Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz. Fehér-törtfehér korong vagy por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 3,5 mg bortezomib (mannit-boronsav-észter formájában) injekciós üvegenként. 1,4 ml oldószerrel történő feloldást követően a subcutan injekciós oldat 2,5 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. 3,5 ml oldószerrel történő feloldást követően az intravénás injekciós oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit (E421). Javallat4.1 Terápiás javallatok A Bortezomib Teva monoterápiában vagy pegilált liposzomális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinálva javallott progresszív myeloma multiplex kezelésére, olyan felnőtt betegeknél, akik korábban legalább egy terápiás próbálkozáson estek át és már részesültek haemopoetikus őssejt-transzplantációban vagy arra alkalmatlanok. A Bortezomib Teva melfalánnal és prednizonnal kombinációban javallott korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő és nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmatlan felnőtt betegeknek. A Bortezomib Teva, dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombináltan, olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőttek indukciós kezelésére javallott, akik nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmasak. A Bortezomib Teva rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban olyan, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak a haemopoetikus őssejt-transzplantációra. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Bortezomib Teva-kezelés csak a daganatos betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kezdhető meg, a Bortezomib Teva badását pedig olyan egészségügyi szakember végezheti, aki járatos a kemoterápiás készítmények alkalmazásában. A Bortezomib Teva-t kizárólag egészségügyi szakember készítheti el (lásd 6.6 pont). Adagolás progresszív myeloma multiplex kezelése esetén (olyan betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak) Monoterápia A Bortezomib Teva 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület-m2 hetente két alkalommal két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Ajánlott, hogy a betegek a komplett válasz megerősítését követően még két ciklusban kapják a Bortezomib Teva-t. Ajánlott továbbá, hogy azok a betegek, akik reagáltak a kezelésre, de nem érték el a komplett remissziót, összesen 8 cikluson át részesüljenek a Bortezomib Teva terápiában. A Bortezomib Teva egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. Adagmódosítások a terápia során, illetve a kezelés újrakezdése monoterápiában A Bortezomib Teva-kezelést félbe kell szakítani bármilyen 3-as fokozatú nem hematológiai toxicitás, illetve bármilyen 4-es fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor, kivéve a neuropathia kialakulását, amely az alábbiakban külön ismertetésre kerül (lásd még 4.4 pont). Ha a toxikus tünetek megszűntek, a Bortezomib Teva-kezelést újra lehet kezdeni 25%-kal csökkentett adaggal (1,3 mg/testfelület-m2-ről 1,0 mg/testfelület-m2-re, 1,0 mg/testfelület-m2-ről 0,7 mg/testfelület-m2-re). Ha a toxikus tünetek nem szűnnek meg, illetve az alkalmazott legalacsonyabb dózis alkalmazásakor is visszatérnek, fontolóra kell venni a Bortezomib Teva-kezelés abbahagyását, kivéve, ha a várható terápiás haszon egyértelműen meghaladja a kezelés kockázatát. Neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia Azok a betegek, akiknél a bortezomib-kezeléssel összefüggésben neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia alakult ki, az 1. táblázat alapján kezelendők (lásd 4.4 pont). Azok a betegek, akik már előzőleg súlyos neuropathiában szenvedtek, csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése után részesülhetnek Bortezomib Teva-kezelésben. 1. táblázat: Ajánlott* adagolás-módosítások bortezomib-kezeléssel összefüggésben kialakult neuropathia esetén A neuropathia súlyossága Adagolás módosítása 1. fokozat (tünetmentes; mély ínreflexek elvesztése vagy paraesthesia) fájdalom vagy funkcionális zavarok nélkül Nem szükséges. 1. fokozat fájdalommal vagy 2. fokozat [közepes fokú tünetek; az eszközöket igénylő napi tevékenység (Activities of Daily Living, ADL)** korlátozva] A Bortezomib Teva dózis 1,0 mg/m2-re csökkentendő vagy a Bortezomib Teva adagolás rendjét változtassa hetente egyszeri 1,3 mg/m2-re. 2. fokozat fájdalommal vagy 3. fokozat [súlyos tünetek; az önellátásra vonatkozó mindennapi tevékenység (ADL)*** korlátozva] A Bortezomib Teva-kezelést meg kell szakítani a toxikus tünetek megszűntéig. A toxikus mellékhatások megszűnte után a Bortezomib Teva-kezelés újraindítható 0,7 mg/testfelület-m2-re csökkentett hetente egyszeri adaggal. 4. fokozat (életveszélyes következmények; azonnali beavatkozást igényel) és/vagy súlyos vegetatív neuropathia A Bortezomib Teva-kezelést abba kell hagyni. * Myeloma multiplexben szenvedő betegeken végzett II. és III. fázisú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt adagolás-módosítások alapján. A besorolást az NCI Common Toxicity Criteria CTCAE 4.0-es változata alapján állapították meg. ** Eszközöket igénylő napi tevékenység (Instrumental ADL): vonatkozik ételkészítésre, élelmiszer vagy ruházat vásárlására, telefonhasználatra, pénzhasználatra, stb. *** Önellátásra vonatkozó mindennapi tevékenység (Self care ADL): vonatkozik fürdésre, felöltözésre és levetkőzésre, önálló étkezésre, WC-használatra, gyógyszerek bevételére, és nem ágyhoz kötöttségre. Kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnal A Bortezomib Teva 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület-m2 hetente két alkalommal, két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A Bortezomib Teva egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A pegilált liposzomális doxorubicint 30 mg/m2-es adagban, a Bortezomib Teva terápiás ciklus 4. napján, 1 órás intravénás infúzióban adják a Bortezomib Teva injekció után. Ez a kombinált kezelés 8 ciklusig alkalmazható, mindaddig, ameddig a betegnél progresszió nem lép fel, illetve ameddig a kezelést a beteg tolerálja. A komplett választ elérő betegek legalább két ciklussal folytathatják a kezelést a komplett válasz első megerősítését követően, akkor is, ha így a kezelés 8 ciklusnál többet tesz szükségessé. Olyan betegek, akiknél a paraprotein szintek 8 ciklust követően csökkennek, szintén folytathatják ezt a kezelést mindaddig, ameddig az tolerálható és ameddig a válaszkészség fennáll. A pegilált liposzomális doxorubicinra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban. Kombináció dexametazonnal A Bortezomib Teva 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület-m2 hetente két alkalommal, két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A Bortezomib Teva egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont 20 mg-os adagban szájon át, a Bortezomib Teva terápiás ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján adják. Ennek a kombinált kezelésnek 4 kezelési ciklusát követően terápiás választ vagy a betegség stabil állapotát elérő betegek kezelése tovább folytatható ennek a kombinációnak legfeljebb 4 további kezelési ciklusával. A dexametazonra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban. A dózis módosítása kombinált kezelés esetén, progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél Kombinált kezelés esetén a Bortezomib Teva dózisának módosításakor a monoterápia esetén fent leírt dózismódosítási irányelveket kell követni. Adagolás myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt-transzplantációra nem alkalmas betegeknél Melfalánnal és prednizonnal kombinált kezelés A Bortezomib Teva 3,5 mg por oldatos injekcióhoz készítményt intravénás vagy subcutan injekció formájában orális melfalánnal és orális prednizonnal kombinációban alkalmazzák, amint azt a 2. táblázat mutatja. Kezelési ciklusként 6 hetes időszakot határoztak meg. Az 1-4. ciklusban a Bortezomib Teva-t hetente kétszer alkalmazzák az 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. és 32. napon. Az 5-9. ciklusban a Bortezomib Teva-t hetente egyszer alkalmazzák az 1., 8., 22. és 29. napon. A Bortezomib Teva egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A melfalánt és a prednizont egyaránt szájon át kell adni minden Bortezomib Teva kezelési ciklus első hetének 1., 2., 3. és 4. napján. Ezzel a kombinált kezeléssel kilenc kezelési ciklust alkalmaznak. 