent mértékű azoknál a betegeknél, akiknél harmadik folyadéktér (ascites, pleurális folyadékgyülem) is jelen van. Ilyen betegeknél különösen szorosan kell monitorozni a toxicitást, továbbá a dózis csökkentése, illetve egyes esetekben a metotrexát alkalmazásának leállítása is szükséges (lásd 5.2 és 4.4 pont). Adagolás rheumatoid arthritises felnőtt betegeknél A javasolt kezdő adag 7,5 mg metotrexát hetente egyszer, szubkután alkalmazva. A betegség egyénenként változó aktivitásától, illetve attól függően, hogy a beteg mennyire tolerálja, az adag fokozatosan, heti 2,5 mg-onként emelhető. A heti adag általában nem haladhatja meg a 25 mg-ot. A 20 mg/hét dózist meghaladó adagok mellett azonban jelentősen nő a toxicitás, különösen a csontvelő-szuppresszió mértéke. A kezelésre adott terápiás válasz várhatóan körülbelül 4-8 hét után válik érzékelhetővé. A kívánt terápiás hatás elérése után az adagot fokozatosan kell a legalacsonyabb, még hatásos fenntartó adagra csökkenteni. Adagolás 16 éves kor alatti, a juvenilis idiopathiás arthritis polyarthritises formájában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél A javasolt adag 10-15 mg/testfelület-m2 hetente egyszer, szubkután injekció formájában alkalmazva. A terápiára nem reagáló esetekben a heti dózis legfeljebb hetente egyszer 20 mg/testfelületre m2 emelhető. A dózis emelésekor azonban a beteget ajánlott gyakrabban kell ellenőrizni. A juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, gyermekek/serdülők kezelésekor a betegeket mindig reumatológus szakorvoshoz kell irányítani. A gyógyszer alkalmazása 3 éves kor alatti gyermekeknél nem ajánlott, mivel ebben a betegcsoportban a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan csupán elégtelen mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Adagolása psoriasis vulgarisban és arthritis psoriatica-ban szenvedő betegeknél A terápia előtt egy héttel ajánlott egy 5-10 mg-os tesztdózist beadni parenterálisan, hogy észlelni lehessen az esetleges idioszinkráziás mellékhatásokat. Az ajánlott kezdő dózis 7,5 mg metotrexát hetente egyszer, szubkután beadva. Az adag fokozatosan emelhető, de általában nem haladhatja meg a heti 25 mg metotrexát dózist. A 20 mg/hét dózist meghaladó adagok mellett azonban jelentősen nőhet a toxicitás, különösen a csontvelő-szuppresszió mértéke. A kezelésre adott terápiás válasz várhatóan körülbelül 2-6 hét után válik érzékelhetővé. A kívánt terápiás hatás elérése után az adagot fokozatosan kell a legalacsonyabb, még hatékony fenntartó adagra csökkenteni. Adagolása Crohn-betegségben szenvedő betegeknél - Indukciós kezelés: 25 mg/hét szubkután alkalmazva. A kezelésre adott válasz körülbelül 8-12 hét után várható. - Fenntartó kezelés: 15 mg/hét szubkután alkalmazva. Gyermekeknél nincs elegendő tapasztalat ahhoz, hogy a Namaxir-t Crohn-betegség kezelésére lehessen ajánlani ebben a betegcsoportban. Maximális heti dózis A dózist szükség szerint kell emelni, de a heti 25 mg ajánlott maximális adagot általában nem szabad meghaladni. Néhány kivételes esetben klinikailag indokolt lehet magasabb adag is, de a maximális, heti 30 mg metotrexát dózist nem lehet túllépni, mivel jelentős mértékben megnő a toxicitás. Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodásban a Namaxir fokozott elővigyázatossággal alkalmazandó. Az adag megállapítása a következő módon történik: Kreatinin-clearance (ml/perc) Dózis > 60 100% 30-59 50% < 30 A Namaxir-t tilos alkalmazni Lásd 4.3 pont. Májkárosodásban szenvedő betegek Már meglévő vagy korábbi súlyos májbetegség - különösen alkohol okozta májkárosodás - esetén a metotrexát csak fokozott körültekintéssel alkalmazható. Ha a bilirubin-koncentráció ? 5 mg/dl (85,5 mikromol/l), a metotrexát alkalmazása ellenjavallt. Az ellenjavallatok teljes felsorolását lásd a 4.3 pontban. Alkalmazása idős betegeknél Idős betegeknél a kor előrehaladtával beszűkült máj- és vesefunkció, illetve csökkent folsavtartalékok következtében mérlegelni kell az adag csökkentését. Alkalmazása harmadik folyadéktérrel (ascites, pleurális folyadékgyülem) rendelkező betegeknél Mivel a metotrexát felezési ideje a normálérték 4-szeresére is megnyúlhat azoknál a betegeknél, akiknél harmadik folyadéktér is jelen van, szükségessé válhat a dózis csökkentése, vagy egyes esetekben a metotrexát alkalmazásának leállítása (lásd 5.2 és 4.4 pont). Az alkalmazás módja: Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra való. A Namaxir oldatos injekció szubkután alkalmazható. A kezelés teljes időtartamát az orvos határozza meg. A gyógyszer alkalmazására és további kezelésére vonatkozó információkért olvassa el a 6.6 pontot. Megjegyzés: Ha szájon át történő alkalmazásról váltanak parenterális beadási módra, szükségessé válhat az adag csökkentése, mivel a metotrexát szájon át történő alkalmazása után a gyógyszer biohasznosulása megváltozhat. Az érvényes kezelési irányelveknek megfelelően mérlegelni kell folsav-kiegészítés alkalmazását. