Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC kód: L04AC03

Hatásmechanizmus
Az anakinra semlegesíti az interleukin-1? (IL-1?) és az interleukin-1ß (IL-1ß) biológiai aktivitását azáltal, hogy kompetitíven gátolja az I-es típusú interleukin-1 receptorhoz (IL-1RI) való kötődésüket. Az interleukin-1 (IL-1) kulcsfontosságú proinflammatorikus citokin, amely számos sejtválaszt közvetít, beleértve azokat a válaszreakciókat is, amelyek fontos szerepet játszanak a synovialis eredetű ízületi gyulladások esetén.

Farmakodinámiás hatások
Az IL-1-et kimutatták rheumatoid arthritises betegek plazmájában és synovialis folyadékában, és korrelációt találtak a plazmában lévő IL-1-koncentráció és a betegség aktivitása között. Az anakinra in vitro meggátolja az IL-1 által kiváltott válaszokat, így a nitrogén-oxid és a prosztagladin E2 indukcióját és/vagy a synovialis sejtek, a fibroblastok és a chondrocyták általi kollagenáztermelést.

A COVID-19-ben szenvedő betegeknél az alsó légúti fertőzés (lower respiratory tract infection - LRTI) súlyos légzési elégtelenséggé (severe respiratory failure - SRF) való progressziója az IL-1? korai felszabadulásától függ a tüdő epithelialis sejtjeiből, ami tovább stimulálja az alveoláris macrophagokból történő citokinfelszabadulást, beleértve az IL-1ß-felszabadulását.

A CIAS1/NLPR3 gén spontán mutációját azonosítottak a CAPS-ben szenvedő betegek többségében. A
CIAS1/NLRP3 a cryopyrint kódolja, amely az inflammaszóma alkotórésze. Az aktivált
inflammaszóma az IL-1ß proteolitikus érését és szekrécióját eredményezi, amely széles körű hatásokkal bír, beleértve a szisztémás gyulladást. A kezeletlen CAPS-ben szenvedő betegekre jellemző a normál szérumszintekhez képest emelkedett CRP, SAA és IL-6. A Kineret adagolása az akut fázisú reaktánsok csökkenését eredményezi, továbbá megfigyelték az IL-6 expressziós szint csökkenését is. Csökkent akut fázisú fehérjeszinteket figyeltek meg a kezelés első heteiben.

Az FMF-ben szenvedő betegeknél a pirint kódoló MEFV gén mutációja működése meghibásodáshoz és az interleukin-1ß (IL-1ß) túltermelődéséhez vezet az FMF-inflammaszómában. A kezeletlen FMF esetében jellemző az emelkedett CRP és SAA. A Kineret adagolása az akut fázisú reaktánsok (például: CRP és SAA) csökkenését eredményezi.

A Still-betegséget, valamint az arthritis különböző fokozatait olyan szisztémás gyulladásos jelenségek jellemzik mint a fűrészelő lázmenet, a bőrkiütés, a hepatosplenomegalia, a serositis és az akut fázisú reaktánsok IL-1 hatására bekövetkező emelkedése. Az IL-1-ről ismert, hogy szisztémás hatásként hypothalamus eredetű lázat és hyperalgesiát vált ki. Az IL-1 Still-betegség patogenezisében betöltött szerepét ex vivo és génexpressziós vizsgálatokban igazolták.

Klinikai hatásosság és biztonságosság RA-ban
A metotrexáttal kombinálva adott anakinra biztonságosságát és hatásosságát kimutatták 1790, legalább
18 éves RA-ben szenvedő beteg esetében a betegség különböző súlyossági fokozataiban.

Az anakinrára adott klinikai válasz általában a kezelés megkezdése után 2 héten belül jelentkezett, és fenntartható volt az anakinra további alkalmazásával. A maximális klinikai válasz általában a kezelés megkezdése után 12 héten belül volt tapasztalható.

