Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen fel kell tüntetni.

A PD-L1-státusz értékelése
A daganat PD-L1-státuszának értékelésénél fontos, hogy jól validált és robusztus módszert alkalmazzanak.

Immunrendszeri eredetű mellékhatások
A nivolumab kombinációban történő alkalmazása esetén a kezelés megkezdése előtt olvassa el az adott kombinációs kezelés során alkalmazott készítmények Alkalmazási előírását is. Immunrendszeri eredetű mellékhatások nagyobb arányban fordultak elő, amikor a nivolumabot ipilimumabbal kombinálva alkalmazták, mint amikor a nivolumabot monoterápiában adták. Immunrendszeri eredetű mellékhatások hasonló arányban fordultak elő, amikor az OPDIVO-t kabozantinibbel kombinálva alkalmazták, mint amikor a nivolumabot monoterápiában adták. Ezért az immunrendszeri eredetű mellékhatásokra vonatkozó alábbi útmutatás a kombináció OPDIVO komponensére vonatkozik, kivéve, ha ezt kifejezetten megemlítik. Az immunrendszeri eredetű mellékhatások többsége megfelelő kezelés után, beleértve a kortikoszteroidok alkalmazását vagy a kezelés módosítását is, javult vagy elmúlt (lásd 4.2 pont).
Több szervrendszert érintő immunrendszeri eredetű mellékhatások is előfordulhatnak egyidejűleg.

A kombinált kezeléssel kapcsolatban cardialis és pulmonalis mellékhatásokat jelentettek, beleértve a tüdőembóliát is. A betegeknél folyamatosan monitorozni kell a cardialis vagy pulmonalis mellékhatásokat, valamint a kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell náluk az elektrolit-háztartás zavaraira és a kiszáradásra utaló klinikai jeleket, tüneteket és laboratóriumi eltéréseket. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazását életveszélyes vagy kiújuló, súlyos cardialis és pulmonalis mellékhatások kialakulása esetén le kell állítani (lásd 4.2 pont).

A betegeket folyamatosan ellenőrizni kell (az utolsó dózis után legalább 5 hónapig), mivel a nivolumabbal vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumabbal járó mellékhatások bármikor megjelenhetnek a kezelés alatt, vagy annak abbahagyását követően.

A gyanított immunrendszeri eredetű mellékhatások esetén adekvát vizsgálatot kell végezni az etiológia megerősítése vagy az egyéb okok kizárása érdekében. A mellékhatás súlyossága alapján a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell adni. Ha a mellékhatások kezelésére kortikoszteroidokkal végzett immunszuppressziót alkalmaznak, akkor ezek javulásakor a dózis legalább 1 hónapig tartó, fokozatos leépítését kell kezdeni. A dózis gyors leépítése a mellékhatások súlyosbodásához vagy visszatéréséhez vezethet. Ha a kortikoszteroid alkalmazása ellenére a tünetek súlyosbodnak, vagy nem javulnak, akkor a kezelést nem kortikoszteroid immunszuppresszív terápiával kell kiegészíteni.

A nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adása nem kezdhető el újra, amíg a beteg immunszuppresszív dózisban kortikoszteroidokat vagy egyéb immunszuppresszív kezelést kap. Az immunszuppresszív kezelést kapó betegeknél az opportunista fertőzések megelőzése érdekében profilaktikus antibiotikumokat kell alkalmazni.

A nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását minden olyan súlyos, immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén, ami visszatér, és bármilyen életveszélyes immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén végleg abba kell hagyni.

Immunrendszeri eredetű pneumonitis
A nivolumab-monoterápia vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelés mellett súlyos pneumonitist, vagy interstitialis tüdőbetegséget, köztük végzetes kimenetelű eseteket is észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a pneumonitis okozta jeleket és tüneteket, mint például a radiológiai elváltozásokat (például fokális tejüvegszerű homályokat, foltos infiltrációkat), dyspnoét és hypoxiát. A fertőzéses eredetű és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.

3. vagy 4. fokozatú pneumonitis esetén a nivolumabot, vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumabot végleg abba kell hagyni, és 2-4 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adását kell kezdeni.

2. fokozatú (tüneteket okozó) pneumonitis esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és 1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adását kell kezdeni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózist 2-4 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazását végleg abba kell hagyni.