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Namaxir ellenjavallt az alábbi esetekben: - a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, - súlyos májkárosodás (lásd 4.2 pont), - alkoholabúzus, - súlyos vesekárosodás (ha a kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt van, lásd 4.2 és 4.4 pont), - meglévő vér-dyscrasiák, így például csontvelő-hypoplasia, leukopenia, thrombocytopenia vagy jelentős anaemia esetén, - súlyos akut vagy krónikus fertőzések, például tuberculosis és HIV-fertőzés, illetve egyéb immunhiányos szindrómák fennállása, - szájfekély, illetve ismert, aktív gastrointestinalis fekélyek esetén, - terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont), - élő vakcinákkal történő oltás mellett (lásd 4.4 és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A beteget egyértelműen tájékoztatni kell arról, hogy a Namaxir-t hetente egyszer, és nem naponta kell beadni. A kezelésben részesülő betegeket megfelelő megfigyelés alatt kell tartani, mivel így az esetleges toxikus hatások vagy mellékhatások észlelésére és értékelésére a lehető legrövidebb időn belül sor kerülhet. Ezért a metotrexát kizárólag az antimetabolitokkal történő kezelési technikában jártas és tapasztalt szakorvos által, vagy annak felügyelete mellett alkalmazható. A súlyos vagy akár halálos kimenetelű toxikus reakciók lehetősége miatt a betegek részére teljes körű tájékoztatást kell nyújtani a kezelés kockázataival és a javasolt óvintézkedésekkel kapcsolatban. Javasolt vizsgálatok és óvintézkedések A metotrexát-kezelés megkezdése vagy pihenő időszak utáni ismételt adása előtt Teljes vérkép a kvalitatív vérképpel és thrombocytaszámmal, májenzimek, bilirubin, szérum albumin, mellkasröntgen- és vesefunkció-vizsgálatok. Amennyiben klinikailag indokolt, a tuberculosis és a hepatitis lehetőségét ki kell zárni. A kezelés során (az első hat hónapban legalább havonta egyszer, majd ezt követően háromhavonta) Gyakoribb kivizsgálásra lehet szükség az adag emelése esetén. 1. A száj- és a torok-nyálkahártya vizsgálata a változások megfigyelése érdekében. 2. Teljes vérkép minőségi vérképpel és trombocita. A metotrexát látszólag biztonságos adagok esetén is okozhat hirtelen vérképzőszervi szuppressziót. Nagymértékű fehérvérsejtszám- vagy thrombocytaszám-csökkenés esetén a gyógyszer alkalmazását azonnal be kell szüntetni, és meg kell kezdeni a megfelelő támogató kezelést. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelezzen minden fertőzésre utaló tünetet. Az egyidejűleg hematotoxikus gyógyszerrel (pl.: leflunomid) kezelt betegeket, vérkép- és thrombocytaszám-vizsgálat mellett, állandó megfigyelés alatt kell tartani. 3. Májfunkciós vizsgálatok A kezelést nem szabad elkezdeni vagy abba kell hagyni, ha a májfunkciós tesztekben, a májfibrózis egyéb non-invazív vizsgálataiban, vagy a májbiopsziában tartós vagy jelentős eltérések vannak. A transzaminázok átmeneti, a normálérték felső határának kétszeresére vagy háromszorosára történő emelkedését 13-20%-os gyakorisággal jelentettek a betegeknél. A májenzimek tartós emelkedése és/vagy a szérum albuminszint csökkenése súlyos hepatotoxicitásra utalhat. A májenzimek tartós emelkedése esetén mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását. A szövettani elváltozásokat, a fibrózist és ritkábban a májcirrózist nem előzik meg kóros májfunkciós tesztek. Vannak olyan cirrhosis esetek, amikor a transzaminázok normálisak. Ezért a májfunkciós vizsgálatok mellett non-invazív diagnosztikai módszerek alkalmazását is meg kell fontolni a máj állapotának ellenőrzésére. A májbiopsziát egyedileg kell mérlegelni, figyelembe véve a beteg társbetegségeit, kórtörténetét és a biopsziával kapcsolatos kockázatokat. A hepatotoxicitás kockázati tényezői közé tartozik a túlzott előzetes alkoholfogyasztás, a májenzimek tartós emelkedése, a kórelőzményben szereplő májbetegség, a családban előfordult örökletes májbetegség, diabetes mellitus, elhízás, hepatotoxikus gyógyszerekkel vagy vegyi anyagokkal való korábbi érintkezés, valamint hosszan tartó metotrexát-kezelés. További hepatotoxikus gyógyszerek nem adhatók a metotrexát-kezelés alatt, kivéve, ha feltétlenül szükséges. Az alkoholfogyasztást kerülni kell (lásd 4.3 és 4.5 pont). Más hepatotoxikus gyógyszert egyidejűleg szedő betegeknél a májenzimeket fokozottan ellenőrizni kell. Fokozott elővigyázatossággal kell eljárni inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, mivel a metotrexát-kezelés során májcirrózis alakult ki egyes esetekben, a transzaminázok emelkedése nélkül. 4. A veseműködést vesefunkciós tesztekkel és vizeletvizsgálattal kell ellenőrizni (lásd 4.2 és 4.3 pont). Mivel a metotrexát főként a vesén keresztül választódik ki, vesekárosodás esetén várhatóan megemelkedik a szérumkoncentrációja, ami súlyos mellékhatások kialakulásához vezethet. Amennyiben a betegnél beszűkült vesefunkcióra lehet számítani (például idős betegek esetén), gyakoribb ellenőrzésre van szükség. Ez különösen azokra az esetekre vonatkozik, amikor olyan gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, amelyek befolyásolják a metotrexát kiválasztását, vesekárosodást okoznak (például nemszteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek) vagy vérképzőrendszeri zavarokhoz vezethetnek. A dehidráció szintén felerősítheti a metotrexát toxikus hatását.0 5. A légzőrendszer vizsgálata: Figyelni kell a légzésfunkció romlására utaló tünetekre, és szükség esetén légzésfunkciós vizsgálatot kell végezni. Pulmonális érintettség esetén gyors diagnózisra van szükség, és le kell állítani a metotrexát-kezelést. A metotrexát-kezelés során kialakuló, pulmonális tünetek (különösen a