2. táblázat: A Bortezomib Teva ajánlott adagolása melfalánnal és prednizonnal kombinációban Bortezomib Teva hetente kétszer (1-4. ciklus) Hét 1. 2. 3. 4. 5. 6. Btz (1,3 mg/m2) 1. nap - - 4. nap 8. nap 11. nap kezelési szünet 22. nap 25. nap 29. nap 32. nap kezelési szünet M (9 mg/m2) P (60 mg/m2) 1. nap 2. nap 3. nap 4. nap - - kezelési szünet - - - - kezelési szünet Bortezomib Teva hetente egyszer (5-9. ciklus) Hét 1. 2. 3. 4. 5. 6. Btz (1,3 mg/m2) 1. nap - - - 8. nap kezelési szünet 22. nap 29. nap kezelési szünet M (9 mg/m2) P (60 mg/m2) 1. nap 2. nap 3. nap 4. nap - kezelési szünet - - kezelési szünet Btz = Bortezomib Teva; m = melfalán, p = prednizon Adagmódosítások a kezelés alatt és a kezelés újrakezdése melfalánnal és prednizonnal kombinált terápia esetén Egy új terápiás ciklus megkezdése előtt: * a vérlemezkeszám legyen ?70 × 109/l és az abszolút neutrofilszám legyen ?1,0 × 109/l. * a nem hematológiai toxicitások mérséklődjenek 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre. 3. táblázat: Adagolás-módosítások a későbbi ciklusokban melfalánnal és prednizonnal kombinált Bortezomib Teva terápia esetén Toxicitás Adagolás-módosítás vagy -késleltetés Hematológiai toxicitás egy ciklus során * Ha tartós, 4-es fokozatú neutropeniát, thrombocytopeniát, vagy vérzéses thrombocytopeniát tapasztalnak az előző ciklusban A melfalán adagjának 25%-os csökkentése megfontolandó a következő ciklusban. * Ha a vérlemezkeszám ?30 × 109/l vagy az ANC ?0,75 × 109/l a Bortezomib Teva adásának napján (kivéve az 1. napon) A Bortezomib Teva-t nem szabad adagolni. * Ha egy ciklusban több Bortezomib Teva adagot nem adnak be (a hetente kétszeri alkalmazás során ?3 adagot vagy a hetente egyszeri alkalmazás során ?2 adagot) A Bortezomib Teva adagot egy dózisszinttel csökkenteni kell (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re). 3-as vagy magasabb fokozatú, nem hematológiai toxicitások A Bortezomib Teva-terápiát addig fel kell függeszteni, amíg a toxicitás tünetei 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre mérséklődnek. Majd a Bortezomib Teva újra kezdhető eggyel csökkentett (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) dózisszinten. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén fel kell függeszteni és/vagy módosítani kell a Bortezomib Teva adagolását az 1. táblázatban leírtak szerint. A melfalánnal és prednizonnal kapcsolatos további információért olvassa el a megfelelő alkalmazási előírást. Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél (indukciós kezelés) Kombinált terápia dexametazonnal A Bortezomib Teva 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik 1,3 mg/testfelület-m2 ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a háromhetes időszak egy kezelési ciklus. A Bortezomib Teva egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont a Bortezomib Teva kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján alkalmazzák szájon át, 40 mg-os dózisban. Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak. Kombinált terápia talidomiddal és dexametazonnal A Bortezomib Teva 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik 1,3 mg/testfelület-m2 ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 28 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a négyhetes időszak egy kezelési ciklus. A Bortezomib Teva egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont szájon át, 40 mg-os dózisban a Bortezomib Teva kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján alkalmazzák. A talidomidot szájon át, napi 50 mg-os dózisban alkalmazzák az 1-14. napon, és ha a beteg jól tolerálja, a dózist a 15-28. napon 100 mg-ra emelik, majd a második kezelési ciklustól tovább növelhetik napi 200 mg-ra (lásd 4. táblázat). Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak. Javasolt, hogy a legalább részleges remissziót mutató betegek további 2 kezelési ciklust kapjanak. 4. táblázat: Adagolás bortezomib kombinációs terápia esetén a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt- transzplantációra alkalmas betegeknél Btz+Dx 1-4. ciklus Hét 1 2 3 Btz (1,3 mg/m2) 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési szünet Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap - Btz+Dx+T 1. ciklus Hét 1 2 3 4 Btz (1,3 mg/m2) 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési szünet kezelési szünet T 50 mg naponta naponta - - T 100 mga - - naponta naponta Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap - - 2-4. ciklusb Btz (1,3 mg/m2) 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési szünet kezelési szünet T 200 mga naponta naponta naponta naponta Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap - - Btz = Bortezomib Teva; Dx = dexametazon; T = talidomid a Amennyiben a talidomid 50 mg-os dózisát tolerálták, a dózist az első ciklus harmadik hetétől 100 mg-ra, illetve a 100 mg-os dózis tolerálása esetén a második ciklustól 200 mg-ra emelték. b 6 ciklusig adható olyan betegeknek, akiknél legalább részleges remissziót sikerült elérni a 4. ciklust követően. Adagmódosítások a transzplantációra alkalmas betegeknél A Bortezomib Teva adagmódosításai esetén a monoterápiára vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat kell követni. Továbbá, amikor a Bortezomib Teva-t együtt adják más kemoterápiás gyógyszerekkel, toxicitás esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírásai ajánlásainak megfelelően meg kell fontolni az adagjaik megfelelő csökkentését is. Adagolás korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél Rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált kezelés (BtzR-CAP) A Bortezomib Teva 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület-m2 hetente két alkalommal, két héten át, az 1., 4., 8. és 11. napon, amit a 12-21. napokon egy 10 napos pihenési időszak követ. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Hat Bortezomib Teva ciklus javasolt, bár azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezik, két további Bortezomib Teva ciklus adható. A Bortezomib Teva egymást követő dózisai között legalább 72 órának el kell telnie. Minden egyes Bortezomib Teva 3 hetes terápiás ciklus 1. napján az alábbi gyógyszerek kerülnek beadásra, intravénás infúzióként: rituximab 375 mg/m2, ciklofoszfamid 750 mg/m2 és doxorubicin 50 mg/m2. Minden egyes Bortezomib Teva terápiás ciklus 1., 2., 3., 4. és 5. napján 100 mg/m2 prednizon kerül beadásra, szájon át. Dózismódosítás korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt Egy új kezelési ciklus elkezdése előtt: * A thrombocytaszám ? 