Immunrendszeri eredetű colitis
A nivolumab-monoterápia vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelés mellett súlyos hasmenést, vagy colitist észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a diarrhoeát és a colitis további tüneteit, mint például a hasi fájdalmat és nyákos vagy véres székletet. A cytomegalovirus- (CMV) fertőzés/reaktiválódás eseteit jelentették a kortikoszteroid-refrakter immunrendszeri eredetű colitisszel rendelkező betegek esetében. A fertőzéses és a diarrhoeaval összefüggő etiológiákat ki kell zárni, ezért megfelelő laboratóriumi teszteket és további vizsgálatokat kell végezni. Ha a kortikoszteroid-refrakter immunrendszeri eredetű colitis diagnózisa igazolódott, fontolóra kell venni a kortikoszteroid-kezelés kiegészítését egy másik immunszuppresszív hatóanyaggal, vagy a kortikoszteroid terápia lecserélését.

4. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén a nivolumab, vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni, és 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni.

A nivolumab-monoterápia adását fel kell függeszteni 3. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén, és 1- 2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab-monoterápia adását újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroid elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a nivolumab-monoterápia alkalmazását végleg abba kell hagyni. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazásakor megfigyelt 3. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén végleg abba kell hagyni a kezelést, és 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni.

2. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén a nivolumab, vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni. A tartós hasmenést vagy colitist 0,5-1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adásával kell kezelni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazását végleg abba kell hagyni.

Immunrendszeri eredetű hepatitis
A nivolumab-monoterápia vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab mellett súlyos hepatitist észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hepatitis okozta jeleket és tüneteket, mint például a transzaminázok szintjének és az összbilirubinszintnek az emelkedését. A fertőzéses és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.

3. vagy 4. fokozatú transzamináz- vagy összbilirubinszint-emelkedés esetén a nivolumab, vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni, és 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni.

2. fokozatú transzaminázszint- és összbilirubinszint-emelkedés esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni. Ezeknek a laboratóriumi értékeknek a tartós emelkedését 0,5-1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózisok adásával kell kezelni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazását végleg abba kell hagyni.

Immunrendszeri eredetű nephritis és veseműködési zavar
A nivolumab-monoterápia vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab mellett súlyos nephritist és veseműködési zavart észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a nephritisre vagy veseműködési zavarra utaló jeleket és tüneteket. A legtöbb betegnél tünetmentes szérumkreatininszint-emelkedés jelentkezik. A betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.

4. fokozatú szérumkreatininszint-emelkedés esetén a nivolumabot vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumabot végleg abba kell hagyni, és 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adását kell kezdeni.

2. vagy 3. fokozatú szérumkreatininszint-emelkedés esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és 0,5-1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adását kell kezdeni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a dózist 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazását végleg abba kell hagyni.

Immunrendszeri eredetű endokrin betegségek
A nivolumab-monoterápia vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab mellett súlyos endokrin betegségeket, köztük hypothyreosist, hyperthyreosist, mellékvese-elégtelenséget (beleértve a másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenséget is), hypophysitist (beleértve a hypopituitarismust is), diabetes mellitust és diabeteses ketoacidosist észleltek (lásd 4.8 pont).

A betegeknél monitorozni kell az endokrin betegségek és a hyperglykaemia okozta klinikai jeleket és tüneteket, valamint a pajzsmirigy működés eltéréseit (a kezelés kezdetén, rendszeresen a kezelés alatt és a klinikai vizsgálatoknak megfelelően). A betegeknél jelentkezhet fáradtság, fejfájás, a mentális státusz megváltozása, hasi fájdalom, széklethabitus-változás és hypotonia vagy nem specifikus tünetek, amelyek egyéb okokra emlékeztethetnek, mint például az agyi áttétek vagy az alapbetegség. Hacsak egy alternatív etiológia nem kerül azonosításra, az endokrin betegségek okozta jeleket vagy tüneteket immunrendszeri eredetűnek kell tartani.

Tüneteket okozó hypothyreosis esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén pajzsmirigyhormon-pótlást kell kezdeni. Tüneteket okozó hyperthyreosis esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén antithyroid gyógyszer adását kell kezdeni. Ha a pajzsmirigy akut gyulladására van gyanú, 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását is mérlegelni kell. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. A megfelelő hormonpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a pajzsmirigyműködés monitorozását folytatni kell. Életveszélyes hyperthyreosis vagy hypothyreosis esetén a nivolumab, vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni.