Az anakinra és a metotrexát kombinált alkalmazása azoknál a betegeknél, akik nem reagáltak
megfelelően a csak metotrexáttal folytatott kezelésre, az RA tünetei súlyosságának mind statisztikailag, mind klinikailag szignifikáns csökkenéséhez vezetett (a válaszadók 38% versus 22%-a az ACR20 kritérium alapján mérve). Szignifikáns javulás volt tapasztalható a fájdalom, az érzékeny ízületek száma, a fizikai funkciók (HAQ = Health Assessment Questionnaire pontszám), az akutfázis reakciót kiváltó anyagok mennyiségének felszabadulása, valamint a beteg és az orvos általános értékelése tekintetében.

Radiológiai vizsgálatokat egy, az anakinrával végzett vizsgálatban folytattak. Ezek nem mutattak ki ártalmas hatást az ízületi porcokra.

Klinikai hatásosság és biztonságosság COVID-19-ben
A Kineret biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték olyan 18 évnél idősebb, COVID-19 okozta pneumóniában szenvedő betegek bevonásával, akiknél fennállt a súlyos légzési elégtelenség kialakulásának kockázata. A SAVE-MORE vizsgálatba bevont betegpopulációt igazolt COVID-19-tüdőgyulladással hopitalizált betegek alkották (radiológiailag mellkasröntgennel vagy CT-vel igazolt LRTI), akiknél a suPAR emelkedése
(? 6 ng/ml) alapján fennáll az SRF kialakulásának kockázata. A betegek suPAR-szintje ? 6 ng/ml volt a suPARnostic Quick Triage kittel mérve. Ezen betegek állapota még nem progrediált SRF-be (azaz a
kizárási kritériumok a következők voltak: pO2/FiO2 arány 150 Hgmm-nél kisebb, vagy gépi lélegeztetés, NIV vagy ECMO szükséges). A betegek többsége alacsony vagy magas áramlású kiegészítő oxigént kapott a vizsgálatba való bevonáskor (81,6%). A vizsgálatba 606 beteget vontak be,
és a hatékonysági elemzést az 594 betegből álló beválasztáűs szreinti (ITT) populációval végezték el, akik közül 189 beteget randomizáltak a placebo+SoC karra, 405 beteget az anakinra+SoC karra. A betegek többsége (91,4%) súlyos COVID-19-tüdőgyulladásban szenvedett, és a betegek 8,6%-ánál közepesen súlyos COVID-19-tüdőgyulladás állt fenn a kezelés kezdetekor. A betegek 85,9%-át kezelték dexametazonnal. A Kineret-kezelés átlagos (SD) időtartama 8,4 (2,1) nap volt. A vizsgálat elsődleges végpontja a 11 pontos WHO Clinical Progression Scale (CPS - klinikai progressziót mérő skála) értékének összehasonlítása volt a kezelés két ága között, a 28. napig. A 11 pontos WHO CPS a betegség súlyosságának mértékét 0-tól (nem fertőzött); 1-3 (enyhe betegség), 4-5 (hospitalizált - közepesen súlyos betegség), 6-9 (hospitalizált - súlyos betegség fokozódó NIV-, MV- és ECMOigénnyel) 10-ig (halott) terjedő skálán adja meg. A SAVE-MORE vizsgálatba randomizált betegek 8,6%-ának a WHO-CPS kiindulási értéke 4 volt; 84,7%-ának 5, 6,7%-ának pedig 6 volt.

A legfeljebb 10 napig Kineret-tel kezelt betegeknél a WHO-CPS értékkel jellemzett klinikai állapot jelentős javulását mutatott a 28. napon a placebóhoz képest (OR: 0,36 [95%-os CI 0,26-0,50] p <0,001). A betegek klinikai állapotának javulása a 14. naptól volt megfigyelhető. A Kineret kezelési előnyét a teljesen felépült betegek számának növekedése és a súlyos légzési elégtelenségbe vagy halálba történő progresszió számának csökkenése támasztotta alá a placebóhoz képest. Nem figyeltek meg új biztonsági jelzéseket vagy biztonsági aggályokat a Kineret COVID-19 kezelésére történő alkalmazása során.