100 000 sejt/µl és az abszolút neutrophilszám (ANC) ? 1500 sejt/µl kell, hogy legyen. * A thrombocytaszám ? 75 000 sejt/µl kell legyen csontvelő-infiltráció vagy lienalis sequestratio esetén. * Hemoglobin ? 8 g/dl * A nem hematológiai toxicitásoknak 1. fokozatúra vagy a kezelés előtti szintűre kell enyhülniük. A Bortezomib Teva-kezelést bármilyen, legalább 3. fokozatú, a bortezomibbal összefüggő nem hematológiai toxicitás (kivéve neuropathia) vagy legalább 3. fokozatú hematológiai toxicitás esetén abba kell hagyni (lásd még 4.4 pont). A dózismódosítást lásd alább, az 5. táblázatban. Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolóniastimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolóniastimuláló faktorok profilaktikus adását. A thrombocytopenia kezelésére thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van. 5. táblázat: Dózismódosítás korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt Toxicitás Az adagolás módosítása vagy késleltetése Hematológiai toxicitás * ? 3. fokozatú neutropenia lázzal, több mint 7 napig tartó, 4. fokozatú neutropenia, a thrombocytaszám < 10 000 sejt/µl. A Bortezomib Teva-kezelést legfeljebb 2 hétig szüneteltetni kell, amíg a beteg abszolút neutrophilszáma ? 750 sejt/µl, és a thrombocytaszáma ? 25 000 sejt/µl nem lesz. * Ha a Bortezomib Teva kihagyása után a toxicitás a fent meghatározott módon nem szűnik meg, akkor a Bortezomib Teva adását abba kell hagyni. * Ha a toxicitás megszűnik, azaz a beteg abszolút neutrophilszáma ? 750 sejt/µl, és a thrombocytaszáma ? 25 000 sejt/µl, akkor a Bortezomib Teva adása egy dózisszinttel csökkentett adagban (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) újra elkezdhető. * Ha a Bortezomib Teva adagolásának napján (minden ciklus 1. napját kivéve) a thrombocytaszám < 25 000 sejt/µl vagy az abszolút neutrophilszám < 750 sejt/µl A Bortezomib Teva-kezelést ki kell hagyni. A bortezomibbal összefüggőnek ítélt, ? 3 fokozatú nem hematológiai toxicitások A Bortezomib Teva-kezelést ki kell hagyni, amíg a toxicitási tünetek 2. fokozatúra vagy még jobbra nem enyhülnek. Ezután a Bortezomib Teva adása egy dózisszinttel csökkentett adagban (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) újra elkezdhető. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén a Bortezomib Teva-t az 1. táblázatban ismertetett módon ki kell hagyni vagy a dózisát módosítani kell. Emellett, amikor a Bortezomib Teva-t más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban adják, toxicitási események esetén ezen gyógyszerek dózisainak a saját Alkalmazási előírásukban szereplő ajánlások szerinti, megfelelő csökkentése mérlegelendő. Különleges betegcsoportok Időskorúak Nincs arra utaló adat, hogy myeloma multiplexben vagy köpenysejtes lymphomában szenvedő, 65 évesnél idősebb betegeken történő alkalmazáskor szükség lenne a dózis módosítására. Nincsenek vizsgálatok idős, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknek adott bortezomibbal. Következésképpen erre a betegcsoportra vonatkozó adagolási ajánlás nem adható. Korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban bortezomib-expozícióban a 65-74 éves korcsoport, illetve a ? 75 éves betegek 42,9%-a, illetve 10,4%-a részesült. A ? 75 éves betegek kevésbé tolerálták a BtzR-CAP és az R-CHOP kezelési sémákat (lásd 4.8 pont). Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a javasolt adaggal kell kezelni, az adag módosítása nem szükséges. A közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a Bortezomib Teva-t az első kezelési ciklusban injekciónként 0,7 mg/m2-re csökkentett adagban kell alkalmazni, majd a beteg tolerabilitása függvényében megfontolható az adag 1,0 mg/m2-re emelése vagy a dózis további, 0,5 mg/m2-re történő csökkentése (lásd 6. táblázat, és 4.4 és 5.2 pont). 6. táblázat: A bortezomib kezdő adagjának ajánlott módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél A májkárosodás mértéke* Bilirubinszint SGOT- (ASAT-) szintek A kezdő adag módosítása Enyhe fokú ?1,0 × ULN >ULN Nem szükséges >1,0 × - 1,5 × ULN Bármilyen Nem szükséges Közepesen súlyos fokú >1,5 × - 3 × ULN Bármilyen Az első terápiás ciklusban csökkentse a Bortezomib Teva adagot 0,7 mg/m2-re. A további ciklusokban a beteg tolerabilitásának függvényében mérlegelje az adag 1,0 mg/m2-re történő emelését vagy a dózis 0,5 mg/m2-re történő további csökkentését. Súlyos fokú >3 × ULN Bármilyen Rövidítések: SGOT=szérum glutamát-oxálacetát transzamináz; ASAT= aszpartát aminotranszferáz; ULN=a normál érték felső határa. *A májkárosodás mértékét (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) a NCI Organ Dysfunction Working Group májkárosodásra vonatkozó ajánlása alapján állapították meg. Vesekárosodás A bortezomib farmakokinetikája nem módosul enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] >20 ml/perc/1,73 m2), ezért adagmódosítás ilyen betegeknél nem szükséges. Nem ismert, hogy a bortezomib farmakokinetikája módosul-e súlyos vesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegeknél (CrCl <20 ml/perc/1,73 m2). Mivel a dialízis csökkentheti a bortezomib koncentrációját, a Bortezomib Teva-t a dialízis kezelés után kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A bortezomib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A Bortezomib Teva 2,5 mg és 3,5 mg por oldatos injekcióhoz készítmények intravénás vagy subcutan alkalmazásra valók. A Bortezomib Teva 1 mg por oldatos injekcióhoz csak intravénás alkalmazásra való. A Bortezomib Teva-t más módokon nem szabad beadni. Az intrathecalis alkalmazás halált okozott. Intravénás injekció A Bortezomib Teva 3,5 mg elkészített oldatot 3-5 másodperc alatt, perifériás vagy centrális intravénás kanülön keresztül, intravénás bólusz injekció formájában kell beadni, melyet egy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciós öblítés követ. A Bortezomib Teva egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. Subcutan injekció A Bortezomib Teva 3,5 mg elkészített oldatot subcutan a comb (jobb vagy bal) vagy a has (jobb vagy bal oldali) területébe adják. Az oldatot subcutan 45-90°-os szögben kell beadni. Az injekció beadási helyét váltogatni kell az egymást követő injekcióknál. Amennyiben a Bortezomib Teva subcutan injekció beadását követően helyi reakció alakul ki az injekció beadási helyén, akkor kevésbé koncentrált Bortezomib Teva oldat adható subcutan (Bortezomib Teva 3,5 mg-ot kell feloldani 1 mg/ml-re a 2,5 mg/ml helyett) vagy ajánlott az intravénás injekcióra váltás. Amikor a Bortezomib Teva más gyógyszerekkel kombinációban kerül alkalmazásra, olvassa el ezeknek a készítményeknek az Alkalmazási előírásában az alkalmazásra vonatkozó utasításokat. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, a bórral vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A tüdő akut, diffúz, infiltratív betegsége, illetve pericardium-betegség. Amikor a Bortezomib Teva-t más gyógyszerekkel kombináltan adják, a további ellenjavallatokat lásd e gyógyszerek alkalmazási előírásában. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Amikor a Bortezomib Teva-t más gyógyszerekkel kombináltan adják, a további különleges figyelmeztetéseket és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedéseket el kell olvasni e gyógyszerek alkalmazási előírásában a kezelés megkezdése előtt. A talidomid alkalmazása során különös figyelmet kell fordítani a terhességi tesztre, és fogamzásgátlási intézkedések szükségesek (lásd 4.6 pont). Intrathecalis alkalmazás A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett. A Bortezomib Teva 1 mg por oldatos injekcióhoz csak intravénás alkalmazásra való, míg a Bortezomib Teva 2,5 mg és 3,5 mg por oldatos injekcióhoz készítmények intravénásan vagy subcutan is alkalmazhatók. A Bortezomib Teva-t tilos intrathecalisan adni. Gastrointestinalis toxicitás A gastrointestinalis toxicitás, beleértve a hányingert, hasmenést, hányást és székrekedést, nagyon gyakori a bortezomib-kezelés során. Mivel ileusos eseteket nem gyakran jelentettek (lásd 4.8 pont), azokat a betegeket, akiknek székrekedésük van, fokozott megfigyelés alatt kell tartani. Hematológiai toxicitás A bortezomib-kezelés igen gyakran jár hematológiai toxicitással (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia). A bortezomibbal kezelt, relapszusban lévő myeloma multiplexes betegekkel és a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban bortezomibbal (BtzR-CAP) kezelt, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az egyik leggyakoribb hematológiai toxicitás az átmeneti thrombocytopenia volt. A thrombocytaszám az egyes bortezomib-kezelési ciklusok 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. Nem volt jele kumulálódó thrombocytopeniának. A mért, átlagos legalacsonyabb thrombocytaszám körülbelül a kiindulási érték 40%-a volt a monoterápiával végzett myeloma multiplex vizsgálatokban, és 50%-a volt a köpenysejtes lymphoma vizsgálatban. Előrehaladott myelomában szenvedő betegeknél a thrombocytopenia súlyossága összefüggésben állt a kezelés előtti thrombocytaszámmal: a kezelés előtti <75 000/µl thrombocytaszám esetén 21 beteg 90%-ánál a vizsgálat során ?25 000/µl-es thrombocytaszámot mértek, beleértve a betegek 14%-át, ahol a thrombocytaszám <10 000/µl volt. Ezzel ellentétben, amikor a kezelés előtti thrombocytaszám >75 000/µl volt, a 309 betegnek mindössze 14%-ánál mértek ?25 000/µl-es értéket a vizsgálat során. A köpenysejtes lymphomában (MCL) szenvedő betegeknél (LYM-3002 vizsgálat) magasabb volt a ? 3. fokozatú thrombocytopenia előfordulási gyakorisága (56,7%, ill. 5,8%) a bortezomib terápiás csoportban (BtzR-CAP), mint a bortezomibbal nem kezelt csoportban (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon [R-CHOP]). A két terápiás csoport az összes fokozatú vérzéses esemény (6,3% a BtzR-CAP-csoportban és 5,0% az R-CHOP-csoportban), valamint a 3. és magasabb fokozatú vérzéses esemény (BtzR-CAP: 4 beteg [1,7%]; R-CHOP: 3 beteg [1,2%]) teljes előfordulási gyakorisága tekintetében hasonló volt. A BtzR-CAP-csoportban a betegek 22,5%-a kapott thrombocyta transzfúziót, szemben az R-CHOP-csoport betegeinek 2,9%-ával. A bortezomib-kezeléssel összefüggésben gastrointestinalis és intracerebralis vérzésről számoltak be. Ezért a thrombocytaszámot minden egyes Bortezomib Teva dózist megelőzően monitorozni kell. A Bortezomib Teva-terápiát fel kell függeszteni, ha a thrombocytaszám <25 000/µl, vagy melfalánnal és prednizonnal történő kombináció esetén, ha a thrombocytaszám ?30 000/µl (lásd 4.2 pont). A terápiás előny/kockázat alapos mérlegelése szükséges, különösképpen közepes fokú és súlyos thrombocytopenia, valamint vérzési kockázat esetén. A Bortezomib Teva-terápia folyamán gyakran el kell végezni a teljes vérkép (complete blood counts: CBC) és a kvalitatív vérkép ellenőrzését, beleértve a thrombocytaszámot is. Thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van (lásd 4.2 pont). MCL-ben szenvedő betegeknél a ciklusok között reverzibilis tranziens neutropeniát észleltek, a kumulatív neutropeniára utaló bizonyíték nélkül. A neutrofilszám az egyes bortezomib-kezelési ciklusok 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. A LYM-3002 vizsgálatban kolóniastimuláló faktor szupportív kezelést adtak a BtzR-CAP karon lévő betegek 78%-ának, és az R-CHOP karon lévő betegek 61%-ának. Mivel a neutropeniás betegeknél emelkedett a fertőzések kockázata, monitorozni kell náluk a fertőzés okozta panaszokat és tüneteket, és azonnal kezelni kell azt. Hematológiai toxicitás esetén a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolóniastimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolóniastimuláló faktorok profilaktikus adását (lásd 4.2 pont). Herpes zoster vírus reaktiváció A Bortezomib Teva-val kezelt betegek esetében javasolt az antivirális profilaxis. A III. fázisú vizsgálatban a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a herpes zoster reaktiváció összes előfordulása gyakoribb volt a bortezomib+melfalán+prednizon kombinációval kezelt betegek körében, mint a melfalán+prednizonnal kezeltek között (sorrendben 14%, ill. 4%). A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002 vizsgálat) a herpes zoster fertőzés előfordulási gyakorisága 6,7% volt a BtzR-CAP karon, és 1,2% volt az R-CHOP karon (lásd 4.8 pont). Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódás és fertőzés Amikor rituximabot alkalmaznak a Bortezomib Teva-val kombinációban, akkor a kezelés elkezdése előtt a HBV fertőzés által veszélyeztetett betegeknél mindig HBV-szűrést kell végezni. A hepatitis B hordozóknál és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis B fertőzés szerepel, a rituximabbal kombinált Bortezomib Teva-kezelés ideje alatt és azt követően szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés klinikai és laboratóriumi tüneteit. Vírusellenes szerekkel végzett profilaxis mérlegelendő. További információkért olvassa el a rituximab Alkalmazási előírását. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) Bortezomibbal kezelt betegeknél a John Cunningham (JC) vírusfertőzéssel nem tisztázott ok-okozati összefüggésben álló, progresszív multifokális leukoencephalopathiához és halálhoz vezető, nagyon ritka eseteket jelentettek. Azok a betegek, akiknél progresszív multifokális leukoencephalopathiát diagnosztizáltak, korábban vagy egyidejűleg immunszuppresszív kezelésben részesültek. A PML eseteinek többségét az első bortezomib adagot követő 12 hónapon belül diagnosztizálták. A betegeknél a központi idegrendszeri eltérések differenciál-diagnózisának részeként rendszeres időközönként ellenőrizni kell a PML-re utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. A PML diagnózisának gyanúja esetén a beteget progresszív multifokális leukoencephalopathiával foglalkozó szakorvoshoz kell irányítani, és a PML diagnózis megállapítására alkalmas vizsgálati eljárásokat kell kezdeményezni. A PML diagnózisának igazolása esetén a Bortezomib Teva-kezelést abba kell hagyni. Perifériás neuropathia A bortezomib-kezeléssel összefüggésben nagyon gyakori a perifériás neuropathia kialakulása, amely többnyire szenzoros típusú. Azonban jelentettek súlyos motoros neuropathiás eseteket szenzoros, perifériás neuropathiával vagy anélkül. A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága emelkedik a kezelés kezdetén, és a megfigyelések szerint az 