Tüneteket okozó 2. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenség esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén fiziológiás kortikoszteroid-pótlást kell kezdeni. Súlyos (3. fokozatú) vagy életveszélyes (4. fokozatú) mellékvesekéreg-elégtelenség esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni. A megfelelő kortikoszteroidpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a mellékveseműködés és a hormonszintek monitorozását folytatni kell.

Tüneteket okozó 2. vagy 3. fokozatú hypophysitis esetén a nivolumab, vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén hormonpótlást kell kezdeni. Ha az agyalapi mirigy akut gyulladására van gyanú, 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását is mérlegelni kell. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. Életveszélyes (4. fokozatú) hypophysitis esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni. A megfelelő hormonpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében az agyalapi mirigy-működés és a hormonszintek monitorozását folytatni kell.

Tüneteket okozó diabetes esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén inzulin-pótlást kell kezdeni. A megfelelő inzulin-pótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a vércukorszint monitorozását folytatni kell. Életveszélyes diabetes esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni.

Immunrendszeri eredetű cutan mellékhatások
Az ipilimumabbal kombinált nivolumab, valamint ritkábban a nivolumab-monoterápia mellett súlyos bőrkiütést észleltek (lásd 4.8 pont). A nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását 3. fokozatú bőrkiütés esetén el kell halasztani, és 4. fokozatú bőrkiütés esetén abba kell hagyni. A súlyos bőrkiütést 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű, nagy dózisú kortikoszteroiddal kell kezelni.

SJS és TEN ritka eseteit figyelték meg, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha a SJS vagy TEN okozta jelek vagy tünetek mutatkoznak, a nivolumab- vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelést meg kell szakítani, és a beteget az ennek kivizsgálására és kezelésére szakosodott osztályra kell irányítani. Ha a betegnél a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazása során alakul ki SJS vagy TEN, a kezelés végleges abbahagyása javasolt (lásd 4.2 pont).

Elővigyázatosság szükséges, amikor egy olyan betegnél mérlegelik a nivolumab-kezelés alkalmazását, akinél korábban súlyos vagy életveszélyes cután mellékhatást tapasztaltak egy másik, immunstimuláns daganatellenes szerrel történő kezelés során.

Egyéb immunrendszeri eredetű mellékhatások
Az alábbi immunrendszeri eredetű mellékhatásokról számoltak be a nivolumab-monoterápiával vagy ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumabbal kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál a klinikai vizsgálatokban, a különböző dózisok és tumor típusok mellett: pancreatitis, uveitis, demyelinisatio, autoimmun neuropathia (beleértve a nervus facialis és a nervus abducens paresist is), Guillain-Barré-szindróma, myasthenia gravis, myastheniás szindróma, asepticus meningitis, encephalitis, gastritis, sarcoidosis, duodenitis, myositis, myocarditis, és rhabdomyolysis. A forgalomba hozatalt követően Vogt-Koyanagi-Harada-szindróma, mellékpajzsmirigy-alulműködés és nem fertőző cystitis eseteiről számoltak be (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A gyanított immunrendszeri eredetű mellékhatások esetén adekvát vizsgálatot kell végezni az etiológia megerősítése vagy az egyéb okok kizárása érdekében. A mellékhatás súlyossága alapján a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell adni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását újra el lehet kezdeni. A nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását minden olyan súlyos, immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén, ami visszatér, és bármilyen életveszélyes immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén végleg abba kell hagyni.

A nivolumab és az ipilimumabbal kombinált nivolumab klinikai vizsgálatai során myotoxicitás (myositis, myocarditis és rhabdomyolysis) eseteiről számoltak be, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha a betegnél myotoxicitásra utaló jelek és tünetek alakulnak ki, szoros monitorozásra van szükség és a beteget késlekedés nélkül szakorvoshoz kell irányítani kivizsgálás, valamint kezelés céljából. A myotoxicitás súlyosságától függően a nivolumab- vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelést fel kell függeszteni, vagy végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont), és megfelelő kezelést kell alkalmazni.
A myocarditis diagnosztizálásához erős gyanújelek fennállása szükséges. A cardialis és cardio-pulmonalis tünetekkel rendelkező betegeket ki kell vizsgálni a lehetséges myocarditis szempontjából. Myocarditis gyanúja esetén azonnal nagy dózisú szteroid-kezelést (1-2 mg/ttkg/nap prednizon vagy 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolon) kell elkezdeni és azonnali kardiológiai konzultációt kell kezdeményezni a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelő diagnosztikai eljárásokkal együtt. Amint a myocarditis diagnózisa megerősítést nyert, a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelést el kell halasztani, vagy véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).