száraz, improduktív köhögés) vagy az aspecifikus pneumonitis potenciálisan veszélyes elváltozásra utalhat, és a kezelés megszakítását, valamint alapos kivizsgálást tesz indokolttá. Akut vagy krónikus interstitialis pneumonitis, melyhez gyakran társult eosinophilia, alakulhat ki, és haláleseteket is jelentettek. Bár a tünetek klinikailag változatosak lehetnek, a metotrexát által okozott tüdőbetegség jellemző tünetei a láz, a köhögés, a dyspnoe, a hypoxaemia és infiltrátum a mellkasröntgenen; a fertőzést ki kell zárni. Pulmonális érintettség esetén gyors diagnózisra van szükség, és le kell állítani a metotrexát-kezelést. Ez a lézió bármilyen adagok mellett előfordulhat. Ezen felül a reumatológiai és ezzel összefüggő javallatokban alkalmazott metotrexát esetében pulmonalis alveolaris haemorrhagiát jelentettek. Ehhez az eseményhez vasculitis és más kísérő betegségek is társulhatnak. Pulmonalis alveolaris haemorrhagia gyanúja esetén a diagnózis igazolása érdekében azonnali kivizsgálás elvégzése mérlegelendő. 6. Immunrendszerre kifejtett hatásánál fogva a metotrexát gyengítheti a vakcinák által kiváltott válaszreakciót, és módosíthatja az immunológiai tesztek eredményét. Különös óvatosság szükséges inaktív, krónikus fertőzések (például herpes zoster, tuberculosis, hepatitis B vagy C) esetén is, mivel ezek adott esetben aktiválódhatnak. A metotrexáttal végzett kezelés ideje alatt élő kórokozót tartalmazó vakcinával tilos beoltani a betegeket (lásd 4.3 és 4.5 pont). Kis dózisú metotrexáttal kezelt betegeknél malignus lymphomák alakulhatnak ki; ez esetben a kezelést azonnal abba kell hagyni. Amennyiben a lymphoma nem mutatja spontán regresszió jeleit, citotoxikus kezelést kell bevezetni. Metotrexát és folsav-antagonisták, mint például trimetoprim/szulfametoxazol, együttes alkalmazásakor ritka esetekben akut megaloblastos pancytopenia fellépését jelentették (lásd 4.5 pont). Korábbi besugárzás okozta dermatitis és napégés jelei ismét megjelenhetnek a metotrexát-kezelés során ("recall-reakció"). A pikkelysömörös bőrelváltozások metotrexát és UV-sugárzás együttes alkalmazásának idején súlyosbodhatnak. A metotrexát eliminációja csökkent mértékű olyan betegek esetében, akiknél harmadik folyadéktér (ascites, pleurális folyadékgyülem) van jelen. Ilyen betegeknél különösen gondos monitorozás szükséges a toxicitás szempontjából, és az adag csökkentése, illetve - néhány esetben - a metotrexát-kezelés leállítása szükséges. A metotrexát-kezelés bevezetése előtt le kell csapolni a pleurális folyadékgyülemet és az ascitest (lásd 5.2 pont). A kezelés toxikus hatásai miatt hasmenés és stomatitis ulcerosa alakulhat ki, ami a terápia megszakítását teszi szükségessé, ellenkező esetben haemorrhagiás enteritis és bélperforáció által okozott halál következhet be. A folsavat, folinsavat vagy származékaikat tartalmazó vitamin- vagy egyéb készítmények csökkenthetik a metotrexát hatékonyságát. Psoriasisban csak az egyéb terápiákra nem megfelelően reagáló, súlyos, makacs, rokkantságot okozó kórképek kezelhetők metotrexáttal, és csak abban az esetben, ha a diagnózist biopszia eredménye és/vagy bőrgyógyászati konzílium alapján állították fel. Encephalopathia/leukoencephalopathia eseteit jelentették metotrexát-kezelésben részesülő onkológiai betegeknél, ezek a kórképek azonban nem zárhatók ki a metotrexáttal kezelt, nem onkológiai betegeknél sem. Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) A metotrexáttal - főként más immunszuppresszív gyógyszerekkel kombinálva - kezelt betegeknél progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették. A PML halálos kimenetelű lehet, és figyelembe kell venni az újonnan kialakuló vagy súlyosbodó neurológiai tüneteket mutató, immunszuppresszált betegek differenciáldiagnosztikájában. Termékenység és szaporodás Termékenység Jelentések szerint a metotrexát embereknél oligospermiát, menstruációs zavarokat és amenorrhoeát okoz, valamint csökkenti a termékenységet a kezelés során és még rövid ideig a kezelés leállítását követően, mivel alkalmazása során hatással van a hímivarsejtek és a petesejtek képződésére - a fellépő hatások a kezelés leállítása után reverzibilisnek tűnnek. Teratogenitás - reproduktív kockázat A metotrexát emberekben embriotoxikus, vetélést és magzati fejlődési rendellenességeket okoz. Ezért a termékenységre gyakorolt lehetséges hatások, a vetélés és a veleszületett rendellenességek kockázatát meg kell beszélni a fogamzóképes nőbetegekkel (lásd 4.6 pont). A terhességet a Namaxir alkalmazása előtt ki kell zárni. Fogamzóképes nők kezelésekor hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezelés alatt, valamint azt követően még legalább 6 hónapig. A férfiak fogamzásgátlására vonatkozó tanácsokat lásd a 4.6 pontban. Gyermekek és serdülők A gyógyszer alkalmazása 3 év alatti gyermekeknél nem ajánlott, mivel ebben a betegcsoportban a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan elégtelen mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.2 pont). Segédanyag(ok) Nátrium A készítmény adagonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A kezelés során központi idegrendszeri mellékhatások - például fáradtság és szédülés - léphetnek fel. A Namaxir kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket arra kell figyelmeztetni, hogy legyenek óvatosak a Namaxir-kezelés elkezdésekor, és ha érintik őket a fenti mellékhatások, kerüljék az olyan, kockázatos tevékenységeket, mint a gépjárművezetés és a gépek kezelése. 