Klinikai hatásosság és biztonságosság CAPS-ben
A Kineret biztonságosságát és hatásosságát különböző súlyosságú CAPS-ben szenvedő betegek esetén igazolták. Egy 43, súlyos CAPS betegségben (NOMID/CINCA és MWS) szenvedő felnőttel és gyermekkel (36 beteg kora 8 hónaptól <18 évig terjedt) végzett klinikai vizsgálat során, az anakinra klinikai válaszreakciója az összes betegnél a kezelés kezdetét követő 10 napon belül jelentkezett, és a Kineret folyamatos adása mellett akár 5 évig fennmaradt.

A Kineret-kezelés jelentősen csökkenti a CAPS manifesztációit, beleértve a gyakori tünetek, mint például láz, bőrkiütés, ízületi fájdalom, fejfájás, fáradtság és szem vörösségének csökkenését. A gyulladásos biomarkerek; a szérum amiloid A (SAA), C-reaktív protein (CRP) és a vérsejtsüllyedés (ESR) gyors és tartós csökkenése, valamint a gyulladásos hematológiai változások normalizálása figyelhető meg. A CAPS súlyos formája esetén a hosszú távú kezelés javítja a szisztémás gyulladás szervi manifesztációit a szemben, a belső fülben és a központi idegrendszerben. A hallás és a látásélesség nem romlott tovább az anakinra kezelés során.

A CIAS1 mutáció jelenléte alapján osztályozott, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események osztályozása során kiderült, hogy nem volt jelentős különbség a CIAS1 és a nem CIAS1 csoportok között az összesített nemkívánatos események bejelentési arányaiban, melyek értéke sorrendben 7,4, ill 9,2 volt. Hasonló arányokat kaptak az adott csoportoknál a szervrendszer osztály szintre vonatkozóan, kivéve a szembetegségeknél, ahol 55 nemkívánatos esemény fordult elő (arány: 0,5), amely közül 35 ocularis hyperaemia volt (amely a CAPS tünete is lehet) a CIAS1 csoportban, és 4 nemkívánatos esemény jelentkezett a nem CIAS1 csoportban (arány: 0,1).

Klinikai hatásosság és biztonságosság FMF-ben
A Kineret biztonságosságát és hatásosságát kolhicin-rezisztens FMF-ben szenvedő betegek kezelésében egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, publikált, 4 hónapos kezelési időtartamú vizsgálattal igazolták. Az elsődleges hatásossági végpontok a következők voltak: a rohamok száma havonta és azoknak a betegeknek a száma, akiknél havonta átlagban kevesebb, mint 1 roham jelentkezett. A vizsgálatba 25 kolhicin-rezisztens FMF-ben szenvedő beteget válogattak be, a randomizáció alapján 12 beteg Kineret-et, 13 beteg placebót kapott. A rohamok átlagos száma betegenként havonta szignifikánsan alacsonyabb volt a Kineret kezelési csoportban (1,7) a placebocsoporthoz (3,5) képest. Azoknak a betegeknek a száma, akiknél havonta átlagban kevesebb mint 1 roham jelentkezet, szignifikánsan magasabb volt a Kineret-csoportban, ahol 6 ilyen beteg volt, a placebocsoporthoz képest, ahol egy ilyen beteg sem volt.

A kolhicinnel szemben intoleranciát mutató, FMF-ben szenvedő betegek vagy kolhicin-rezisztens FMF-ben szenvedő betegek esetében a publikált további adatok azt mutatják, hogy a Kineret klinikai hatása mind a rohamok klinikai tünetei esetében, mind a gyulladásos markerek, például a CRP és SAA, csökkent szintjének esetében észlelhető. A publikált vizsgálatokban az anakinra biztonságossági profilja az FMF-ben szenvedő betegeknél általában hasonló volt a más indikációkban megfigyelthez.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Still-betegségben
A Kineret hatásosságát és biztonságosságát Still-betegség (SJIA és AOSD) kezelésére egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban értékelték, amelyben 11 (1-51 éves) beteget 12 hétig kezeltek, ebből 6 beteg kapott Kineretet. A Kineret hatékony volt a Still-betegség kezelésében, amint azt a placebóval szembeni nagyobb hatásossága bizonyítja az elsődleges végpont ACR30 válasz esetén, láz nélkül a 2. héten (p-érték = 0,0022). A Kineret bizonyított hatásossága az ACR30, ACR50, ACR70 és ACR90 válaszokban a 2. héten a 12 hetes
kezelési időszak alatt is fennmaradt. A vizsgálat során nem észleltek releváns váratlan biztonságossági megállapításokat, és az eredmények összhangban voltak a Kineret ismert biztonságossági profiljával.

