Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció vagy koncentrátum oldatos infúzióhoz. A Venofer sötétbarna, átlátszatlan vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Hatóanyag: 5 ml ampullában 100 mg vas(III) (ferrum), 2700 mg vas-hidroxid-szacharóz komplex formájában. Ismert hatású segédanyag(ok) A Venofer legfeljebb 7 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz egy 5 ml-es ampullában legfeljebb 35 mg nátrium van. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Injekcióhoz való víz. Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Venofer vashiány kezelésére javallt az alábbi indikációkban: * Olyan betegeknél, akiknél az orális vasterápia nem kellően hatásos, hatástalan vagy nem alkalmazható, mint pl. orális vaskészítményekkel szembeni intolerancia esetén, gyulladásos gastrointestinalis betegségekben (pl. ulcerativ colitis), amelyet orális vasterápia válthat ki, * Kezelésre refrakter vashiányos állapotok, amelyekben feltételezett a vaskészítmények alkalmazásának megbízhatatlan betartása. A Venofer csak akkor alkalmazandó, ha a javallatot megfelelő vizsgálatokkal támasztják alá. Tapasztalat hiányában alkalmazása 3 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Venofer minden egyes alkalmazása alatt és azt követően, a betegek gondos monitorozása szükséges, a túlérzékenységi reakciók tüneteinek jelentkezése szempontjából. A Venofer csak abban az esetben alkalmazható, ha az anaphylaxiás reakciókat felismerni és kezelni képes, képzett szakszemélyzet azonnal rendelkezésre áll olyan környezetben, ahol az újraélesztéshez szükséges eszközök biztosítva vannak. A beteget a Venofer minden alkalmazása után legalább 30 percig megfigyelés alatt kell tartani, figyelve, hogy nem alakulnak-e ki mellékhatások (lásd 4.4 pont). Adagolás A Venofer kumulatív dózisát minden egyes beteg esetében személyre szabottan kell kiszámítani, és ezt tilos túllépni. Dózis kiszámítása A teljes kumulatív Venofer dózist, mely megfelel a teljes vashiánynak (mg) a hemoglobinszint (Hb) és a testtömeg (TT) határozza meg. A Venofer adagját egyénileg kell kiszámítani minden beteg számára, a Ganzoni-féle képlettel számított, teljes vashiány függvényében, például: Teljes vashiány [mg] = TT [kg] × (cél Hb - aktuális Hb) [g/dl] × 2,4* + tartalék vas [mg] 35 kg TT alatt: cél Hb = 13 g/dl és a tartalék vas = 15 mg/ttkg 35 kg TT és e fölött: cél Hb = 15 g/dl és a tartalék vas = 500 mg * 2,4-es szorzó = 0,0034 (a Hb vastartalma = 0,34%) × 0,07 (vértérfogat = a TT 7%-a) × 1000 (átváltás [g]-ról [mg]-ra) × 10 A beadandó Venofer összmennyisége (ml-ben) = Az beadandó Venofer összmennyisége a testtömeg, az aktuális hemoglobinszint és hemoglobin célérték alapján*: TT Az alkalmazott Venofer ampullák száma összesen (1 ampulla Venofer 5 ml-nek felel meg) Hb 6,0 g/dl Hb 7,5 g/dl Hb 9,0 g/dl Hb 10,5 g/dl 5 kg 1,5 1,5 1,5 1 10 kg 3 3 2,5 2 15 kg 5 4,5 3,5 3 20 kg 6,5 5,5 5 4 25 kg 8 7 6 5,5 30 kg 9,5 8,5 7,5 6,5 35 kg 12,5 11,5 10 9 40 kg 13,5 12 11 9,5 45 kg 15 13 11,5 10 50 kg 16 14 12 10,5 55 kg 17 15 13 11 60 kg 18 16 13,5 11,5 65 kg 19 16,5 14,5 12 70 kg 20 17,5 15 12,5 75 kg 21 18,5 16 13 80 kg 22,5 19,5 16,5 13,5 85 kg 23,5 20,5 17 14 90 kg 24,5 21,5 18 14,5 ? 35 kg TT alatt: cél Hb = 13 g/dl 35 kg TT és e felett: cél Hb = 15 g/dl Hb (mM) › Hb (g/dl) átváltás: Hb (g/dl) = Hb (mM) × 1,6 Amennyiben a teljes szükséges dózis meghaladja a maximális megengedett egyszeri dózist, az adagolást több részre kell bontani. Adagolás kiszámítása vérveszteséget kísérő vashiány, illetve autológ véradás elősegítése esetén A vashiány pótlásához szükséges Venofer dózist a következő képlet szerint számítható ki: Ha ismert a vérveszteség mennyisége: 200 mg vas (= 10 ml Venofer) beadása a hemoglobinszint kb. 1 egységnyi vérnek (= 400 ml 15 g/dl Hb-tartalommal) megfelelő emelkedését eredményezi. Pótolandó vas [mg] = elveszett véregységek száma × 200 mg vagy Szükséges Venofer [ml] = elveszett véregységek száma × 10 ml Ha a Hb-szint alacsonyabb a kívántnál: A következő képlet azt feltételezi, hogy a tartalék vasat nem kell helyreállítani. Pótolandó vas [mg] = TT [kg] × 2,4 × (cél Hb aktuális Hb) [g/dl] Például: TT = 60 kg és a Hb-csökkenés = 1 g/dl esetén ==> ? 