Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Restigulin 10 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, ovális, mindkét oldalán domború tabletta. Egyik oldalán mélynyomású "N74" jelöléssel, a másik oldalon bemetszéssel ellátva. Hosszúsága 8,5 mm, szélessége 5 mm. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Restigulin 15 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború tabletta. Egyik oldalán mélynyomású "N75" jelöléssel, a másik oldalon jelölés nélkül. A tabletta átmérője 7 mm. Restigulin 30 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború tabletta. Egyik oldalán mélynyomású "N77" jelöléssel, a másik oldalon jelölés nélkül. A tabletta átmérője 9 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Restigulin 10 mg tabletta: 10 mg aripiprazolt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 61,73 mg laktóz (laktóz-monohidrát formájában) tablettánként. A Restigulin 15 mg tabletta: 15 mg aripiprazolt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 92,59 mg laktóz (laktóz-monohidrát formájában) tablettánként. A Restigulin 30 mg tabletta: 30 mg aripiprazolt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 185,18 mg laktóz (laktóz-monohidrát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz kukoricakeményítő hidroxipropil-cellulóz magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Restigulin schizophrenia kezelésére javallott felnőttek és 15 éves vagy idősebb serdülők részére. A Restigulin közepesen súlyos és súlyos mániás epizódok kezelésére javallott bipoláris affektív zavar I-es típusában, valamint új mániás epizód megelőzésére olyan felnőtteknél, akiknél túlnyomóan mániás epizódok észlelhetők, és akiknek a mániás epizódja aripiprazol-kezelésre reagált (lásd 5.1 pont). A Restigulin közepesen súlyos és súlyos mániás epizódok legfeljebb 12 hetes kezelésére javallott bipoláris affektív zavar I-es típusában a 13 éves vagy idősebb serdülők részére (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Schizophrenia: A Restigulin javasolt kezdeti adagja egyszer 10 mg vagy 15 mg naponta. A fenntartó adagja napi egyszer 15 mg, étkezéstől függetlenül. A Restigulin a napi 10 mg-30 mg-os dózistartományban hatásos. A napi 15 mg-os adagnál nagyobb adagoknál nem bizonyított a nagyobb mértékű hatékonyság, azonban egyes betegeknél a magasabb dózis előnyös lehet. A maximális napi adag nem haladhatja meg a 30 mg-ot. Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában: A Restigulin javasolt kezdeti adagja naponta egyszer 15 mg, étkezéstől függetlenül, monoterápiában vagy kombinált terápiában (lásd 5.1 pont). Néhány betegnél a magasabb dózis előnyös lehet. A maximális napi adag nem haladhatja meg a 30 mg-ot. Mániás epizód kiújulásának megelőzése bipoláris affektív zavar I-es típusában: Azon betegek esetében, akik a mániás epizód kiújulásának megelőzésére aripiprazolt kapnak monoterápiában vagy kombinált terápiában, a terápiát azonos adaggal kell folytatni. A napi adag módosítását, beleértve a dóziscsökkentést a klinikai állapot alapján kell megfontolni. Gyermekek és serdülők Schizophreniában szenvedő 15 éves vagy idősebb serdülők: A Restigulin javasolt adagja naponta 10 mg, napi egyszeri adagban, étkezéstől függetlenül. A kezelést két napig 2 mg-mal kell kezdeni (aripiprazolt tartalmazó 1 mg/ml-es belsőleges oldatot használva), amit további két napig 5 mg-ra kell emelni (fél tabletta Restigulint 10 mg tablettát adva) a Restigulin ajánlott napi 10 mg-os adagjának eléréséhez. A serdülők kezdeti kezeléséhez (2 napig 2 mg/nap) megfelelő