4.9 Túladagolás a) A túladagolás tünetei A metotrexát toxicitása főként a vérképzőrendszert érinti. b) Kezelési intézkedések túladagolás esetén A kalcium-folinát a metotrexát toxikus mellékhatásainak semlegesítésére szolgáló specifikus antidotum. Véletlen túladagolás esetén a toxikus metotrexát adag beadásától számított egy órán belül a beadott metotrexáttal azonos vagy annál nagyobb mennyiségű kalcium-folinátot kell beadni intravénásan vagy intramuszkulárisan. Az adagolást addig kell folytatni, amíg a metotrexát szérumkonc0entrációja 10-7 mol/l alá csökken. Masszív túladagolás esetén, a metotrexát és/vagy metabolitjainak a vesetubulusokban történő kicsapódásának megelőzése érdekében, megfelelő hidrálásra és a vizelet lúgosítására lehet szükség. A metotrexát kiválasztását sem a hemodialízis, sem a peritoneális dialízis nem segíti elő. Hatékony metotrexát-clearance-ről számoltak be nagy átáramlási sebességű (high-flux) membránokkal végzett akut, intermittáló hemodialízis alkalmazásával. Kölcsönhatás6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A metotrexát legsúlyosabb mellékhatásai, többek között a csontvelő-szuppresszió, a pulmonális toxicitás, a hepatotoxicitás, vesetoxicitás, neurotoxicitás, thromboemboliás események, anaphylaxiás shock és a Stevens-Johnson-szindróma. A metotrexát leggyakrabban megfigyelt (nagyon gyakori) mellékhatásai közé tartoznak a gastrointestinalis betegségek, pl. stomatitis, dyspepsia, hasi fájdalom, étvágytalanság és kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, úgymint emelkedett ALAT-, ASAT-, bilirubin- és alkalikus foszfatáz-értékek. További, gyakran előforduló (gyakori) mellékhatás a leukopenia, anaemia, thrombopenia, fejfájás, fáradtság, aluszékonyság, pneumonia, interstitialis alveolitis/pneumonitis, gyakran eosinophiliával társulva, szájfekélyek, hasmenés, exanthema, erythema és pruritus. A legfontosabb mellékhatás a vérképzőrendszer szuppressziója és a gastrointestinalis rendellenességek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások előfordulási gyakoriság szerinti rendszerezésére az alábbi csoportosítás került alkalmazásra: Nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori: pharyngitis Ritka: fertőzés (beleértve az inaktív krónikus fertőzések reaktivációját is), sepsis, conjuctivitis. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nagyon ritka: lymphoma (leírását lásd lent). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: leukopenia, anaemia, thrombopenia. Nem gyakori: pancytopenia. Nagyon ritka: agranulocytosis, súlyos csontvelő-depresszió, limfoproliferatív betegségek (leírását lásd lent) Nem ismert gyakoriságú: eosinophilia. Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: allergiás reakciók, anaphylaxiás shock, hypogammaglobulinaemia. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: diabetes mellitus kialakulása. Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: depresszió, zavartság. Ritka: hangulatváltozások. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás, fáradtság, álmosság. Nem gyakori: szédülés. Nagyon ritka: fájdalom, izomgyengeség, paraesthesia/hypoaesthesia, ízérzészavar (fémes szájíz), görcsrohamok, meningismus, acut asepticus meningitis, paralysis. Nem ismert gyakoriságú: encephalopathia/leukoencephalopathia. Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka: látászavarok. Nagyon ritka: látáskárosodás, retinopathia. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka: pericarditis, pericardialis folyadékgyülem, pericardialis tamponád. Érbetegségek és tünetek Ritka: hypotonia, thromboemboliás események. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: pneumonia, interstitialis alveolitis/pneumonitis, gyakran eosinophilia kíséretében. Potenciálisan súlyos tüdőkárosodásra (interstitialis pneumonitis) utaló tünetek: száraz, improduktív köhögés, légszomj és láz. Ritka: pulmonalis fibrosis, Pneumocystis jirovecii pneumonia, légszomj és asthma bronchiale, pleurális folyadékgyülem. Nem ismert gyakoriságú: epistaxis, orrvérzés, pulmonalis alveolaris haemorrhagia. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: stomatitis, dyspepsia, hányinger, étvágytalanság, hasi fájdalom. Gyakori: szájnyálkahártya-fekélyek, hasmenés. Nem gyakori: gastrointestinalis fekélyek és -vérzés, enteritis, hányás, pancreatitis. Ritka: gingivitis. Nagyon ritka: haematemesis, haematorrhea, toxicus megacolon. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek (lásd 4.4 pont) Nagyon gyakori: kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (emelkedett ALAT, ASAT, alkalikus foszfatáz és bilirubin). Nem gyakori: cirrhosis, fibrosis és zsíros májdegeneráció, a szérum albuminszintjének csökkenése. Ritka: akut hepatitis. Nagyon ritka: májelégtelenség. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: exanthema, erythema, pruritus Nem gyakori: fényérzékenység, hajhullás, rheumatoid csomók növekedése, fekélyek a bőrön, herpes zoster, vasculitis, herpetiform kiütések a bőrön, urticaria Ritka: fokozott pigmentáció, acne, petechiák, ecchymosis, allergiás vasculitis. Nagyon ritka: Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (Lyell-szindróma), fokozott pigmentelváltozások a körmökön, akut paronychia, furunculosis, teleangiectasia Nem ismert: bőrhámlás/exfoliativ dermatitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: arthralgia, myalgia, osteoporosis. Ritka: fáradásos (stressz) törés. Nem ismert: Állkapocs-osteonecrosis (limfoproliferatív betegségek talaján kialakult). Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: a húgyhólyag gyulladása és kifekélyesedése, vesekárosodás, vizelési zavar. Ritka: veseelégtelenség, oliguria, anuria, elektrolitzavarok. Nem ismert gyakoriságú: proteinuria. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: a hüvely gyulladása és fekélye. Nagyon ritka: libidócsökkenés, impotencia, gynaecomastia, oligospermia, menstruációs funkciózavar, hüvelyi folyás. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ritka: láz, lassabb sebgyógyulás. Nagyon ritka: helyi károsodás (steril abscessus kialakulása, lipodystrophia) az injekció helyén intramuszkuláris vagy szubkután alkalmazást követően. Nem ismert gyakoriságú: asthenia, az injekció beadásának helyén kialakuló necrosis, ödéma. Kiválasztott mellékhatások leírása A mellékhatások megjelenésének gyakorisága és súlyossága az adag nagyságától és az alkalmazás gyakoriságától függ. Tekintettel azonban arra, hogy akár kis adagok mellett is előfordulhatnak súlyos mellékhatások, elengedhetetlen, hogy a beteg rövid időközönként, rendszeres kontrollvizsgálaton vegyen részt. Lymphoma/limfoproliferatív betegségek: lymphoma és más limfoproliferatív betegségek egyedi eseteiről számoltak be, amelyek több esetben enyhültek a metotrexát-kezelés leállítása után. Általánosságban a metotrexát szubkután alkalmazása helyileg jól tolerálható. Általában csak enyhe fokú helyi bőrreakciók (mint pl. égő érzés, erythema, duzzanat, elszíneződés, pruritus, nagyfokú viszketés, fájdalom) voltak megfigyelhetők, amelyek a kezelés során enyhültek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antineopláziás és immunmoduláló szerek, immunszuppresszánsok, egyéb immunszuppresszánsok, ATC-kód: L04AX03 Reuma elleni szer, krónikus gyulladásos reumatikus betegségek és idiopathiás juvenilis arthritis polyarthritises formáinak kezelésére. Immunmoduláló és gyulladásgátló szer, Crohn-betegség kezelésére. Hatásmechanizmus A metotrexát az antimetabolitok néven ismert citotoxikus anyagok csoportjába tartozó folsav-antagonista. A dihidrofolát-reduktáz enzim kompetitív gátlásával a DNS-szintézist gátolja. Még nem tisztázott, hogy a metotrexát hatásossága psoriasis, arthritis psoriatica, krónikus polyarthritis és Crohn-betegség kezelésében gyulladáscsökkentő vagy immunszuppresszív hatásának köszönhető-e, illetve, hogy milyen mértékben járul hozzá a hatásához az extracellularis adenozinkoncentráció metotrexát által okozott növekedése a gyulladásos területeken. A nemzetközi klinikai iránymutatások a metotrexát alkalmazását Crohn-betegség kezelésére a második lehetőségként említik azoknál a betegeknél, akik nem tolerálják az első vonalbeli, immunmoduláló szerekkel, pl.: azatioprinnel (AZA) vagy 6-merkaptopurinnal (6-MP), végzett terápiát, vagy nem reagálnak rájuk. A Crohn-betegség kumulatív dózisú metotrexáttal történő kezelése során végzett vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások nem mutattak eltérést a metotrexát már ismert biztonságossági profiljához képest. Ezért hasonló elővigyázatosság szükséges a Crohn-betegség kezelésére adott metotrexát esetében, mint ami az egyéb, reumatikus és nemreumatikus indikációkban adott metotrexátra vonatkozik (lásd 4.4 és 4.6 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A metotrexát szájon át történő beadás után a gastrointestinalis rendszerből szívódik fel. Kis dózisú (7,5-80 mg/m2 testfelület) adagolás esetén az átlagos biohasznosulás körülbelül 70%, de jelentős egyének közötti és egyénen belüli eltérések lehetségesek (25-100%). A plazma csúcskoncentrációt 1-2 óra múlva éri el. A szubkután injekció biohasznosulása közel 100%-os. Eloszlás A metotrexát körülbelül 50%-a kötődik plazmafehérjékhez. A szervezet szöveteiben történő eloszlás után különösen a májban, a vesében és a lépben hetekig vagy hónapokig nagy koncentrációban van jelen, poliglutamátok formájában. Kis dózisú adagolás mellett minimális mennyiségű metotrexát jut be a cerebrospinalis folyadékba. Terminális felezési ideje átlagosan 6-7 óra, azonban ebben jelentős (3-17 óra közötti) eltérések mutatkozhatnak. Felezési ideje akár a normál időtartam négyszeresére is megnyúlhat olyan betegek esetén, akiknél harmadik eloszlási folyadéktér (pleuralis folyadékgyülem, ascites) van jelen. Biotranszformáció A beadott metotrexát adag mintegy 10%-a a májban metabolizálódik. Fő metabolitja a 7-hidroximetotrexát. Elimináció Kiürülése főként változatlan formában, elsősorban glomerulus filtrációval és a proximális tubulusban zajló aktív szekrécióval történik. A metotrexát körülbelül 5-20%-a, a 7-hidroximetotrexátnak pedig mintegy 1-5%-a ürül ki az epével. Jelentős az enterohepatikus körforgás. Speciális betegcsoportok Vesekárosodás esetén a metotrexát eliminációja jelentősen lelassul. Nem ismert, hogy májkárosodásban is lassulhat az elimináció vagy sem. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Krónikus toxicitás Egerekkel, patkányokkal és kutyákkal végzett, krónikus toxicitási vizsgálatokban gastrointestinalis laesiók, myelosuppressio és hepatotoxicitás formájában jelentkező toxikus hatásokat figyeltek meg. Mutagenitás és karcinogén potenciál Patkányokkal, egerekkel és hörcsögökkel végzett hosszú távú vizsgálatokban nem találtak bizonyítékokat a metotrexát tumorkeltő potenciáljára. A metotrexát gén-, valamint kromoszóma-mutációkat idéz elő in vitro és in vivo. Embernél feltételezhető a mutagén hatás. Reprodukciós toxikológia Teratogén hatásokat négy fajnál figyeltek meg (patkányok, egerek, nyulak, macskák). Rhesus majmoknál nem fordultak elő az embereknél megfigyelthez hasonló malformációk. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a metotrexát csökkenti a nemző-, illetve fogamzóképességet, embrio- és fötotoxikus, valamint teratogén hatású. A metotrexát in vitro és in vivo körülmények közt egyaránt mutagén. Mivel hagyományos karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek, a rágcsálókon végzett krónikus karcinogenitási vizsgálatok eredményei pedig nem voltak egyértelműek, a metotrexát humán rákkeltő hatása nem bizonyított. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A csomagolás leírása: Színtelen, üveg (I-es típusú), 1 ml térfogatú előretöltött fecskendők, rögzített szubkután injekciós tűvel és merev tűvédő hüvellyel. Klórbutil gumiból (I-es típusú) készült dugattyúzárral, és a fecskendő dugattyúját képező, a dugattyúzárhoz csatlakozó műanyag rúddal. Az előretöltött fecskendők biztonsági rendszerrel vannak ellátva, amely segít megakadályozni az alkalmazás után bekövetkező esetleges tűszúrásos sérüléseket. Kiszerelések: A Namaxir előretöltött fecskendők 0,38 ml (15 mg), 0,50 ml (20 mg), 0,63 ml (25 mg) oldatot tartalmaznak. Namaxir 15 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Egy csomag 1 vagy 4 előretöltött fecskendőt, illetve a gyűjtőcsomagolás 12 (3 × 4 darabos kiszerelés) és 6 ( 6 x 1 darabos kiszerelés) előretöltött fecskendőt és alkoholos törlőkendőt tartalmaz. Namaxir 20 mg és 25 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Egy csomag 1 vagy 4 előretöltött fecskendőt, illetve a gyűjtőcsomagolás 12 (3 × 4 darabos kiszerelés) előretöltött fecskendőt és alkoholos törlőkendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A gyógyszer kezelését és megsemmisítését az egyéb citotoxikus készítményekhez hasonlóan, a helyi előírásoknak megfelelően kell végezni. Terhes egészségügyi szakembernek tilos kezelnie és/vagy beadnia a Namaxir-t. A metotrexát nem érintkezhet a bőrrel vagy a nyálkahártyával. Szennyeződés esetén bő vízzel azonnal le kell öblíteni az érintett felületet. Kizárólag egyszeri alkalmazásra! Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Alkalmazási utasítások szubkután beadáshoz Az injekció beadásának legmegfelelőbb helyei: - a comb felső része, - a has, kivétel a köldök körüli területet. 1. Tisztítsa meg a bőrt a kiválasztott injekciózási hely környékén (pl. a mellékelt alkoholos törlővel). 2. Egyenes irányban húzza le a műanyag védőkupakot. 3. Az injekciózás helyén lévő bőrfelület finom felcsippentésével hozzon létre egy bőrredőt. 4. A redőt addig összecsippentve kell tartani, amíg az injekciózás után ki nem húzza a tűt a bőrből. 5. Az előretöltött fecskendő alkalmazásakor a gyógyszer véletlen kifecskendezésének elkerülése érdekében ne nyomja ki a légbuborékot a fecskendőből az injekciózás előtt. 6. A tűt 90 fokos szögben teljesen nyomja bele a bőrbe. 7. A dugattyút teljesen a fecskendő aljáig lassan lenyomva fecskendezze a folyadékot a bőre alá. 8. Ugyanilyen, 90 fokos szögben húzza ki a tűt a bőrből. Ha a fecskendő biztonsági rendszerrel ellátott, a tű kihúzása alatt tartsa az ujját a dugattyún. 9. Biztonsági rendszerrel ellátott előretöltött fecskendő: A tűt saját magától és másoktól eltartva aktiválja a biztonsági rendszert úgy, hogy határozott nyomást gyakorol a dugattyúra. A tűvédő automatikusan a tűre kerül, ekkor "kattanást" lehet hallani, ami igazolja a tűvédő aktiválódását. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendők az eredeti csomagolásban tárolandók. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1IS-220 Hafnarfjör?ur, Izland 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Namaxir 15 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben OGYI-T-22895/09 1×0,375 ml I-es típusú, 1 ml térfogatú üvegfecskendő biztonsági rendszerrel OGYI-T-22895/10 4×0,375 ml I-es típusú, 1 ml térfogatú üvegfecskendő biztonsági rendszerrel OGYI-T-22895/21 3 db 4×0,375 ml I-es típusú, 1 ml térfogatú üvegfecskendő biztonsági rendszerrel Namaxir 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben OGYI-T-22895/13 1×0,50 ml I-es típusú, 1 ml térfogatú üvegfecskendő biztonsági rendszerrel OGYI-T-22895/14 4×0,50 ml I-es típusú, 1 ml térfogatú üvegfecskendő biztonsági rendszerrel OGYI-T-22895/22 3 db 4×0,50 ml I-es típusú, 1 ml térfogatú üvegfecskendő biztonsági rendszerrel Namaxir 25 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben OGYI-T-22895/17 1×0,625 ml I-es típusú, 1 ml térfogatú üvegfecskendő biztonsági rendszerrel OGYI-T-22895/18 4×0,625 ml I-es típusú, 1 ml térfogatú üvegfecskendő biztonsági rendszerrel OGYI-T-22895/23 3 db 4×0,625 ml I-es típusú, 1 ml térfogatú üvegfecskendő biztonsági rendszerrel 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. augusztus 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. május 18. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. június 29. 2 OGYÉI/43794/2023 OGYÉI/43795/2023 OGYÉI/43796/2023 Várandósság,szopt.4.6 pont). A terhességet a Namaxir alkalmazása előtt ki kell zárni. Fogamzóképes nők kezelésekor hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezelés alatt, valamint azt követően még legalább 6 hónapig. A férfiak fogamzásgátlására vonatkozó tanácsokat lásd a 4.6 pontban. Gyermekek és serdülők A gyógyszer alkalmazása 3 év alatti gyermekeknél nem ajánlott, mivel ebben a betegcsoportban a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan elégtelen mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.2 pont). Segédanyag(ok) Nátrium A készítmény adagonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Alkohol, hepatotoxikus gyógyszerek, hematotoxikus gyógyszerek A metotrexát májkárosító hatásának valószínűségét fokozza a rendszeres alkoholfogyasztás, illetve az egyéb hepatotoxikus gyógyszerek egyidejű szedése (lásd 4.4 pont). Az egyidejűleg hepatotoxikus gyógyszerkészítményekkel (például leflunomiddal) is kezelt betegeket fokozott gondossággal kell monitorozni. Ugyanez vonatkozik a hematotoxikus gyógyszerek (például leflunomid, azatioprin, retinoidok, szulfaszalazin) egyidejű szedésére is. Leflunomid és metotrexát együttes alkalmazása esetén növekedhet a pancytopenia és a hepatotoxicitás előfordulási gyakorisága. A metotrexáttal és retinoidokkal (például acitretinnel, etretináttal) végzett kombinált kezelés fokozza a hepatotoxicitás kockázatát. A csontvelőt érintő mellékhatásokat okozó gyógyszerek Olyan gyógyszerkészítménnyel történő kezelés esetén, amelyek a csontvelőt érintő mellékhatásokat okozhatnak (pl. szulfonamidok, trimetoprim-szulfametoxazol, klóramfenikol, pirimetamin), figyelni kell arra, hogy a vérképzés kifejezetten romolhat. Gyógyszerkölcsönhatások, amelyek befolyásolhatják a gyógyszerkészítmény használatát Gyógyszerkölcsönhatások, amelyek növelhetik a metotrexátszintet: Nitrogénoxid A nitrogénoxid alkalmazása felerősíti a metotrexát hatását a folát metabolizmusában, ami fokozott mértékű toxicitáshoz, mint például súlyos, kiszámíthatatlan mieloszuppresszióhoz és stomatitishez vezet. Bár ez a hatás kalcium-folinát adásával csökkenthető, a nitrogénoxid és a metotrexát együttes alkalmazás kerülendő. Antibiotikumok Az antibiotikumok, például a penicillinek, a glikopeptidek, a szulfonamidok, a ciprofloxacin és a cefalotin egyedi esetekben olyan mértékben csökkenthetik a metotrexát renalis clearance-ét, hogy a megnövekedett szérumkoncentráció hematológiai és gastrointestinalis toxicitás kialakulásához vezethet. Plazmafehérjékhez nagymértékben kötődő gyógyszerek A metotrexát kötődik a plazmafehérjékhez, így más, ugyancsak fehérjékhez kötődő gyógyszerek (például szalicilátok, antidiabetikumok, diuretikumok, szulfonamidok, difenil-hidantoinok, tetraciklinek, klóramfenikol, p-amino-benzoesav és savas kémhatású gyulladáscsökkentők) kiszoríthatják a fehérjekötésből, ezért együttes adásuk fokozott toxicitáshoz vezethet. Probenecid, gyenge szerves savak, pirazolok és nem-szteroid gyulladáscsökkentők A probenecid és a gyenge szerves savak, például kacsdiuretikumok és pirazolok (fenilbutazon) csökkenthetik a metotrexát kiválasztását. Ezáltal várhatóan nő a szérumkoncentrációja és fokozódik a hematológiai toxicitása. Kis dózisú metotrexát és nem-szteroid gyulladáscsökkentők vagy szalicilátok együttes alkalmazása esetén is fokozódhat a toxicitás. Folsavhiányt okozó gyógyszerek Folsavhiányt okozó gyógyszerek (például szulfonamidok, trimetoprim-szulfametoxazol) együttes alkalmazása megnövekedett metotrexáttoxicitáshoz vezethet. Ezért fokozott körültekintés javasolt, amennyiben már eleve folsavhiány áll fenn. Protonpumpa-gátlók Protonpumpa-gátlók, például omeprazol vagy pantoprazol, együttes alkalmazása a metotrexáttal kölcsönhatásokhoz vezethet. Metotrexát és omeprazol egyidejű alkalmazása késlelteti a metotrexát vesén keresztül történő kiválasztását. A metotrexát pantoprazollal történő kombinációja egy jelentett esetben gátolta a 7-hidroxi-metotrexát metabolit vesén keresztül történő kiválasztását, amit izomfájdalom és hidegrázás kísért. Szulfaszalazin Metotrexát és szulfaszalazin együttes alkalmazása fokozhatja a metotrexát hatásosságát, ugyanakkor a mellékhatások számát is növeli, mivel a szulfaszalazin gátolja a folsavszintézisét. Ilyen mellékhatásokat azonban, többféle vizsgálat lefolytatása során csak ritka, egyedi esetekben figyeltek meg. Egyéb reuma elleni gyógyszerek Általánosságban nem várható a metotrexát toxicitásának fokozódása a Namaxir egyéb reuma elleni gyógyszerekkel (például aranyvegyületekkel, penicillaminnal, hidroxiklorokinnal, szulfaszalazinnal, azatioprinnal, ciklosporinnal) történő együttes alkalmazásakor. Gyógyszerkölcsönhatások, amelyek csökkenthetik a metotrexátszintet: Folsavat vagy folinsavat tartalmazó készítmények A folsavat, folinsavat vagy származékaikat tartalmazó vitaminkészítmények vagy egyéb termékek csökkenthetik a metotrexát hatásosságát. Koffeint vagy teofillint tartalmazó italok A metotrexát-kezelés idején kerülni kell a koffeint vagy teofillint tartalmazó italok (kávé, koffeintartalmú üdítőitalok, fekete tea) túlzott