A biztonságosságot és hatásosságot 24, legfeljebb 1 évig Kineret-tel kezelt SJIA-ban szenvedő betegen végzett, randomizált, kontrollos, publikált vizsgálattal igazolták. Az 1 hónapos vak időszak után a Kineret kezelési csoport 12 betegéből nyolcat azonosítottak módosított ACRpedi30 válaszadóként, szemben a placebocsoport 12 betegéből azonosított 1 beteggel. Ugyanebben az időpontban a Kineret kezelési csoport 12 betegéből hetet azonosítottak ACRpedi50-esként, és a 12-ből ötöt ACRpedi70-esként, szemben a placebocsoporttal, ahol ez egy betegnél sem állt fenn. 16 beteg teljesítette az ezt követő nyílt vizsgálati szakaszt. A 12. hónapban válaszreakciót mutató 7 beteg közül hatan abbahagyták a glükokortikoid-kezelést, és ötüknél inaktív volt a betegség.

Egy publikált prospektív, nem kontrollos, megfigyeléses kohorszvizsgálatban a 20, újonnan kialakuló
SJIA miatt kezelt betegnél Kineret-et alkalmaztak első kezelésként, miután a betegek nem reagáltak a NSAID-okra, de még az előtt, hogy DMARD-okat, szisztémás glükokortikoidokat vagy más biológiai készítményeket alkalmaztak volna. A Kineret-kezelés hatására a 20 betegből 18-nak normalizálódott a testhőmérséklete. Az 1 éves kontrollvizsgálaton a 20 betegből 18 mutatott legalább adaptált ACRpedi70 választ, és a 20 betegből 17 elérte az adaptált ACRpedi90 választ, valamint az inaktív betegségállapotot.

Egy beavatkozás nélküli biztonságossági vizsgálat 306 Still-betegségben szenvedő
gyermekgyógyászati beteg esetén megerősítette a Kineret hosszú távú biztonságossági profilját, új biztonsági megállapítások nélkül. A betegek megközelítőleg fele (46,1%) legalább 1 évig folyamatosan és 28,1%-a legalább 2 évig folyamatosan Kineret-kezelésben részesült. A nemkívánatos események mintázata, előfordulási gyakorisága, beleértve a súlyos nemkívánatos eseményeket is, összhangban volt a Kineret ismert biztonságossági profiljával. Általában a nemkívánatos események aránya a kezelés első 6 hónapjában volt a legmagasabb, és a későbbi időszakokban jelentősen alacsonyabb. A Kineret-kezelés során nem történt haláleset. Kevés beteg hagyta abba a kezelést nemkívánatos események miatt. A Kineret-kezelés abbahagyásának fő oka a hatástalanság volt, azonban a második leggyakoribb oka a betegség remissziója volt. Az SJIA-ban szenvedő betegek esetén a Kinerettel végzett hosszú távú kezelés jól tolerálható volt, a nemkívánatos események, köztük a macrophag-aktivációs szindróma (MAS) előfordulási gyakorisága nem növekedett az idő
előrehaladtával.

A Kineret és a DMARD-ok biztonságosságának és hatásosságának összehasonlításáról egy publikált 24 hetes, multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálatban számoltak be 22, glükokortikoid-dependens refrakter felnőttkori Still-betegség miatt kezelt betegnél. A 24. héten a 12, Kinerettel kezelt betegből hatnál jelentettek remissziót, míg a 10, DMARD-dal kezelt betegből kettőnél. A nyílt, kiterjesztett szakaszban lehetséges volt a készítményváltás vagy a komparátor készítmény kezeléshez adása, amennyiben 24 hét alatt nem következett be javulás. 17 beteg teljesítette a nyílt, kiterjesztett szakaszt (52 hét); a 14, Kineret-tel kezelt beteg közül 7, a 3, DMARD-okkal kezelt beteg közül pedig 2 volt ebben az időpontban remisszióban.