150 mg vasat kell pótolni ==> 7,5 ml Venofer szükséges A maximálisan ajánlott egyszeri és heti adagot illetően lásd a "Normál adagolás" valamint a "Maximális tolerált egyszeri és heti dózis " című részt. Normál adagolás Felnőttek 5-10 ml Venofer (l00-200 mg vas) 1-3 alkalommal hetente. A beadási időt és a hígítási arányt illetően lásd "Az alkalmazás módja" című részt. Gyermekek Gyermekekkel kapcsolatos vizsgálati adatok korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre. Amennyiben klinikailag szükséges, a javasolt adag nem haladhatja meg a Venofer 0,15 ml (3 mg vas)/ttkg-onkénti adagját, amely legfeljebb heti 3-szor alkalmazható. A beadási időt és a hígítási arányt illetően lásd "Az alkalmazás módja" című részt. Maximális tolerált egyszeri és heti dózis Felnőttek Injekcióként a maximális tolerált napi adag, melyet legfeljebb háromszor szabad alkalmazni hetente: * 10 ml Venofer (200 mg vas) legalább 10 percen keresztül fecskendezve. Infúzióként a maximális tolerált napi egyszeri adag, melyet legfeljebb egyszer szabad alkalmazni hetente: * 70 kg feletti testtömegű betegek: 500 mg vas (25 ml Venofer) legalább 3 és fél órán keresztül beadva * Legfeljebb 70 kg testtömegű betegek: 7 mg vas/ttkg-onként legalább 3 és fél órán keresztül beadva Az infúzió beadásának "Az alkalmazás módja" című részben megadott időtartamát szigorúan be kell tartani, még akkor is, ha a beteg nem kapja a maximális tolerált egyszeri adagot. Az alkalmazás módja A Venofer kizárólag intravénás úton alkalmazható. Ez történhet cseppinfúzió formájában, vagy lassan befecskendezve, közvetlenül a dializáló készülék vénás szárába. Intravénás cseppinfúzió A Venofer-t kizárólag 0,9%-os (m/V) steril nátrium-klorid (NaCl) oldatban szabad hígítani. A hígítást mindenképpen közvetlenül az infúzió előtt kell végezni, és az oldatot a következőképpen kell alkalmazni: A Venofer adagja (mg vas) A Venofer adagja (ml Venofer) Maximális hígítási térfogat 0,9%-os (m/V) steril NaCl oldattal Az infúzió minimális időtartama 100 mg 5 ml 100 ml 15 perc 200 mg 10 ml 200 ml 30 perc 300 mg 15 ml 300 ml 1,5 óra 400 mg 20 ml 400 ml 2,5 óra 500 mg 25 ml 500 ml 3,5 óra Stabilitási okokból alacsonyabb vaskoncentrációra történő hígítás nem megengedhető. Intravénás injekció A Venofer beadható lassú intravénás injekció formájában 1 ml hígítatlan oldat/perc sebességgel, az injekciónkénti maximális 10 ml (200 mg vas) mennyiséget nem túllépve. Befecskendezés a dializáló készülék vénás szárába A Venofer alkalmazható hemodialízis kezelés során, közvetlenül a dializáló készülék vénás szárába adva ugyanolyan módon, mint az intravénás injekciót. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Venofer alkalmazása ellenjavallt az alábbi állapotokban: * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Más parenterális vaskészítményekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenység, * Nem vashiány által okozott anaemia * Vastúlterheléses állapotra utaló jelek, vagy a vas felhasználásának öröklött rendellenessége Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A parenterálisan alkalmazott vaskészítmények túlérzékenységi reakciókat okozhatnak, beleértve a súlyos és potenciálisan végzetes anaphylaxiás/anaphylactoid reakciókat is. Túlérzékenységi reakciókat jelentettek parenterális vaskomplexek, köztük a vas-hidroxid-szacharóz korábban eseménytelen alkalmazása során is. Túlérzékenységi reakciókról számoltak be, amelyek Kounis-szindrómává súlyosbodtak (akut allergiás coronariaspasmus, amely myocardialis infarctushoz