adagolás nem biztosítható a Restigulin 10 mg, 15 mg és 30 mg tablettákkal. Az ehhez megfelelő Restigulin gyógyszerforma (pl. 1 mg/ml-es oldat) nem áll rendelkezésre. Egyéb, azonos hatóanyagot tartalmazó készítményt kell ebben az esetben alkalmazni. Amennyiben szükséges, a következő dózisnöveléseket 5 mg-os emelésekkel kell elvégezni a napi maximális 30 mg-os adag túllépése nélkül (lásd 5.1 pont). A Restigulin a napi 10 mg-30 mg-os dózistartományban hatásos. A napi 10 mg-os adagnál nagyobb dózisok fokozott hatásossága nem bizonyított, azonban egyes betegeknél a magasabb dózis kedvezőbb lehet. A Restigulin nem javasolt 15 éves kor alatti schizophreniás betegek számára a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt (lásd 4.8 és 5.1 pont). Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában, 13 éves vagy idősebb serdülőknél: A Restigulin javasolt adagja naponta 10 mg, napi egyszeri adagolásban, étkezéstől függetlenül. A kezelést két napig 2 mg-mal kell kezdeni (1 mg/ml-es aripiprazol-tartalmú belsőleges oldatot használva), amit további 2 napig 5 mg-ra (fél tabletta Restigulint 10 mg tablettát adva) kell emelni a Restigulin ajánlott napi 10 mg-os adagjának eléréséhez. A serdülők kezdeti kezeléséhez (2 napig 2 mg/nap) megfelelő adagolás nem biztosítható a Restigulin 10 mg, 15 mg és 30 mg tablettákkal. Az ehhez megfelelő Restigulin gyógyszerforma (pl. 1 mg/ml-es oldat) nem áll rendelkezésre. Egyéb, azonos hatóanyagot tartalmazó készítményt kell ebben az esetben alkalmazni. A kezelést a tünetek kontrollálásához szükséges minimális ideig kell folytatni, és ez az időtartam nem haladhatja meg a 12 hetet. A napi 10 mg-os adagnál nagyobb adagok fokozott hatásossága nem bizonyított. A 30 mg-os napi adag alkalmazása a jelentős mellékhatások, így az extrapiramidális tünetekkel összefüggő események, az aluszékonyság, a fáradtság és a testtömeg-növekedés jelentősen magasabb előfordulási arányával jár (lásd 4.8 pont). Ezért napi 10 mg-nál nagyobb adagok csak kivételes esetekben és szoros klinikai monitorozás mellett adhatók (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). A fiatalabb betegeknél nagyobb az aripiprazollal összefüggő nemkívánatos események előfordulásának kockázata. Ezért a Restigulin alkalmazása 13 éves kor alatt nem javasolt (lásd 4.8 és 5.1 pont). Autista betegséggel társult ingerlékenység: A Restigulin biztonságosságát és hatásosságát 18 éves kor alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Tourette-szindrómával összefüggő izomrángás ("tik"): Az aripiprazol biztonságosságát és hatásosságát még nem állapították meg a 6-17 éves gyermekeknél és serdülőknél. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Enyhe, ill. közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az adagolásra vonatkozó ajánlások felállításához. Ezeknél a betegeknél az adagolást körültekintéssel kell végezni. A maximális napi 30 mg-os adag alkalmazása körültekintést igényel súlyos májbetegségben szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. Idősek A Restigulin-kezelés biztonságosságát és hatásosságát schizophreniában vagy bipoláris affektív zavar I-es típusánál jelentkező mániás epizódokban 65 éves vagy annál idősebb betegeknél nem állapították meg. Ezen betegcsoport nagyobb érzékenysége miatt klinikailag indokolt esetben alacsonyabb kezdő dózis alkalmazása mérlegelendő (lásd 4.4 pont). Nemek közötti különbség Az adagolás módosítása nem szükséges nőbetegek esetében a férfi betegekhez képest (lásd 5.2 pont). Dohányzás Az aripiprazol metabolizmusa alapján nem