A Still-betegség esetében publikált további adatok alapján a Kineret gyorsan megszünteti a szisztémás tüneteket, például a lázat, a bőrkiütést és az akut fázisú reaktánsok szintjének emelkedését. A glükokortikoidok adagja számos esetben csökkenthető a Kineret-kezelés megkezdése után.

Gyermekek és serdülők
Összességében a Kineret hatásossági és biztonságossági profilja hasonló a CAPS-ban és Still-betegségben szenvedő felnőtt és gyermekkorú betegeknél.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál eltekint a Kineret vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől CAPS-ben és RA-ben (JIA-ban) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Biztonságosság a gyermekgyógyászati RA (JIA) betegeknél
A Kineret-et egy randomizált, vak elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban tanulmányozták 86, sokízületet érintő lefolyású JIA-ban (2-17 éves korig) szenvedő beteg esetén, akiket 1 mg/kg subcutan dózissal kezeltek naponta, 100 mg maximális dózisig. A 12 hetes nyílt bevonási szakaszban klinikai válaszreakciót adó 50 beteget randomizálták Kineret-re (25 beteg) vagy placebóra (25 beteg), amelyet további 16 hétig naponta adtak. E betegek alcsoportja egy társuló kiterjesztéses vizsgálatban maximum 1 évig tovább folytatta a nyílt kezelést a Kineret-tel. E vizsgálatokban a felnőtt RA-ben szenvedő betegekhez hasonló nemkívánatos eseményeket figyeltek meg. E vizsgálati adatok nem elégségesek a hatásosság bizonyításához, ezért a Kineret gyermekgyógyászati alkalmazásra nem ajánlott JIA esetén.

Immunogenitás Lásd 4.8 pont.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az anakinra abszolút biohasznosulása egészséges egyéneknél (n = 11) 70 mg-os subcutan bolus injekció beadását követően 95%. Az abszorpciós folyamat határozza meg az anakinra subcutan beadását követő plazma clearance időtartamát. Rheumatoid arthritises egyéneknél az anakinra subcutan alkalmazását követően, klinikailag releváns dózis mellett (1-2 mg/kg; n = 18) 3 és 7 óra közötti időszakban alakult ki a maximális plazmakoncentráció. A plazmakoncentráció észlelhető eloszlási fázis nélkül csökkent, és a terminális felezési idő 4 és 6 óra között volt. Rheumatoid arthritises betegeknél nem figyeltek meg váratlan akkumulációt a napi dózis maximum 24 héten keresztüli subcutan beadását követően. A clearance (CL/F) és az eloszlási térfogat (Vd/F) becsült átlaga (SD) az adatok populációanalízise alapján két farmakokinetikai vizsgálat szerint 35 RA-ben szenvedő betegnél 105 (27) ml/perc, ill. 18,5 (11) l volt. A humán és állatkísérletekből származó adatok azt mutatták, hogy a vese a legfontosabb szerv, amely az anakinra kiürüléséért felelős. Az RA-ben szenvedő betegek esetében az anakinra clearance értéke párhuzamosan nőtt a kreatininclearance értékével.

A demográfiai változóknak az anakinra farmakokinetikájára gyakorolt hatását 341, naponta 30, 75 és 150 mg dózisú subcutan alkalmazott anakinra-injekcióval 24 héten át kezelt betegből álló populáció farmakokinetikai elemzése során vizsgálták. A várható anakinra clearance a kreatinin-clearance és a testtömeg emelkedésével párhuzamosan emelkedett. A vizsgált populáció farmakokinetikai elemzése kimutatta, hogy a plazma clearance középértéke subcutan bolus injekció beadását követően férfiaknál kb. 14%-kal nagyobb volt, mint nőknél, és a 65 év alatti egyéneknél kb. 10%-al nagyobb volt, mint a 65 évet betöltötteknél vagy annál idősebbeknél. Azonban a kreatinin-clearance és a testtömeg figyelembevételével a nem és az életkor nem jelentettek szignifikáns faktort a plazma clearance középértékét illetően. Nincs szükség az adagolás életkor vagy nem szerinti módosítására.