mértékű fogyasztását, mivel a metotrexát hatékonysága csökkenhet a metotrextát és a metilxantinok közötti, az adenozin-receptorokon létrejövő kölcsönhatás lehetősége miatt. Egyéb gyógyszerkölcsönhatások: Orális antibiotikumok Az orális antibiotikumok, például a tetraciklinek, a klóramfenikol és a nem felszívódó, széles spektrumú antibiotikumok a bélflóra baktériumainak gátlásával befolyásolhatják a metotrexát enterohepatikus körforgását, illetve gátolják a bakteriális anyagcserét. Gyógyszerkölcsönhatások, amelyek befolyásolhatják más gyógyszerkészítmények használatát Élő vakcinák Az immunrendszerre gyakorolt lehetséges hatások tekintetében, a metotrexát elfedheti a vakcinális és teszteredményeket (immunológia eljárások az immunreakció értékelésénél). Élő vakcinákkal történő oltás a metotrexát-terápia alatt tilos (lásd 4.3 és 4.4 pont). Merkaptopurin A metotrexát növeli a merkaptopurin plazmaszintjét. Ezért metotrexát és merkaptopurin együttes alkalmazása esetén dózismódosításra van szükség. Teofillin A metotrexát csökkentheti a teofillin-clearance-ét, ezért metotrexáttal történő együttes adásakor a teofillin szintjét monitorozni kell. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nőknél A nőknek nem szabad teherbe esniük a metotrexát-terápia alatt és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a metotrexát-kezelés ideje alatt, valamint azt követően még legalább 6 hónapig (lásd 4.4 pont). A kezelés elindítása előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a metotrexáttal összefüggő fejlődési rendellenességek kockázatáról, és a kezelés előtt megfelelő vizsgálómódszerekkel, például terhességi teszttel teljes biztonsággal ki kell zárni a terhesség meglétét. A kezelés ideje alatt a terhességi tesztet klinikailag indokolt esetben (pl. a fogamzásgátlás bármilyen kihagyásakor) meg kell ismételni. A fogamzóképes nőknek tanácsot kell adni a terhesség megelőzéséről és tervezéséről. Fogamzásgátlás férfiaknál Nem ismert, hogy a metotrexát megjelenik-e az ondóban. A metotrexát genotoxicitását állatkísérletekben igazolták, így az ondósejtekre gyakorolt genotoxikus hatás kockázata nem zárható ki teljesen. A korlátozott klinikai adatok nem jelzik a fejlődési rendellenességek vagy a vetélés fokozott kockázatát az apa kis dózisú (30 mg/hét alatti) expozícióját követően. Nagyobb dózisokról nem áll rendelkezésre elegendő adag ahhoz, hogy az apa expozícióját követő fejlődési rendellenességek vagy vetélés kockázata becsülhető legyen. Óvintézkedésként a nemi életet élő férfibetegeknek vagy női partnerüknek ajánlott megbízható fogamzásgátlást alkalmazniuk a férfibeteg kezelése során, valamint a metotrexát adásának leállítása után további 3 hónapig. A férfiak a kezelés ideje alatt, illetve a metotrexát adásának leállítását követő 3 hónapban nem adományozhatnak spermát. Terhesség A metotrexát nem-onkológiai javallatokban ellenjavallt a terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Ha a metotrexát-kezelés ideje alatt, illetve az ezt követő 6 hónapban terhesség alakul ki, a beteget orvosi tanácsadásban kell részesíteni a kezelés miatt a gyermeket érő káros hatások kockázatáról, és ultrahangos vizsgálatokkal kell meggyőződni a normális magzati fejlődésről. Állatkísérletek során a metotrexát reproduktív toxicitását igazolták, különösen az első trimeszter alatt (lásd 5.3 pont). A metotrexát humán tapasztalatok alapján teratogénnek bizonyult, a beszámolók szerint magzati halált, vetélést és/vagy veleszületett rendellenességeket okoz (pl. a fejen és az arcon, a szív- és érrendszerben, a központi idegrendszerben és a végtagokon). A metotrexát embereknél erőteljesen teratogén hatású, terhesség során bekövetkező expozíció esetén nő a spontán vetélés, a méhen belüli fejlődés visszamaradásának és a veleszületett rendellenességek kockázata. * A kisdózisú (30 mg/hét alatti) metotrexát-kezelésben részesült terhes nők 42,5%-ánál jelentettek spontán vetélést, szemben az ugyanolyan betegségben szenvedő, metotrexáttól eltérő gyógyszerekkel kezelt nőknél észlelt 22,5%-os, jelentett gyakorisággal. * A terhességük során kisdózisú (30 mg/hét alatti) metotrexát-kezelésben részesült nőknél, élve születés esetén, 6,6%-ban jelentkeztek súlyos születési rendellenességek, míg az ugyanolyan betegségben szenvedő, metotrexáttól eltérő gyógyszerekkel kezelt nők élve született újszülöttjeinél 4% volt ez az arány. A terhesség alatt 30 mg/hét feletti dózisban alkalmazott metotrexátról nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a spontán vetélések és veleszületett rendellenességek nagyobb arányára lehet számítani. Amikor a metotrexát-kezelést a fogamzás előtt felfüggesztették, normál terhességről számoltak be. Szoptatás A metotrexát kiválasztódik az emberi anyatejbe. A szoptatott csecsemőre gyakorolt súlyos mellékhatások lehetősége miatt a Namaxir ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Ennek megfelelően a szoptatást fel kell függeszteni az alkalmazás előtt és annak teljes ideje alatt. Termékenység A metotrexát befolyásolja a spermatogenesist és az ovogenesist és csökkent termékenységet okozhat. A metotrexát embereknél oligospermiát, menstruációs zavarokat és a menstruáció elmaradását okozza. A legtöbb esetben ezek a hatások a kezelés leállítása után reverzibilisnek tűnnek (lásd 4.4 pont). | 