5. ciklus során éri el maximumát. Ajánlatos a betegeket gondos megfigyelés alatt tartani a neuropathia olyan tünetei irányában, mint az égő érzés, hyperaesthesia, hypaesthesia, paraesthesia, dyscomfort érzés, neuropathiás fájdalom vagy gyengeség. A bortezomib intravénás és subcutan alkalmazását összehasonlító III. fázisú vizsgálatban a ?2-es súlyossági fokú perifériás neuropathiás események előfordulási gyakorisága 24% volt a subcutan és 41% volt az intravénásan kezelt csoportban (p = 0,0124). A perifériás neuropathia ?3-as súlyossági foka fordult elő a subcutan csoport 6%-ánál, ill. az intravénás injekcióval kezelt csoport 16%-ánál (p = 0,0264). Az intravénásan alkalmazott bortezomibbal összefüggő perifériás neuropathia összes súlyossági fokának előfordulási gyakorisága az intravénás adagolás korábbi vizsgálataiban alacsonyabb volt, mint az MMY-3021 vizsgálatban. Azon betegeknél, akiken perifériás neuropathia alakult ki vagy meglévő neuropathiájuk rosszabbodott, neurológiai vizsgálatot kell végezni, és szükség lehet a Bortezomib Teva adag vagy az adagolási rend megváltoztatására vagy a subcutan alkalmazási módra váltásra (lásd 4.2 pont). A neuropathiát szupportív és egyéb terápiával kezelték. Bortezomib Teva-val kombinált, ismerten neuropathiával járó gyógyszerekkel (pl. talidomid) kezelt betegeknél a kezeléssel összefüggő neuropathia tüneteinek neurológiai vizsgálattal egybekötött korai és rendszeres monitorozása mérlegelendő, valamint szükség szerint meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés megszakítását. A perifériás neuropathián túlmenően a vegetatív neuropathia is hozzájárulhat egyes nemkívánatos reakciókhoz, ilyen például az orthostaticus hypotonia és a súlyos, ileusszal járó székrekedés. A vegetatív neuropathiára és annak a nemkívánatos hatásokhoz való hozzájárulására vonatkozóan kevés a rendelkezésre álló adat. Görcsrohamok Nem gyakori esetekben jelentettek görcsrohamokat olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében nem szerepelt görcsroham, illetve epilepszia. A görcsroham bármilyen kockázati tényezőjével rendelkező betegeknél fokozott odafigyelés szükséges. Hypotonia Bortezomib-kezelés kapcsán gyakran lép fel orthostaticus/posturalis hypotonia. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy középsúlyos, és a kezelés során bármikor kialakulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél az intravénásan alkalmazott bortezomib-kezelés során orthostaticus hypotonia alakult ki, a bortezomib-kezelés előtt nem volt jele az orthostaticus hypotoniának. A betegek többségénél az orthostaticus hypotoniát kezelni kellett. Az orthostaticus hypotoniában szenvedő betegek kis hányadánál ájulás is előfordult. Az orthostaticus/posturalis hypotonia nem közvetlenül a bortezomib bólusz infúzió beadásakor jelentkezik. Az esemény hatásmechanizmusa ismeretlen, bár legalábbis részben okozhatja vegetatív neuropathiás hatás. A vegetatív neuropathia összefügghet a bortezomib-kezeléssel, vagy a bortezomib súlyosbíthatja az olyan társbetegségeket, mint pl. neuropathia diabetica vagy amyloid neuropathia. Óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiken korábban ájulásos tünetek jelentkeztek, és ismerten hypotoniát okozó gyógyszeres kezelésben részesülnek, vagy akik dehidratálódtak az ismétlődő hányás vagy hasmenés miatt. Az orthostaticus/posturalis hypotonia kezelése kiterjedhet a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adagjának megváltoztatására, rehidrációra, valamint mineralokortikoidok és/vagy szimpatomimetikumok alkalmazására. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy forduljon orvoshoz szédülés, ájulásérzés vagy ájulás esetén. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) Bortezomibot kapó betegek körében PRES eseteket jelentettek. A PRES egy ritka, gyakran reverzibilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, ami jelentkezhet görcsroham, hypertonia, fejfájás, letargia, zavartság, vakság, valamint egyéb látási és neurológiai tünetek formájában. Agyi képalkotó eljárásokat, elsősorban mágneses rezonancia vizsgálatot (Magnetic Resonance Imaging, MRI) alkalmaznak a diagnózis megerősítésére. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES jelentkezik, a Bortezomib Teva-kezelést abba kell hagyni. Szívelégtelenség Pangásos szívelégtelenség akut kialakulását vagy súlyosbodását, és/vagy a balkamrai ejekciós frakció csökkenésének új megjelenését jelentették bortezomib-kezelés során. A folyadékretenció prediszponáló tényező lehet a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek kialakulásában. Szívbetegség kockázata esetén vagy fennálló szívbetegségben a beteg fokozott ellenőrzése szükséges. Elektrokardiogram vizsgálatok Klinikai vizsgálatok során, izolált esetekben a QT-intervallum megnyúlását észlelték, az ok-okozati összefüggés nem tisztázott. Tüdőbetegségek Bortezomib-kezelésben részesülő betegeknél ritkán ismeretlen eredetű akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségről, úgymint pneumonitisről, interstitialis pneumoniáról, tüdő-beszűrődésről és akut respiratorikus distress szindrómáról (ARDS) számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány eset fatális kimenetelű volt. A kezelést megelőzően mellkasröntgen-felvétel elkészítése ajánlott, ami a kezelés utáni esetleges tüdőelváltozások esetén a kiindulási állapot dokumentációjaként is szolgálhat. Újonnan jelentkező vagy rosszabbodó pulmonális tünetek (pl. köhögés, dyspnoe) esetén a diagnosztikus értékelést azonnal el kell végezni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni. A Bortezomib Teva-kezelés folytatása előtt az előny/kockázat arányt mérlegelni kell. Egy klinikai vizsgálatban (2 beteg közül) 2 beteg, akik akut myeloid leukemia relapszusa miatt nagy dózisú (2 g/m2 naponta) citarabint kaptak folyamatos infúzióban 24 órán keresztül, daunorubicinnel és bortezomibbal együtt, a kezelés elején ARDS-ben elhalálozott, és a vizsgálatot leállították. Ezért ez a specifikus kezelési séma, a folyamatos, 24 órán keresztüli infúzióban, nagy dózisú (2 g/m2 naponta) citarabinnal történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott. Vesekárosodás Gyakoriak a veseszövődmények myeloma multiplexben szenvedő betegeken. Vesekárosodásban szenvedő betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2 pont). Májkárosodás A bortezomibot a máj enzimei metabolizálják. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek bortezomib-expozíciója emelkedett. Ezeket a betegeket a Bortezomib Teva csökkentett adagjaival kell kezelni, a toxicitás szoros monitorozása mellett (lásd 4.2 és 5.2 pont). Hepatikus reakciók Ritkán májelégtelenségről számoltak be olyan betegeknél, akiket egyidejűleg bortezomibbal és más gyógyszerekkel kezeltek és súlyos társbetegségeik voltak. Egyes esetekben a májenzimek emelkedését, hyperbilirubinaemiát és hepatitist jelentettek. Ezek az elváltozások a bortezomib-kezelés abbahagyását követően reverzibilisek lehetnek (lásd 4.8 pont). Tumor-lysis szindróma Mivel a bortezomib citotoxikus vegyület, és a malignus plazmasejtek és MCL sejtek gyors pusztulását okozhatja, a kezelés szövődményeként tumor-lysis szindróma alakulhat ki. A tumor-lysis szindróma kockázata azoknál a betegeknél áll fenn, akiknek tumortömege magas a kezelést megelőzően. Az ilyen betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő óvintézkedéseket kell tenni. Gyógyszerek együttadása Fokozott megfigyelés alatt kell tartani a beteget, amennyiben a bortezomibot erős CYP3A4-gátlókkal együtt kapja. Óvatosan kell eljárni bortezomib és CYP3A4 vagy CYP2C19 szubsztrátok együttes adagolásakor (lásd 4.5 pont). Orális antidiabetikumokat szedő betegeknél meg kell győződni arról, hogy a betegeknek normális a májfunkciójuk, és kezelésükkor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5 pont). Feltehetően immunkomplex-függő reakciók Nem gyakran jelentettek potenciálisan immunkomplex-függő reakciókat, mint a szérumbetegség típusú reakciók, kiütéssel járó polyarthritis, proliferatív glomerulonephritis. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a bortezomib-kezelést meg kell szakítani. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Bortezomib Teva közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Bortezomib Teva nagyon gyakran fáradtságot, gyakran szédülést, nem gyakran syncopét és gyakran orthostaticus/posturalis hypotoniát vagy homályos látást okozhat. Ezért a betegeknek óvatosnak kell lenniük gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor, és azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha ezeket a tüneteket tapasztalják (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Az ajánlott dózis több mint kétszeres adagja akut, halálos kimenetelű szimptómás hypotoniát és thrombocytopeniát okozott. Lásd az Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bortezomib gyenge gátlója az alábbi citokróm P450 (CYP) izoenzimeknek: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Mivel a CYP2D6 csak kismértékben (7%) vesz részt a bortezomib metabolizációjában, a CYP2D6 gyengén metabolizáló fenotípusa várhatóan nem befolyásolja lényegesen a bortezomib teljes diszpozícióját. Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján értékelve a ketokonazol, egy erős CYP3A4-gátló, hatását a(z intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, 12 beteg adatai alapján azt találták, hogy az átlag bortezomib AUC 35%-kal emelkedett (CI90% [1,032 - 1,772]). Így azokat a betegeket, akiket bortezomibbal és erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, ritonavir) egyidejűleg kezelnek, gondosan kell ellenőrizni. Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján az omeprazol, egy erős CYP2C19-gátló hatását értékelve az intravénásan alkalmazott bortezomib farmakokinetikájára, tizenhét beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást. Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján, értékelve a rifampicin, egy erős CYP3A4-induktor hatását az intravénásan alkalmazott bortezomib farmakokinetikájára, az átlag bortezomib AUC 45%-os csökkenését találták 6 beteg adatai alapján. Ezért a bortezomib egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál és közönséges orbáncfű) nem ajánlott, mivel a hatásosság csökkenhet. Ugyanazon gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban értékelve a dexametazon, egy gyengébb CYP3A4-induktor hatását az intravénásan alkalmazott bortezomib farmakokinetikájára, 7 beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást. A melfalán-prednizon kombinációnak az intravénásan alkalmazott bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat a bortezomib átlag AUC 17%-os emelkedését mutatta 21 beteg adatai alapján. Ezt nem tekintik klinikailag jelentősnek. A klinikai vizsgálatok során hypoglykaemiáról nem gyakran és hyperglykaemiáról gyakran számoltak be az orális antidiabetikumot szedő cukorbetegeknél. Orális antidiabetikumot szedő betegeknél a Bortezomib Teva terápia során szükség lehet a vércukorszint gondos ellenőrzésére, és az antidiabetikus gyógyszerelés módosítására. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A bortezomib-kezelés alatt nem gyakran jelentett súlyos mellékhatások a szívelégtelenség, tumor-lysis szindróma, pulmonalis hypertonia, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma, akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségek és ritkán vegetatív neuropathia. A bortezomib-kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, hasmenés, székrekedés, hányás, fáradtság, láz, thrombocytopenia, anaemia, neutropenia, perifériás neuropathia (beleértve a szenzorost is), fejfájás, paraesthesia, étvágycsökkenés, dyspnoe, bőrkiütés, herpes zoster és myalgia. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Myeloma multiplex A 7. táblázat nemkívánatos hatásai a vizsgálók véleménye szerint legalább lehetséges vagy valószínű ok-okozati összefüggésben voltak a bortezomibbal. Ezek a mellékhatások 5476 beteg egyesített adatain alapulnak, akik közül 3996-ot kezeltek 1,3 mg/m2 bortezomibbal, és a 7. táblázat tartalmazza azokat. Összesítve, a bortezomibot myeloma multiplex kezelésre 3974 beteg esetében alkalmazták. A mellékhatások az alábbiak voltak szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti felosztásban. Az előfordulási gyakoriság definíciója: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 7. táblázat a MedDRA 14.1 változata alapján készült. Tartalmazza a forgalomba hozatalt követő, a klinikai vizsgálatokban nem megfigyelt mellékhatásokat is. 7. táblázat: Mellékhatások a bortezomibbal klinikai vizsgálatokban kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, valamint a forgalomba hozatalt követő összes mellékhatás indikációtól függetlenül#M Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések gyakori herpes zoster (beleértve: disszeminált és ophthalmicus formák), pneumonia*, herpes simplex*, gombás fertőzés* nem gyakori fertőzés*, bakteriális fertőzés*, vírusfertőzés*, sepsis (beleértve: septicus shock)*, bronchopneumonia, herpes vírus okozta fertőzés*, meningoencephalitis herpetica#M, bacteriaemia (beleértve: Staphylococcus okozta), hordeolum, influenza, cellulitis, eszköz alkalmazásával összefüggésbe hozható fertőzés, bőrfertőzés*, fülfertőzés*, Staphylococcus fertőzés, fogfertőzés* ritka meningitis (beleértve: bakteriális), Epstein-Barr vírus okozta fertőzés, herpes genitalis, tonsillitis, mastoiditis, vírusfertőzést követő fáradtság-szindróma Jó- és rosszindulatú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) ritka rosszindulatú daganat, plazmasejtes leukaemia, vesesejtes carcinoma, terime, mycosis fungoides, jóindulatú daganat* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori thrombocytopenia*, neutropenia*, anaemia* gyakori leukopenia*, lymphopenia* nem gyakori pancytopenia*, lázas neutropenia, coagulopathia*, leukocytosis*, lymphadenopathia, haemolyticus anaemia#M ritka disseminalt intravascularis coagulatio, thrombocytosis*, hiperviszkozitás szindróma, thrombocyta betegségek kmn., thromboticus microangiopathia (beleértve: thrombocytopeniás purpura)#M, vérképzőszervi betegségek kmn., haemorrhagias diathesis, lymphocytás infiltratio Immunrendszeri betegségek és tünetek nem gyakori angioodema#M, túlérzékenység* ritka anaphylaxiás shock, amyloidosis, III-as típusú immunkomplex mediálta reakció Endokrin betegségek és tünetek nem gyakori Cushing-szindróma*, hyperthyreoidismus*, elégtelen antidiuretikus hormon (ADH) elválasztás ritka hypothyreoidismus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek nagyon gyakori étvágycsökkenés gyakori dehydratio, hypokalaemia*, hyponatraemia*, kóros