Általában a CAPS-ben szenvedő betegek farmakokinetikai tulajdonságai hasonlók az RA-ben szenvedő betegeknél tapasztalt kinetikához. A CAPS-ben szenvedő betegeknél hozzávetőleges dózis linearitást figyeltek meg, az arányosnál magasabb növekedés irányába mutató enyhe tendenciával. Nincsenek 4 évnél fiatalabb gyermekek esetében szerzett farmakokinetikai adatok, de 8 hónapos kortól van klinikai tapasztalat, és amikor az adagolást az ajánlott 1-2 mg/kg-os napi dózissal indították, nem merültek fel biztonságossági problémák. Farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre idősebb CAPS-ben szenvedő betegeknél. A cerebrospinalis folyadékba terjedő megoszlás bizonyítást nyert.

Az anakinra dózisnormalizált, dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációjának mediánja az SJIA-ban szenvedő (3-betöltött 18 éves) betegeknél a 28. héten összemérhető volt az RA-ben szenvedő betegeknél megfigyelt értékkel.

Májkárosodás
12, májműködési zavarban (Child-Pugh, B stádium) szenvedő betegnél végeztek vizsgálatot egyszeri
1 mg/kg intravénás dózissal. A farmakokinetikai paraméterek nem különböztek jelentős mértékben az egészséges önkéntesekétől, kivéve, hogy a clearance körülbelül 30%-kal csökkent az egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálat adataihoz képest. A kreatinin-clearance arányos csökkenését észlelték a májkárosodásban szenvedő populációban. Ennek megfelelően a clearance csökkenését legvalószínűbben a szóban forgó populációban a vesefunkció csökkenésével lehet magyarázni. Ezek az adatok azt támasztják alá, hogy a Child-Pugh B stádiumú májműködési zavarban szenvedő gyermekeknél nincs szükség az adagolás módosítására. Lásd 4.2 pont.

Vesekárosodás
Az enyhe fokú (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) és közepesen súlyos fokú (kreatinin-clearance
30-49 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Kineret átlagos plazma clearance-e sorrendben 16%-kal, illetve 50%-kal csökkent. Súlyos veseelégtelenség és végstádiumú vesebetegségben (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) az átlagos plazma clearance sorrendben 70%-kal, illetve 75%-kal csökkent. A Kineret alkalmazott dózisának kevesebb, mint 2,5%-át távolította el a hemodialízis vagy a folyamatos ambuláns peritoneális dialízis. Ezek az adatok azt támasztják alá, hogy nincs szükség az adagolás módosítására az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) Lásd 4.2 pont.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányoknál a humán dózis (2 mg/kg/nap) 100-szorosáig nem figyelték meg az anakinra ártalmas hatását a termékenység, a korai fejlődés, az embrionális/foetalis fejlődés, a szülés vagy a születés utáni fejlődés tekintetében. Nyulaknál a humán dózis 100-szorosáig nem figyeltek meg ártalmas hatást az embrionális/foetalis fejlődésre.

A DNS-sel kapcsolatos veszélyek meghatározására készült standard egységekből álló tesztek során az anakinra nem okozott bakteriális vagy emlős sejten belüli génmutációt. Az anakinra egerek csontvelősejtjeiben nem növelte sem a kromoszóma-rendellenességek előfordulását, sem a mikronukleusz gyakoriságát. Az anakinra karcinogén potenciáljának értékelésére nem végeztek hosszú időtartamú kísérleteket. Fokozott IL-1ra expressziós és IL-1-ra mutáns "knock-out" egerekben nem mutatták ki a tumorfejlődés veszélyének megnövekedését.

Patkányoknál végzett szabályos toxikológiai és toxikokinetikai vizsgálatok nem igazolták, hogy a Kineret megváltoztatná a metotrexát toxikológiáját vagy farmakokinetikáját.

A születésük utáni 7. naptól a serdülőkorukig a humán dózis legfeljebb 100-szorosával kezelt fiatal patkányok nem mutattak a kezelés mellékhatásaira utaló, semmilyen tünetet.