A forgalomba hozatal utáni szakaszban a transzplantált szerv rejectiójáról számoltak be a PD-1 inhibitorokkal kezelt betegeknél. A nivolumab-kezelés növelheti a szervtranszplantáltak esetén a rejectio kockázatát. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a nivolumab-kezelés előnyeit a lehetséges kilökődés kockázatával szemben.

A monoterápiaként és ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumab-kezelés kapcsán haemophagocytás lymphohistiocytosist (HLH) figyeltek meg. Körültekintéssel kell eljárni, ha a nivolumabot monoterápiában vagy ipilimumabbal kombinálva alkalmazzák. Amennyiben HLH-t diagnosztizálnak, az önmagában vagy ipilimumabbal együtt alkalmazott nivolumab adását fel kell függeszteni és meg kell kezdeni a HLH kezelését.

Infúziós reakciók
A nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab klinikai vizsgálataiban súlyos infúziós reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Súlyos vagy életveszélyes infúziós reakció esetén a nivolumab, vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-infúziót fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Azok a betegek, akiknek enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciójuk van, szoros monitorozás, valamint az infúziós reakciók megelőzésére vonatkozó intézményi terápiás ajánlásokban foglalt premedikáció alkalmazása mellett kaphatják a nivolumabot vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumabot.

Betegségspecifikus óvintézkedések

Előrehaladott melanoma
Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ? 2, akiknek aktív agyi metastasisaik vagy leptomeningealis metastasisaik, autoimmun betegségük volt, és azokat a betegeket, akik a vizsgálatba való belépés előtt szisztémás immunszuppresszánsokat kaptak, kizárták a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab pivotális klinikai vizsgálataiból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Az ocularis/uvealis melanomában szenvedő betegeket kizárták a melanoma pivotális klinikai vizsgálatokból. Emellett a CA209037 vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek anti-CTLA-4-kezeléssel összefüggő, 4. fokozatú mellékhatásuk volt (lásd 5.1 pont). A CA209172 klinikai vizsgálatba azokat a betegeket is bevonták, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma 2, kezelt leptomeningealis metastasisaik, ocularis/uvealis melanomájuk, autoimmun betegségük volt, valamint azokat a betegeket, akiknél a korábbi CTLA-4-kezeléssel összefüggő 3.-4. fokozatú mellékhatások fordultak elő (lásd 5.1 pont). A vizsgálatba történő bevonás előtt immunszuppresszáns-kezelésben részesült, és aktív agyi vagy leptomeningealis metastasisban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok, ezért a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.

A nivolumab-monoterápiához képest az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazása esetén a progressziómentes túlélés emelkedését csak az alacsony PD-L1-expressziót mutató tumorú betegeknél igazolták. A teljes túlélés javulása a magas PD-L1-expressziót mutató tumorú betegek körében (PD-L1 ? 1%) hasonló volt az ipilimumabbal kombinált nivolumab és a nivolumab-monoterápia esetén. A kombináció elkezdése előtt javasolt, hogy az orvosok gondosan értékeljék az egyes betegeket és a daganat jellemzőit, figyelembe véve a kombinációnak a nivolumab monoterápiához viszonyítva megfigyelt előnyeit és toxicitását (lásd 4.8 és 5.1 pont).

A nivolumab alkalmazása gyorsan progrediáló melanomás betegeknél
Az orvosoknak figyelembe kell venniük, hogy a nivolumab hatása késleltetve jelentkezik, mielőtt olyan betegeknél kezdenék el a kezelést, akik gyorsan progrediáló betegségben szenvednek (lásd 5.1 pont).