vércukorszint*, hypocalcaemia*, enzim eltérések* nem gyakori tumor-lysis szindróma, növekedési zavar*, hypomagnesaemia*, hypophosphataemia*, hyperkalaemia*, hypercalcaemia*, hypernatraemia*, kóros húgysavszint*, diabetes mellitus*, folyadék-retenció ritka hypermagnesaemia*, acidosis, elektrolit-háztartás egyensúlyzavara*, folyadék-túlterhelés, hypochloraemia*, hypovolaemia, hyperchloraemia*, hyperphosphataemia*, metabolikus zavarok, B-vitamin komplex hiánya, B12-vitaminhiány, köszvény, étvágynövekedés, alkoholintolerancia Pszichiátriai kórképek gyakori hangulatzavarok és betegségek*, szorongásos zavar*, alvásbetegségek és alvászavarok* nem gyakori mentális betegségek*, hallucináció*, pszichotikus megbetegedések*, zavartság*, nyugtalanság ritka öngyilkossági gondolatok*, alkalmazkodási zavar, delirium, csökkent libido Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori neuropathiák*, peripherias szenzoros neuropathia, dysaesthesia*, neuralgia* gyakori motoros neuropathia*, eszméletvesztés (beleértve: syncope), szédülés*, dysgeusia*, letargia, fejfájás* nem gyakori tremor, perifériás szenzomotoros neuropathia, dyskinesia*, kisagyi koordináció és egyensúly betegségei*, memória elvesztése (kivéve: dementia)*, encephalopathia*, posterior reverzibilis encephalopathia syndroma#M, neurotoxicitas, görcsroham betegségek*, herpes vírus okozta fertőzést követő neuralgia, beszédzavarok*, "nyugtalan-láb" szindróma, migrén, isiász, figyelemzavar, kóros reflexek*, parosmia ritka agyvérzés*, intracranialis haemorrhagia (beleértve: subarachnoidealis vérzés)*, agyödéma, tranziens ischaemiás attack, kóma, vegetatív idegrendszer zavarai, vegetatív neuropathia, agyidegek bénulása*, paralysis*, paresis*, presyncope, agytörzsi szindrómák, cerebrovascularis betegség, ideggyök lézió, pszichomotoros hiperaktivitás, gerincvelő-kompresszió, kognitív zavar kmn., motoros dysfunctio, idegrendszeri betegségek kmn., radiculitis, nyáladzás, hypotonia, Guillain-Barré-szindróma#M, demielinizációs polyneuropathia#M Szembetegségek és szemészeti tünetek gyakori szemduzzanat*, abnormális látás*, conjunctivitis* nem gyakori szem bevérzése*, szemhéjfertőzés*, jégárpa#M, blepharitis#M, szemgyulladás*, diplopia, száraz szem*, szemirritáció*, szemfájdalom, fokozott könnyelválasztás, szem váladékképződés ritka cornea sérülése*, exophthalmia, retinitis, scotoma, szembetegségek (beleértve: szemhéjak) kmn., szerzett könnymirigygyulladás, photophobia, photopsia, opticus neuropathia#M, látáskárosodás különböző fokozatai (vakságig)* A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei gyakori vertigo* nem gyakori dysacusis (beleértve: tinnitus)*, halláskárosodás (süketségig és azt is beleértve), fül diszkomfort* ritka fülvérzés, vestibularis neuronitis, fülbetegségek kmn. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek nem gyakori szívtamponad#M, keringés- és légzésleállás*, cardialis fibrillatio (beleértve: atrialis), szívelégtelenség (beleértve bal és jobb kamrai)*, arrhythmia*, tachycardia*, palpitatio, angina pectoris, pericarditis (beleértve: pericardialis folyadékgyülem)*, cardiomyopathia*, ventricularis dysfunctio*, bradycardia ritka pitvarlebegés, myocardialis infarctus*, atrioventricularis blokk*, cardiovascularis betegségek (beleértve: cardiogen shock), Torsade de pointes, instabil angina, szívbillentyű betegség*, koszorúér-elégtelenség, sinus block Érbetegségek és tünetek gyakori hypotonia*, orthostaticus hypotonia, hypertonia* nem gyakori cerebrovascularis események#M, mélyvénás thrombosis*, haemorrhagia*, thrombophlebitis (beleértve: felületes), keringés összeomlása (beleértve: hypovolaemiás shock), phlebitis, kipirulás*, haematoma (beleértve: perirenalis)*, gyenge perifériás keringés*, vasculitis, hyperaemia (beleértve: ocularis is)* ritka perifériás embolia, lymphoedema, sápadtság, erythromelalgia, vasodilatatio, véna elszíneződés, vénás elégtelenség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek gyakori dyspnoe*, epistaxis, felső/alsó légúti fertőzés*, köhögés* nem gyakori tüdőembólia, pleuralis folyadékgyülem, tüdőödéma (beleértve: akut), pulmonalis alveolaris vérzés#M, bronchospasmus, krónikus obstruktív tüdőbetegség*, hypoxaemia*, légúti pangás*, hypoxia, pleuritis*, csuklás, rhinorrhoea, dysphonia, zihálás ritka légzési elégtelenség, akut respiratoricus distress szindróma (ARDS), apnoe, pneumothorax, atelectasia, pulmonalis hypertonia, haemoptysis, hyperventilatio, orthopnoe, pneumonitis, respiratorikus alkalosis, tachypnoe, pulmonalis fibrosis, bronchialis betegségek*, hypocapnia*, intersticiális tüdőbetegség, infiltratív tüdőbetegség, szorító érzés a torokban, torokszárazság, fokozott felső légúti szekréció, torokirritáció, felső légúti köhögés szindróma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, székrekedés gyakori gastrointestinalis vérzés (beleértve: mucosalis)*, dyspepsia, stomatitis*, abdominalis distensio, oropharyngealis fájdalom*, abdominalis fájdalom (beleértve: gastrointestinalis és lépfájdalom)*, szájbetegségek*, flatulencia nem gyakori pancreatitis (beleértve: krónikus)*, haematemesis, ajaködéma*, gastrointestinalis obstructio (beleértve: vékonybél obstructio, ileus)*, abdominalis dyscomfort érzés, szájnyálkahártya fekélyek*, enteritis*, gastritis*, fogínyvérzés, gastro-oesophagealis reflux betegség*, colitis (beleértve: Clostridium difficile fertőzés)*, ischaemiás colitis#M, gastrointestinalis gyulladás*, dysphagia, irritábilis bél szindróma, gastrointestinalis betegség kmn., bevont nyelv, gastrointestinalis motilitás zavara*, nyálmirigyek betegsége* ritka akut pancreatitis, peritonitis*, nyelvödéma*, ascites, oesophagitis, cheilitis, széklet inkontinencia, tónustalan anális záróizom, faecaloma*, gastrointestinalis fekély és perforatio*, gingiva hypertrophia, megacolon, rectalis váladékozás, oropharyngealis hólyagok*, ajkak fájdalma, periodontitis, anális fissura, székelési szokások megváltozása, proctalgia, rendellenes széklet Máj- és epebetegségek, illetve tünetek gyakori kóros májemzimértékek* nem gyakori hepatotoxicitás (beleértve: májbetegségek), hepatitis*, cholestasis ritka májelégtelenség, hepatomegalia, Budd-Chiari szindróma, citomegalovírus hepatitis, hepatikus haemorrhagia, cholelithiasis A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei gyakori bőrkiütés*, pruritus*, erythema, száraz bőr nem gyakori erythema multiforme, urticaria, akut és lázzal járó neutrophiliás dermatosis, toxikus bőrkiütések, toxikus epidermalis necrolysis#M, Stevens-Johnson syndroma#M, dermatitis*, hajelváltozások*, petechia, ecchymosis, bőrlézió, purpura, bőr terime*, psoriasis, hyperhidrosis, éjszakai izzadás, decubitus fekély#M, acne*, hólyagok*, pigmentációs zavarok* ritka bőrreakciók, Jessner-féle lymphocytás infiltratio, palmo-plantaris erythrodisaesthesia szindróma, subcutan haemorrhagia, livedo reticularis, a bőr induratiója, papulák, fényérzékenységi reakciók, seborrhoea, hideg veríték, bőrbetegségek kmn., erythrosis, bőrfekély, köröm rendellenesség A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei nagyon gyakori vázizomrendszeri fájdalom* gyakori izomgörcsök*, végtagfájdalom, izomgyengeség nem gyakori izomrángás, ízületi duzzanat, arthritis*, ízületi merevség, myopathiák*, elnehezedés-érzet ritka rhabdomyolysis, temporomandibularis ízület