vezethet, lásd 4.8 pont). A Venofer jól tolerálhatónak mutatkozott több olyan klinikai vizsgálatban, amelyekben vas-dextránra vagy vas-glukonátra korábban túlérzékenységi reakciót mutató betegek vettek részt. Az egyéb intravénás vaskészítményekkel szemben tapasztalt súlyos túlérzékenységi reakciók tekintetében lásd a 4.3 pontot. A túlérzékenységi reakciók kockázata fokozottabb azoknál a betegeknél, akik ismerten allergiában szenvednek, beleértve a gyógyszerallergiát, a kórtörténetben szereplő súlyos asthmát, eczemát vagy más atopiás allergiát. A parenterális vas-komplexekkel szembeni túlérzékenységi reakciók kialakulásának fokozottabb a kockázata olyan betegek esetében is, akik immunrendszeri vagy gyulladásos megbetegedésben szenvednek (pl. szisztémás lupus erithematosus, rheumatoid arthritis.) A Venofer csak abban az esetben alkalmazható, amennyiben azonnal rendelkezésre áll az anaphylaxiás reakciókat felismerni és kezelni képes képzett szakszemélyzet olyan környezetben, ahol az újraélesztéshez szükséges minden eszköz biztosítva van. A beteget a Venofer injekció minden egyes alkalmazása után legalább 30 percig monitorozni kell a mellékhatások kialakulása szempontjából. Amennyiben az injekció beadása során túlérzékenységi reakciók vagy intolerabilitás jelei mutatkoznak, az alkalmazást azonnal abba kell hagyni. Az akut anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók kezelésére alkalmas komplex újraélesztéshez szükséges berendezéseknek rendelkezésre kell állniuk, beleértve egy injektálható, 1:1000 arányú adrenalin oldatot is. Amennyiben indokolt, antihisztaminokkal/kortikoszteroidokkal történő kiegészítő kezelés is alkalmazható. Beszűkült májműködésű betegek esetében intravénás vaskészítmény kizárólag a kockázat/előny gondos mérlegelését követően adható. Intravénás vaskészítmény alkalmazása kerülendő azoknál a károsodott májműködésű betegeknél, akiknél precipitáló faktor a vastúlterhelés. A vasháztartás gondos ellenőrzése ajánlott a vastúlterhelés elkerülésére. Akut vagy krónikus fertőzés esetén a parenterális vaskészítmény alkalmazása óvatosságot igényel. Bacteriaemiában szenvedő betegeknél javasolt a Venofer adagolásának leállítása. Krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél a kockázat/előny gondos mérlegelése szükséges. A Venofer paravazációját el kell kerülni, mivel a Venofer szivárgása a befecskendezés helyén fájdalmat, gyulladást, szövetelhalást és a bőr barnás elszíneződését idézheti elő. Segédanyag: A Venofer legfeljebb 7 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként. Felnőttek esetében: * intravénás injekcióként adva, az egyszeri maximális napi dózis (10 ml Venofer) 70 mg nátriumot tartalmaz, ami felnőtteknél megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 3,5%-ának. * intravénás infúzióként adva, az egyszeri maximális dózis (25 ml Venofer) 175 mg nátriumot tartalmaz, ami felnőtteknél megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 9%-ának. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem valószínű, hogy a Venofer befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha azonban szédülés, zavartság vagy ájulásérzés jelentkezne a Venofer beadását követően, az érintett betegek nem vezethetnek gépjárművet, illetve nem kezelhetnek munkagépeket, amíg a tünetek nem szűnnek meg. 4.9 Túladagolás A túladagolás vastúlterheléshez vezethet, ami haemosiderosisban nyilvánulhat meg. Amennyiben a kezelőorvos szükségesnek látja, a túladagolást kezelni kell, vas-kelátképző szerrel vagy a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Ahogy minden parenterális vaskészítmény, a Venofer alkalmazása sem ajánlott orális vaskészítményekkel egyidejűleg, mivel az orálisan adagolt vas felszívódása csökkenhet. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Más oldatokkal vagy gyógyszerekkel való elegyítésekor fennáll a kicsapódás és/vagy interakció lehetősége. Kompatibilitása üvegen, polietilénen és PVC-n kívül más tartályokkal nem ismert. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Venofer-rel végzett klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatás a dysgeusia volt, amely 4,5 esemény/100 vizsgálati alany gyakorisággal fordult elő. A Venofer alkalmazásával járó leglényegesebb súlyos mellékhatások a túlérzékenységi reakciók, amelyek klinikai vizsgálatok során 0,25 esemény/100 vizsgálati alany gyakorisággal fordultak elő. A 4064 vizsgálati alany bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követő időszakban a Venofer alkalmazása után jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat mutatja be. Szervrendszer Gyakori (? 1/100, < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000, < 1/100) Ritka (? 1/10 000, < 1/1000) A gyakoriság nem ismert1) Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Anaphylactoid reakciók, angiooedema Idegrendszeri betegségek és tünetek Dysgeusia Fejfájás, szédülés, paraesthesia, hypaesthesia Ájulás, aluszékonyság Csökkent tudatszint, zavart állapot, eszméletvesztés, szorongás, tremor Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio Bradycardia, tachycardia, Kounis-szindróma Érbetegségek és tünetek Hypotensio, hypertensio Kipirulás, phlebitis Keringés-összeomlás, thrombophlebitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoea Bronchospasmus Vese- és húgyúti betegségek és tünetek A vizelet elszíneződése Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Hányás, hasi fájdalom, hasmenés, székrekedés A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Pruritus, bőrkiütés Urticaria, erythema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomspazmusok, izomfájdalom, ízületi fájdalom, végtagfájdalom, hátfájás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Reakciók az injekció vagy infúzió beadási helyén2 Hidegrázás, asthenia, kimerültség, perifériás ödéma, fájdalom Mellkasi fájdalom, hyperhidrosis, láz Hideg veríték, rossz közérzet, sápadtság influenzaszerű megbetegedés, amely jelentkezhet néhány órán belül vagy akár néhány nappal később is Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint, emelkedett szérum ferritinszint Emelkedett laktát-dehidrogenáz-szint a vérben 1) A forgalomba hozatalt követő spontán jelentések 2) A leggyakrabban jelentett reakciók a következők: az injekció vagy infúzió beadási helyén kialakuló fájdalom, extravasatio, irritáció, reakció, elszíneződés, haematoma, viszketés. Feltételezhetően a vastúladagolás vagy vastúlterhelés következtében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vérszegénység elleni készítmény, vas (III) parenterális készítményei, ATC kód: B03A C Hatásmechanizmus A vas-hidroxid-szacharóz, a Venofer hatóanyaga, egy polinukleáris vas(III)-hidroxid magból áll, amelyet nagyszámú, nem-kovalensen kötődő szacharóz molekula vesz körül. A komplex átlagos molekulatömege körülbelül 43 kDa. A polinukleáris vasmag szerkezete hasonló a fiziológiás vastároló fehérje, a ferritin magjának szerkezetéhez. A komplexet úgy tervezték, hogy szabályozott módon biztosítson hasznosítható vasat a szervezet vastranszport proteinje (transzferrin) és vastároló proteinje (ferritin) számára. Intravénás alkalmazást követően, elsősorban a máj, a lép és a csontvelő reticuloendothelialis rendszere veszi fel a polinukleáris vasmagot a komplexből. Második lépésben a szervezet felhasználja a vasat a hemoglobin, myoglobin és egyéb vastartalmú enzimek szintéziséhez, vagy a májban tárolja ferritin formájában. Klinikai hatásosság és biztonságosság Nefrológia Dialízist igénylő krónikus vesebetegség Az LU98001 egy prospektív, nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálat volt a Venofer hatásosságának és biztonságosságának értékelésére vashiányos anaemiában szenvedő (hemoglobin-koncentráció > 8 és < 11,0 