Melanoma adjuváns kezelése
Nincsenek a melanomás betegek adjuváns kezelésre vonatkozó adatok olyanoknál, akiknél az alábbi kockázati tényezők fordultak elő (lásd 4.5 és 5.1 pont):
korábbi autoimmun betegség, illetve szisztémás kortikoszteroidokkal (naponta ? 10 mg vagy azzal egyenértékű prednizon) vagy más immunszuppresszív szerekkel való kezelésre szorulók,
előzőleg melanoma kezelésben részesültek (azok kivételével, akik műtéten estek át, a központi idegrendszeri léziók idegsebészeti reszekcióját követően adjuváns sugárterápiában részesültek és a korábbi adjuváns interferon-kezelést a randomizációt megelőzően legalább 6 hónappal befejezték),
korábban anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- vagy anti CTLA-4-antitestterápiát kaptak (beleértve az ipilimumabot és más, a T-sejt kostimulációs és ellenőrzőpont útvonalakat célzó antitestet vagy készítményt)
18 éven aluliak.
Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.

Nem kissejtes tüdőcarcinoma
A nem kissejtes tüdőcarcinoma elsővonalbeli kezelése
Azokat a betegeket, akik aktív autoimmun betegségben, tünetekkel járó intersticiális tüdőbetegségben vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségekben szenvedtek, aktív (kezeletlen) agyi metastasisaik voltak, akik korábban szisztémás kezelést kaptak előrehaladott betegségre, illetve akik EGFR-mutációt hordoztak vagy akiknél ALK-transzlokalizációk voltak jelen, kizárták a nem kissejtes tüdőcarcinoma elsővonalbeli kezelése érdekében végzett pivotális vizsgálatból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Idős (? 75 éves) betegek vonatkozásában korlátozott a rendelkezésre álló adatok mennyisége (lásd 5.1 pont). Ebben a betegpopulációban az ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumabot körültekintéssel, a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után kell alkalmazni.

A nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelése megelőző kemoterápiát követően
Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ? 2, akiknek aktív agyi metastasisaik vannak, vagy autoimmun betegségben, tünetekkel járó interstitialis tüdőbetegségben szenvednek és azokat a betegeket, akik a vizsgálatba való belépés előtt szisztémás immunszuppresszánsokat kaptak, kizárták a nem kissejtes tüdőcarcinomában végzett pivotális klinikai vizsgálatokból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Azokat a betegeket is bevonták a CA209171 klinikai vizsgálatba, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma 2 volt (lásd 5.1 pont). A vizsgálatba történő bevonás előtt immunszuppresszáns-kezelésben részesült betegek esetében, továbbá szimptomatikus intersticiális tüdőbetegségben, vagy aktív agyi metastasisban, valamint autoimmun betegségben szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok, ezért a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Az orvosoknak figyelembe kell venniük a nivolumab hatásának késleltetett megjelenését a kezelés elkezdése előtt a rosszabb prognosztikai jellemzőjű és/vagy agresszív betegségben szenvedő betegeknél. Nem squamosus nem kissejtes tüdőcarcinomában 3 hónapon belül nagyobb számú halálesetet észleltek a nivolumab mellett, mint a docetaxel esetén. A korai halálozással járó tényezők a rosszabb prognosztikai jellemzők és/vagy az agresszív betegség voltak, amennyiben együtt jártak a tumor által expresszált PD-L1 alacsony szintjével vagy teljes hiányával (lásd 5.1 pont).

Az NSCLC neoadjuváns kezelése
A reszekálható NSCLC neoadjuváns kezelésében végzett pivotális klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ? 2 volt, akik autoimmun betegségben vagy tünetekkel járó interstitialis tüdőbetegségben szenvedtek, akiknél szisztémás immunszuppressziót igénylő kórállapot, nem reszekálható vagy metasztatikus betegség állt fenn, akik reszekálható betegségük miatt korábban daganatellenes kezelésben részesültek, vagy akiknél ismert EGFR-mutáció vagy ALK-transzlokáció volt kimutatható (lásd 5.1 pont). A nivolumabot kemoterápiával kombinálva a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után kell alkalmazni ezekben a populációkban, mivel nem állnak rendelkezésre erre vonatkozó adatok.