szindróma, fistula, ízületi folyadékgyülem, állkapocs-fájdalom, csontbetegségek, musculoskeletalis és kötőszövet fertőzések és gyulladások*, synovialis cysta Vese- és húgyúti betegségek és tünetek gyakori vesekárosodás* nem gyakori akut veseelégtelenség, krónikus veseelégtelenség*, húgyúti fertőzés*, húgyúti jelek és tünetek*, haematuria*, vizeletretenció, vizeletürítési zavarok*, proteinuria, azotaemia, oliguria*, pollakisuria ritka húgyhólyag-irritáció A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem gyakori vaginalis haemorrhagia, genitalis fájdalom*, erectilis dysfunctio ritka testicularis zavarok*, prostatitis, nők emlőbetegsége, mellékhere nyomásérzékenysége, epididymitis, ágyékfájdalom, vulva ulceratio Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek ritka aplasia, gastrointestinalis malformatio, ichthyosis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók nagyon gyakori pyrexia*, fáradtságérzet, asthenia gyakori oedema (beleértve: perifériás), hidegrázás, fájdalom*, rossz közérzet* nem gyakori általános egészségi állapot romlása*, arcödéma*, reakció az injekció beadási helyén*, nyálkahártya-betegségek*, mellkasi fájdalom, járászavar, hidegérzet, extravasatio*, katéter alkalmazásával összefüggésbe hozható szövődmények*, szomjúság megváltozása*, mellkasi diszkomfort érzés, megváltozott testhőmérséklet érzése*, fájdalom az injekció beadási helyén* ritka halál (beleértve: hirtelen), több szerv elégtelensége, vérzés az injekció beadási helyén*, hernia (beleértve: hiatus hernia)*, elhúzódó sebgyógyulás*, gyulladás, phlebitis az injekció beadási helyén*, nyomásérzékenység, fekély, irritabilitás, nem kardiális eredetű mellkasi fájdalom, fájdalom a katéter alkalmazási helyén, idegentest-érzés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei gyakori testtömeg-csökkenés nem gyakori hyperbilirubinaemia*, kóros fehérje-kiértékelések*, testsúlynövekedés, kóros vérvizsgálat*, emelkedett C-reaktív protein-szint ritka kóros vérgázértékek*, elektrokardiogram eltérések (beleértve: megnyúlt QT)*, kóros Nemzetközi Normalizációs Ráta (INR)*, csökkent gyomor pH, fokozott thrombocyta-aggregáció, emelkedett troponin I-érték, vírusmeghatározás és szerológia*, kóros vizeletvizsgálati lelet* Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények nem gyakori elesés, contusio ritka transzfúzióval kapcsolatos reakció, törések*, fokozott izomtónus*, arc sérülése, ízületek sérülése*, égések, laceratio, beavatkozással kapcsolatos fájdalom, besugárzással összefüggő sérülések* Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások ritka macrophag-activatio kmn = közelebbről meg nem határozott * Egynél több preferált MedDRA kifejezés összevonva #M A forgalmazást követően megismert mellékhatások indikációtól függetlenül Köpenysejtes lymphoma (MCL) A bortezomib biztonságossági profilja 240, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált, 1,3 mg/m2-es javasolt adagban adott bortezomibbal (BtzR-CAP) kezelt betegnél, valamint 242 rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel és prednizonnal [R-CHOP] kezelt betegnél viszonylag összhangban volt a myeloma multiplexes betegeknél megfigyelttel, az alább ismertetett fő különbségek kivételével. A kombinált kezelés (BtzR-CAP) alkalmazásával összefüggő további azonosított, gyógyszer okozta mellékhatás volt a hepatitis B fertőzés (< 1%) és a myocardialis ischaemia (1,3%). Ezeknek az eseményeknek a két terápiás kar közötti hasonló előfordulási gyakorisága arra utal, hogy ezek a gyógyszer okozta mellékhatások nem tulajdoníthatók csak a bortezomibnak. A myeloma multiplex vizsgálatokban részt vevő betegekhez képest a köpenysejtes lymphomában szenvedő betegpopulációban észlelt, figyelemre méltó különbség volt a hematológiai mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia), a perifériás szenzoros neuropathia, a hypertonia, a láz, a pneumonia, a stomatitis és a hajbetegségek ? 5%-kal magasabb előfordulási gyakorisága. Azok a gyógyszer okozta mellékhatások, melyeknek az előfordulási gyakorisága ? 1%, amelyeknek hasonló vagy magasabb az előfordulási gyakorisága a BtzR-CAP karon, és legalább lehetséges vagy valószínű oki összefüggésben vannak a BtzR-CAP kar összetevőivel, az alábbi, 8. táblázatban kerülnek felsorolásra. A táblázat azokat a BtzR-CAP karon azonosított, gyógyszer okozta mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeknél a vizsgálatot végzők a myeloma multiplexben végzett vizsgálatokból származó korábbi adatok alapján legalább lehetségesnek vagy valószínűnek tartották a bortezomibbal való oki összefüggést. A mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 8. táblázat a MedDRA 16. verziójának felhasználásával készült. 8. táblázat: BtzR-CAP-pal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél egy klinikai vizsgálatban észlelt mellékhatások Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori pneumonia* Gyakori sepsis (beleértve a septicus shockot is)*, herpes zoster (beleértve a disszemináltat és ophthalmicust is), herpes vírus fertőzés*, bakteriális fertőzések*, felső/alsó légúti fertőzés*, gombák okozta fertőzés*, herpes simplex* Nem gyakori hepatitis B, fertőzés*, bronchopneumonia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori thrombocytopenia*, lázas neutropenia, neutropenia*, leukopenia*, anaemia*, lymphopenia* Nem gyakori pancytopenia* Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori túlérzékenység* Nem gyakori anaphylaxiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori csökkent étvágy Gyakori hypokalaemia*, kóros vércukorszint*, hyponatraemia*, diabetes mellitus*, folyadékretenció Nem gyakori tumor-lysis szindróma Pszichiátriai kórképek Gyakori alvászavarok és alvásproblémák* Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori perifériás szenzoros neuropathia, dysaesthesia*, neuralgia* Gyakori neuropathiák*, motoros neuropathia*, tudatvesztés (beleértve az ájulást is), encephalopathia*, perifériás sensomotoros neuropathia, szédülés*, dysgeusia*, vegetatív neuropathia Nem gyakori vegetatív idegrendszeri egyensúlyzavar Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori kóros látás* A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori dysacusis (beleértve a tinnitust is)* Nem gyakori vertigo*, halláskárosodás (akár a süketségig fokozódót is beleértve) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillatiót is), arrhythmia*, szívelégtelenség (beleértve a bal és a jobb kamrait is)*, myocardialis ischaemia, ventricularis dysfunctio* Nem gyakori cardiovascularis kórképek (beleértve a cardiogen shockot is) Érbetegségek és tünetek Gyakori hypertonia*, hypotonia*, orthostaticus hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori dyspnoe*, köhögés*, csuklás Nem gyakori akut respiratoricus distress szindróma, pulmonalis embolia, pneumonitis, pulmonalis hypertonia, pulmonalis oedema (beleértve az akutat is) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, stomatitis*, székrekedés Gyakori gastrointestinalis vérzés (beleértve a mucosalisat is)*, hasi distensio, dyspepsia, oropharyngealis fájdalom*, gastritis*, oralis fekélyképződés*, hasi diszkomfort, dysphagia, gastrointestinalis gyulladás*, hasi fájdalom (beleértve a gastrointestinalis és splenicus fájdalmat is)*, szájbetegség* Nem gyakori colitis (beleértve a Clostridium di | 