g/dl, TSAT < 20% és szérum ferritin < 300 mikrogramm/l), hemodializált betegek bevonásával, akik rHuEPO-kezelésben részesültek. Összesen 77 beteg [44 férfi (57%); átlagos életkor: 62,5 (24-85) év] vett részt a vizsgálatban, akik 100 mg vasat kaptak Venofer formájában a dializáló készülék vénás szárába adva, legfeljebb 10 dialízis-kezelés alkalmával, 3-4 héten át. A betegek 983,1 mg ± 105,63 mg átlagos összdózisú vasat kaptak Venofer formájában átlagosan 9,8 ± 1,06 dialízis-kezelés alkalmával. A 45 értékelhető beteg közül 39 betegnél (87%; 95% CI: 76,5-96,9) sikerült 11 g/dl-t meghaladó hemoglobinszintet elérni. Hasonló eredmények voltak megfigyelhetők az ITT-populációban: 77 beteg közül 60 betegnél (78%; 95% CI: 68,5-87,3) lehetett ilyen eredményt elérni. A szérum ferritinszintben bekövetkezett maximális emelkedést 83,6±11,69 mikrogramm/l-ről 360,3±36,81 mikrogramm/l-re (n= 41) a Venofer-kezelés befejezésekor figyelték meg. A TSAT-értékben bekövetkezett maximális emelkedést 17,1±1,5%-ról 27,6±2,7%-ra (n= 41) az 5 hetes utánkövetési vizit alkalmával észlelték. Dialízist nem igénylő krónikus vesebetegség Az 1VEN03027 egy nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat volt, melynek során a Venofer-t orális vas(II)-szulfáttal hasonlították össze veseelégtelenségben és vashiányos anaemiában (Hb ? 11,0 g/dl, szérum ferritin ? 300 mikrogramm/l, és TSAT ? 25%) szenvedő felnőtt betegeknél, rHuEPO-kezeléssel kombinálva vagy anélkül. A betegeket randomizálták 1000 mg, Venofer formájában adott vasra (500 mg infúzióban, 3,5-4 óra alatt a 0. és 14. napokon, vagy 200 mg injekció formájában, 2-5 perc alatt, 5 különböző alkalommal beadva a 0. és 14. nap között) vagy 325 mg vas(II)-szulfátra (65 mg vas) naponta háromszor, 56 napon át adva. Mindkét kezelési csoportban összesen 91 beteg vett részt. A Venofer-csoportba tartozó betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb hányadánál (35/79; 44,3%) volt tapasztalható 1,0 g/dl-t meghaladó hemoglobinszint-emelkedés a vizsgálat során, mint az orális vassal kezelt betegek esetében (23/82; 28%) (p= 0,0344). A Venofer-rel kezelt betegek esetében gyakrabban (31/79; 39,2%) volt megfigyelhető klinikai válasz (melynek meghatározása: ? 1,0 g/dl-es hemoglobinszint-emelkedés és ? 160 mikrogramm/l-es szérum ferritinszint-emelkedés), mint az orális vassal kezeltek esetében (1/82; 1,2%); p< 0,0001. Gasztroenterológia Egy randomizált, kontrollos vizsgálat során a Venofer-t orális vassal hasonlították össze 91, irritábilis bél szindrómában szenvedő, anaemiás (Hb < 11,5 g/dl) beteg esetében. A betegeket randomizálták napi 2×200 mg orális vas(II)-szulfátra (n= 46) vagy Venofer-re (n= 45), amelyet 200 mg vasat tartalmazó, hetente egyszer vagy kéthetente adott egyszeri intravénás infúzióban alkalmaztak 20 héten át. A Venofer-csoportban 43 beteg, míg az orális vassal kezeltek csoportjában 35 beteg fejezte be a vizsgálatot (p= 0,0009). A kezelés végén a Venofer-csoport 66%-ának volt legalább 2,0 g/dl-es hemoglobinszint-emelkedése, míg az orális vas-csoportban 47%-nak (p= 0,07). Az orális vassal kezeltek csoportjában a betegek 41%-ának volt anaemiája a vizsgálat végén, míg ez a Venofer-csoportban 16% volt (p= 0,007). A Venofer-csoport betegeinek 42%-a érte el a hemoglobinszint referenciaértékét (15 g/dl férfiaknál és 13 g/dl nőknél), míg az orális vassal kezeltek csoportjában 22% (p= 0,04). Szülés után Egy prospektív, randomizált, kontrollos vizsgálatban 43, postpartum vashiányos anaemiában szenvedő (24-48 órával a szülés után Hb < 9 g/dl és szérum ferritin < 15 mikrogramm/l) nő esetében hasonlították össze a Venofer formájában, intravénásan a 2. és 4. napon adott 2×200 mg vasat (n= 22), a naponta 2×200 mg orális vas(II)-szulfát formájában adott vas 6 héten át történő adagolásával (n= 21). A Venofer-csoportban szignifikánsan magasabb hemoglobinszinteket figyeltek