Malignus pleuralis mesothelioma
A primitív peritonealis, pericardialis, here- vagy tunica vaginalis mesotheliomában, interstitialis tüdőbetegségben, aktív autoimmun betegségben, szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségekben és agyi metasztázisban szenvedő betegeket kizárták az MPM elsővonalbeli kezelésére végzett pivotális vizsgálatból (kivéve, ha a daganatot műtéti úton eltávolították vagy sztereotaxiás sugárterápiával kezelik, és a vizsgálatba való beválasztás előtti 3 hónapon belül a beteg állapota nem romlott) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.

Vesesejtes carcinoma
Nivolumab vagy ipilimumabbal kombinált nivolumab
Azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében bármiféle, egyidejűleg fennálló agyi metastasis, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségek szerepeltek, kizárták a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab klinikai vizsgálataiból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a betegpopulációkban.

Kabozantinibbel kombinált nivolumab
Azokat a betegeket, akiknél bármilyen aktív agyi metastasis, autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség fennállt, kizárták a kabozantinibbel kombinált nivolumab klinikai vizsgálataiból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a kabozantinibbel kombinált nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a betegpopulációkban.

Előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél kabozantinibbel kombinációban alkalmazott nivolumab-kezelés esetén gyakrabban számoltak be 3. és 4. fokozatú GOT- és GPT-szint emelkedésről, mint nivolumab-monoterápia esetén (lásd 4.8 pont). A májenzim-értékeket a kezelés megkezdése előtt, illetve a kezelés ideje alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A szakmai irányelveket mindkét gyógyszerre vonatkozóan be kell tartani (lásd 4.2 pont, és olvassa el a kabozantinib Alkalmazási előírását).

Klasszikus Hodgkin-lymphoma
Az aktív autoimmun betegségben és a tünetekkel járó interstitialis tüdőbetegségben szenvedő betegeket kizárták a cHL klinikai vizsgálataiból (lásd 5.1 pont). Adatok hiányában ezekben a populációkban a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni.

Allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (haematopoietic stem cell transplant - HSCT) szövődményei klasszikus Hodgkin-lymphomában
Akut graft-versus-host betegség (graft-versus-host disease - GVHD) és transzplantációval kapcsolatos halálozás (transplant related mortality - TRM) eseteit figyelték meg a korábbi nivolumab-expozíciót követően allogén HSCT-n átesett cHL-ben szenvedő betegeknél. A HSCT lehetséges előnyeinek és a transzplantációs szövődmények potenciálisan fokozott kockázatának gondos mérlegelése minden esetben egyedileg szükséges (lásd 4.8 pont).

A forgalomba hozatalt követően az allogén HSCT-n átesett, cHL-ben szenvedő, nivolumabbal kezelt betegeknél gyorsan kialakuló és súlyos GVHD-t jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A nivolumab-kezelés fokozhatja a súlyos GVHD és a haláleset kockázatát azoknál a betegeknél, akik előzetesen allogén HSCT-n estek át, különösen azoknál, akik kórtörténetében GVHD szerepelt. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a nivolumab-kezelés előnyeit a lehetséges kockázattal szemben (lásd 4.8 pont).

Fej-nyaki rák
Azokat a betegeket, akinek a kiindulási teljesítménypontszáma ? 2 volt, aktív agyi vagy leptomeningealis áttéteik, aktív autoimmun betegségük, egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, vagy primer tumor lokalizációként nasopharynx vagy nyálmirigy tumoruk volt, kizárták a fej-nyaki laphámsejtes carcinomában végzett klinikai vizsgálatból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.

Az orvosoknak figyelembe kell venniük a nivolumab hatásának késleltetett megjelenését a kezelés elkezdése előtt a rosszabb prognosztikai jellemzőjű és/vagy agresszív betegségben szenvedő betegeknél. Fej-nyak-rák esetén 3 hónapon belül nagyobb számú halálesetet észleltek a nivolumab mellett, mint a docetaxel esetén. A korai halálozással összefüggő tényezők az ECOGteljesítménystátusz, a korábbi platina-kezelés során gyorsan progrediáló betegség, valamint a nagy tumorméret voltak.

Urothelialis carcinoma
Előrehaladott urothelialis carcinoma kezelése
Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ? 2 volt, aktív agyi metasztázisaik vagy leptomeningealis metasztázisaik voltak, aktív autoimmun betegségük volt vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták az urothelialis carcinomában végzett klinikai vizsgálatokból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.