meg az orális vassal kezelt csoporthoz képest az 5. és 14. napon (p< 0,01). A hemoglobinszintben a kiindulási értékről az 5. napra bekövetkezett átlagos emelkedés 2,5 g/dl volt a Venofer-csoportban, és 0,7 g/dl az orális vassal kezelt csoportban. A 40. napra nem volt szignifikáns különbség a két kezelési csoport között a hemoglobinszint tekintetében. A Venofer-csoportban szignifikáns emelkedés következett be a szérum ferritinszintben az 5. napra, és a szérum ferritinszint a vizsgálat során mindvégig szignifikánsan magasabb maradt a Venofer-csoportban, mint az orális vassal kezeltek csoportjában (p< 0,01 az 5. és 14. napon és p< 0,05 a 40. napon). Terhesség Egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban 90, harmadik trimeszterben lévő, vashiányos anaemiában (Hb 8-10,5 g/dl és szérum ferritin < 13 ?g/l) szenvedő terhes nőt randomizáltak Venofer-rel (n= 45) vagy orális vas-polimaltóz-komplexszel (n= 45) végzett kezelésre. A személyre szabottan kiszámított, Venofer formájában alkalmazott teljes vasdózist 5 nap alatt adták be infúzióban, legfeljebb 200 mg-os egyszeri adagokban, és legfeljebb 400 mg vas napi adagokban. Az orális vassal kezeltek csoportjában naponta háromszor 100 mg vasat kaptak a betegek tabletta formájában a szülésig. A Venofer-csoportban szignifikánsan nagyobb volt a kiindulási értékhez viszonyított hemoglobinszint-emelkedés a 28. napon és a szüléskor, mint az orális vassal kezeltek csoportjában (p< 0,01). A szüléskor a hemoglobin célértékét elérő betegek száma 43 (95,6%) volt a Venofer-csoportban és 28 (62,2%) az orális vassal kezeltek csoportjában (p< 0,001). A szérum ferritinszintek szignifikánsan emelkedtek mind a Venofer-rel (p< 0,05), mind az orális vassal (p< 0,05) kezeltek csoportjában. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás Az 52Fe- és 59Fe-izotóppal jelölt vas-hidroxid-szacharóz ferrokinetikai paramétereit 6 anaemiás és krónikus veseelégtelenségben szenvedő beteg esetében vizsgálták. Az első 6-8 órában a 52Fe-izotópot a máj, a lép és a csontvelő vette fel. A microphagokban gazdag lép radioaktív halmozása jól reprezentálja a reticuloendothelialis rendszer vasfelvételét. Egészséges önkénteseknél 100 mg vasnak megfelelő egyszeri adag vas-hidroxid-szacharóz intravénás injekció formájában történő beadása után a teljes szérum vaskoncentráció az injekció beadása után 10 perccel alakult ki, az átlagos koncentráció pedig 538 ?mol/l volt. A központi kompartment eloszlási térfogata jól korrelál a plazmatérfogattal (körülbelül 3 l). Biotranszformáció Az injekció beadásakor a szacharóz nagymértékben disszociál, és a polinukleáris vasmagot főként a máj, a lép és a csontvelő reticuloendothelialis rendszere veszi fel. A beadás után 4 héttel a vörösvértestek vasfelhasználása 59 és 97% között mozgott. Elimináció A vas-hidroxid-szacharóz-komplex átlagos molekulatömege körülbelül 43 kDa, ami elegendően nagy ahhoz, hogy megakadályozza a vesén keresztüli kiválasztást. A vas vesén keresztüli kiválasztása, ami 100 mg vasnak megfelelő Venofer-dózis injekcióban történő beadása után 4 órával következik be, az adag kevesebb, mint 5%-ának felel meg. 24 óra elteltével a szérum teljes vaskoncentrációja a beadás előtti szintre esik vissza. A szacharóznak körülbelül 75%-a ürül a vesén keresztül. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml oldat lila és zöld színű kódgyűrűvel ellátott, színtelen ampullába töltve. 5×5 ml ampulla műanyag tálcában, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az ampullákat felhasználás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni csapadék és sérülés szempontjából. Csak csapadékmentes homogén oldatot szabad felhasználni. A Venofer-t steril 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldaton kívül más oldattal tilos hígítani. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 4.2 pontban. A hígított oldatnak barnának és tisztának kell lennie. Mindegyik Venofer ampulla kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II/3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer hígítás vagy első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam A kereskedelmi csomagolású készítmény felhasználhatósági időtartama 3 év. Felhasználhatósági időtartam a tartály első felbontása után Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt azonnal fel kell használni. Felhasználhatósági időtartam steril 9 mg/ml (0,9%) NaCl oldattal végzett hígítás után Hígítást követően, szobahőmérsékleten (+25 oC) -aszeptikus körülmények között végzett feloldás esetén - az oldat kémiai és fizikai stabilitását 12 órán át igazoltan megőrzi. Mikrobiológiai szempontból a higított oldatot azonnal fel kell használni. Nem azonnali felhasználás esetén, a beadásig eltelt idő, és a tárolási feltételek betartása a felhasználó felelőssége, de normál körülmények között nem haladhatja meg a 3 órát, és a 2-8 °C hőmérsékletet, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Vifor France, 100-101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris La Défense Cedex Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-6362/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. június 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. február 13. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. december 13. 2 OGYÉI/82814/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A vas-hidroxid-szacharóz első trimeszterben lévő terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, vagy csak korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. A Venofer második és harmadik trimeszterben lévő terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat (300-1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt káros hatást az anyára és az újszülöttre nézve. A Venofer terhesség alatt történő alkalmazása előtt a kockázat/előny gondos értékelése szükséges, és a Venofer terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha egyértelműen szükséges (lásd 4.4 pont). Az első trimeszter alatt előforduló vashiányos anaemia sok esetben kezelhető orális vaspótlással. A Venofer alkalmazását a második és harmadik trimeszterre kell korlátozni, feltéve, hogy az előnyöket a kockázatokat egyértelműen meghaladónak ítélik mind az anyára, mind a magzatra nézve. Parenterális vaskészítmények beadása után magzati bradycardia alakulhat ki. Ez rendszerint átmeneti, és az anyánál jelentkező túlérzékenységi reakció következménye. A születendő gyermeket szoros monitorozás alatt kell tartani az alatt az idő alatt, amíg a terhes nőnek intravénásan beadják a parenterális vaskészítményt. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Szoptatás Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a vas humán anyatejbe történő kiválasztásával kapcsolatban, intravénás vas-hidroxid-szacharóz adagolását követően. Egy klinikai vizsgálatban 10 egészséges, vashiányban szenvedő, szoptató anya 100 mg vasat kapott vas-hidroxid-szacharóz formájában. Négy nappal a kezelés után az anyatej vastartalma nem emelkedett, és nem volt különbség a kontrollcsoporthoz képest (n= 5). Nem zárható ki az újszülöttek, illetve csecsemők Venofer-ből származó vasexpozíciója az anyatej útján, ezért a kockázat/előny mérlegelése szükséges. Preklinikai adatok nem utalnak a szoptatott utódokra gyakorolt direkt vagy indirekt károsodásra. 59Fe-izotóppal jelölt vas-hidroxid-szacharózzal kezelt laktáló patkányokban a vas tejbe való kiválasztódásának és az utódokba történő átjutatásának mértéke alacsony volt. Nem valószínű, hogy a nem metabolizált vas-hidroxid-szacharóz kiválasztódna az anyatejbe. Termékenység Patkányoknál a vas-hidroxid-szacharóz-kezelés esetében nem figyelhető meg a termékenységre, a párzási teljesítményre és a korai embrionális fejlődésre gyakorolt hatás. | 