Az urothelialis carcinoma adjuváns kezelése
Az urothelialis carcinoma adjuváns kezelésének klinikai vizsgálatából kizárták a ?2-es kiindulási teljesítménypontszámú betegeket (kivéve azokat a 2-es kiindulási teljesítménypontszámú betegeket, akik nem részesültek ciszplatinalapú neoadjuváns kemoterápiában, és akiket ciszplatin adjuváns kemoterápiára nem tartanak alkalmasnak), továbbá kizárták azokat, akiknél a műtétet követően a betegség bizonyítottan fennállt, illetve akiknek aktív autoimmun betegségük vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségük volt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.

dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma
Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ? 2 volt, aktív agyi metasztázisaik vagy leptomeningealis metasztázisaik voltak, aktív autoimmun betegségük volt vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a dMMR vagy MSI-H metasztatikus colorectalis carcinomában végzett klinikai vizsgálatokból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.

A nyelőcső laphámsejtes carcinomája
Az OSCC elsővonalbeli kezelése
Az OSCC-ben végzett klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a kiindulási teljesítménypontszám ? 2, a kórtörténetben egyidejűleg előforduló agyi metasztázisok szerepeltek, aktív autoimmun betegségük, vagy szisztémás immunszupressziót igénylő betegségük volt, illetve a tumornak a nyelőcsődaganattal szomszédos szervekbe való nyilvánvaló inváziója miatt nagy volt a vérzés vagy sipoly kialakulásának kockázata (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában az ipilimumabbal vagy kemoterápiával kombinációban alkalmazott nivolumabot a potenciális előny/kockázat gondos, egyénre szabott mérlegelését követően óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.

Az elsővonalbeli OSCC-vizsgálatban az ipilimumabbal kombinált nivolumab esetében magasabb volt a 4 hónapon belüli halálozások száma a kemoterápiához képest. Az orvosoknak figyelembe kell venniük az ipilimumabbal kombinált nivolumab késleltetett hatáskezdetét, mielőtt a kezelést rosszabb prognosztikai jellemzőkkel és/vagy agresszív betegséggel rendelkező betegeknél megkezdik (lásd 5.1 pont).

Az OSCC kezelése korábbi elsővonalbeli kemoterápiát követően
A laphámsejtes nyelőcsőcarcinomáról rendelkezésre álló klinikai adatok többsége ázsiai származású betegekre vonatkozik (lásd 5.1 pont).
Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ? 2 volt, tünetekkel járó vagy kezelést igénylő agyi metastasisaik voltak, nyilvánvaló tumorinvázió volt a nyelőcsőkörnyéki szervekben (pl.
az aorta vagy a légutak), aktív autoimmun-betegségük volt vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták az OSCC-ben végzett klinikai vizsgálatokból (lásd 4.5 és
5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.

Az orvosoknak figyelembe kell venniük a nivolumab-hatás késleltetett megjelenését, mielőtt elkezdik a kezelést az OSCC-ben szenvedő betegeknél. A randomizálást követő 2,5 hónapon belül nagyobb számú halálesetet figyeltek meg a nivolumabbal kezeltek körében a kemoterápiához viszonyítva. A korai halálozással összefüggő konkrét tényező(ke)t nem tudtak azonosítani (lásd 5.1 pont).

A nyelőcső vagy a gastroesophagealis junkció daganatának adjuváns kezelése
Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ? 2 volt, nem kaptak egyidejű kemoradioterápiás (CRT) kezelést a műtéti beavatkozás előtt, IV. stádiumú reszekálható betegségük vagy aktív autoimmun betegségük volt, vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a nyelőcső és a gastroesophagealis junkció daganatának klinikai vizsgálatából (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat-arány egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.

Gyomor-, gastroesophagealis junkció- vagy esophagealis adenocarcinoma
A gyomor-, a GEJ- vagy a nyelőcső-adenocarcinoma klinikai vizsgálatából kizárták azokat a betegeket, akiknek kiindulási ECOG teljesítménypontszáma ? 2 volt, illetve akiknél kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisok, aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő egészségügyi állapot voltak jelen (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot kemoterápiával kombinálva óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban, a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után.

A CA209649 vizsgálatból kizárták az ismert HER2-pozitív státuszú betegeket. A vizsgálatban részt vehettek bizonyta