szükséges az adagolás módosítása dohányosok esetében (lásd 4.5 pont). Dózismódosítás az interakciók miatt Erős CYP3A4- vagy CYP2D6-inhibitorok és az aripiprazol egyidejű alkalmazásakor az aripiprazol dózisát csökkenteni kell. Amikor a kombinált kezelés során a CYP3A4- vagy CYP2D6-inhibitorok alkalmazása befejeződik, akkor az aripiprazol dózisát meg kell emelni (lásd 4.5 pont). Erős CYP3A4-induktorok és az aripiprazol egyidejű alkalmazásakor az aripiprazol dózisát emelni kell. Amikor a kombinált kezelés során a CYP3A4-induktor alkalmazása befejeződik, akkor az aripiprazol dózisát csökkenteni kell a javasolt dózisra (lásd 4.5 pont). Az alkalmazás módja A Restigulin tabletta szájon át alkalmazandó. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az antipszichotikus kezelés ideje alatt a beteg klinikai állapotának javulása több napot, illetve néhány hetet is igénybe vehet. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani az egész időszakban. Öngyilkossági hajlam A szuicid viselkedés a pszichotikus megbetegedések és a hangulatzavarok velejárója, és néhány esetben már nem sokkal az antipszichotikus kezelés megkezdése, vagy az átállítás után is jelentettek néhány ilyen esetet, beleértve az aripiprazol-kezelést is (lásd 4.8 pont). A nagy kockázatú betegek antipszichotikus kezelését szoros felügyelet alatt kell végezni. Szív- és érrendszeri betegségek Az aripiprazol óvatosan alkalmazandó ismert szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknek (ha a kórtörténetben myocardialis infarctus vagy ischaemiás szívbetegség, szívelégtelenség vagy vezetési zavar szerepel), cerebrovascularis megbetegedésben, olyan állapotokban, amelyek hajlamossá tehetik a betegeket vérnyomásesésre (dehidratáció, hypovolaemia és magasvérnyomás kezelésére való gyógyszerek szedése) vagy magasvérnyomás-betegség esetén, beleértve az akcelerált és malignus hypertoniát is. Az antipszichotikus gyógyszerekkel összefüggésben vénás thromboemboliás (VTE) esteket jelentettek. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran észlelhetők a VTE szerzett kockázati tényezői, az aripiprazol-kezelés előtt, illetve az alatt a VTE minden lehetséges rizikófaktorát azonosítani kell, és preventív intézkedéseket kell tenni. QT-szakasz megnyúlása Az aripiprazollal történt klinikai vizsgálatokban a QT-intervallum megnyúlásának előfordulási gyakorisága hasonló volt a placebóéhoz. Az aripiprazolt óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében, akiknél a családi anamnézisben QT-intervallum megnyúlás előfordul (lásd 4.8 pont). Tardiv dyskinesia Egyéves vagy annál rövidebb idejű klinikai vizsgálatokban ritkán hirtelen fellépő dyskinesia előfordulását jelentették aripiprazol-kezelés során. Ha a tardiv dyskinesia jelei és tünetei jelentkeznek az aripiprazollal kezelt betegen, a dózis csökkentését vagy a kezelés felfüggesztését kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). Ezek a tünetek átmenetileg súlyosbodhatnak, ill. még a terápia abbahagyása után is felléphetnek. Egyéb extrapiramidális tünetek Az aripiprazol gyermekekkel végzett klinikai vizsgálataiban akathisia és parkinsonismus kialakulását figyelték meg. Ha az aripiprazollal kezelt betegnél egyéb extrapiramidális tünetek jelentkeznek, az adag csökkentését és szoros klinikai monitorozást kell mérlegelni. Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) Az NMS az antipszichotikumok alkalmazásával összefüggésben jelentkező, potenciálisan halálos kimenetelű tünetegyüttes. Klinikai vizsgálatokban aripiprazol-kezelés során ritkán jelentették NMS előfordulását. Az NMS-re jellemző klinikai tünetek a rendkívül magas láz, az izommerevség, a megváltozott tudatállapot, a vegetatív labilitás (szabálytalan pulzus vagy vérnyomás-ingadozás, tachycardia, verejtékezés és arrhythmia). További tünetek lehetnek még az emelkedett kreatin-foszfokinázszint, a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. Beszámoltak emelkedett kreatin-foszfokináz-szintről és rhabdomyolisisről aripiprazol-kezelés során, annak ellenére, hogy ez nem feltétlenül volt összefüggésben neuroleptikus malignus szindrómával. Ha a betegen az NMS-re jellemző jelek és tünetek megjelennek, illetve ha ismeretlen eredetű magas láza van anélkül, hogy az NMS bármely egyéb tünete megjelenne, minden antipszichotikum, köztük az aripiprazol adagolását is fel kell függeszteni! Görcsroham A klinikai vizsgálatokban aripiprazol-kezelés alatt görcsroham nem gyakori előfordulását jelentették. Ezért az aripiprazolt körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsroham szerepel, illetve görcsrohammal járó betegségeik vannak (lásd 4.8 pont). Demenciához társuló psychosisban szenvedő idős betegek Megnövekedett mortalitás Három placebokontrollos klinikai vizsgálatban (N = 938; átlagos életkor: 82,4 év; korhatár: 56-99 év) az aripiprazollal kezelt, Alzheimer-kórhoz társuló psychosisban szenvedő idős betegek körében az aripiprazollal kezelt betegek esetében - a placebóval kezeltekhez viszonyítva - megnövekedett a fatális kimenetelű történések kockázata. A mortalitás az aripiprazollal kezelt betegek esetében 3,5%, míg a placebocsoportban 1,7% volt. Bár a halál oka különböző volt, a legtöbb esetben vagy cardiovascularis (pl. szívelégtelenség, hirtelen halál) vagy fertőzéses (pl. tüdőgyulladás) eredetű volt (lásd 4.8 pont). Cerebrovascularis mellékhatások Ugyanezen vizsgálatokban cerebrovascularis mellékhatások (pl. stroke, átmeneti ischaemias attack) fellépését jelentették, beleértve a fatális kimenetelű történéseket is (átlagos életkor: 84 év; korhatár: 78-88 év). Összességében az aripiprazollal kezelt betegek 1,3%-ánál, míg a placebóval kezeltek 0,6%-ánál jelentettek cerebrovascularis mellékhatásokat a fenti vizsgálatokban. Ez a különbség nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Azonban az egyik vizsgálatban, amelyben fix dózisokat alkalmaztak, a cerebrovascularis mellékhatások előfordulási gyakorisága szignifikáns mértékben dózisfüggőnek bizonyult az aripiprazollal kezelt betegcsoportban (lásd 4.8 pont). Az aripiprazol a demenciához társuló pszichózisban szenvedő betegek kezelésére nem javallott. Hyperglykaemia és diabetes mellitus Néhány esetben extrém mértéket elérő hyperglykaemia, és ezzel összefüggésbe hozható ketoacidosis vagy hyperosmolaris kóma, illetve haláleset előfordulását jelentették atípusos antipszichotikumokkal kezelt betegek esetében, beleértve az aripiprazolt. A súlyos komplikációkra hajlamosító rizikófaktorok közt szerepel az elhízás és a családi anamnézisben előforduló cukorbetegség. Klinikai vizsgálatok során nem volt szignifikáns különbség az aripiprazollal kezelt és a placebocsoport között a hyperglykaemiával összefüggésbe hozható mellékhatások (beleértve a diabetest is), vagy a kóros laboratóriumi vércukorértékek előfordulási gyakoriságát tekintve. A hyperglykaemiával összefüggésbe hozható mellékhatások kockázatát illetőleg nincsenek pontos összehasonlító elemzések az aripiprazolra és más atípusos antipszichotikumokra vonatkozóan. Ha egy beteget bármely antipszichotikummal (beleértve az aripiprazolt is) kezelnek, gondos megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem észlelhetők-e rajta a hyperglykaemia jelei és tünetei (pl. polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeségérzet). A már kialakult diabetes mellitus esetén pedig, vagy ha nagy a kockázata a cukorbetegség kialakulásának, rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem romlott-e a vércukorszint-kontroll (lásd 4.8 pont). Túlérzékenység Az aripiprazollal összefüggésben előfordulhatnak allergiás tünetekkel járó túlérzékenységi reakciók (lásd 4.8 pont). Testtömeg-növekedés Testtömeg-növekedés gyakran megfigyelhető a schizophren és bipoláris mániás betegeken a komorbid állapotok miatt. Az antipszichotikumok használata ismerten súlygyarapodást okoz, ezek mellett a nem megfelelő életmód is közrejátszik az esetlegesen bekövetkező súlyos szövődményekben. A forgalomba hozatalt követően testtömeg-növekedést jelentettek azon betegek köréből, akiknek aripiprazolt írtak fel. Általában olyan jelentős rizikófaktorok fennállása esetén fordult elő, mint a kórelőzményben szereplő diabetes, pajzsmirigybetegség vagy hypophysis adenoma. A klinikai vizsgálatok során az aripiprazol nem okozott klinikailag jelentős testtömeg-növekedést felnőtteknél (lásd 5.1 pont). A bipoláris mániában szenvedő serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az aripiprazol 4 hetes kezelés után testtömeg-növekedéssel járt. Bipoláris mániában szenvedő serdülőknél a testtömeg-növekedést monitorozni kell. Klinikailag jelentős testtömeg-növekedés esetén az adag csökkentése mérlegelendő (lásd 4.8 pont). Dysphagia Az antipszichotikumok alkalmazását -az aripiprazolt is beleértve - összefüggésbe hozzák elégtelen nyelőcső-motilitással és aspirációval. Az aripiprazolt óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében, akiknél fennáll az aspirációs tüdőgyulladás veszélye. Patológiás játékszenvedély és egyéb impulzuskontroll-zavarok Az aripiprazol-kezelés alatt a betegeknél fokozódhatnak a kényszerek, különösen a játékszenvedély, és előfordulhat, hogy a betegek nem képesek kontrollálni ezeket a kényszereket. Beszámoltak egyéb kényszeres viselkedésekről is, például: fokozott szexuális kényszer, kényszeres vásárlás, falási rohamok vagy kényszeres evés, valamint egyéb impulzív-kompulzív viselkedések. Fontos, hogy az aripiprazol-kezelés ideje alatt a gyógyszert felíró orvos a betegeknél vagy a gondjukat viselő személyeknél konkrétan rákérdezzen a játékszenvedély, szexuális kényszerek, kényszeres vásárlás, falási rohamok vagy kényszeres evés, valamint egyéb kényszerek esetleges kialakulására vagy fokozódására. Megjegyzendő, hogy az impulzuskontroll-zavarok tünetei összefügghetnek az alapbetegséggel is; néhány esetben azonban arról számoltak be, hogy a kényszerek megszűntek a gyógyszer adagjának csökkentése vagy a gyógyszer leállítása után. Ha az impulzuskontroll-zavarokat nem ismerik fel, azok a betegre és másokra nézve káros következményekkel járhatnak. Meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a gyógyszer leállítását, ha a betegnél ilyen kényszerek alakulnak ki az aripiprazol-kezelés alatt (lásd 4.8 pont). Figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (attention deficit hyperactivity disorder [ADHD]) kísérőbetegségben szenvedő betegek A bipoláris affektív zavar I-es típusának és az ADHD-nak magas komorbiditási gyakorisága ellenére nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az aripiprazol és a stimulánsok egyidejű alkalmazásával kapcsolatban. Ezért ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor fokozott elővigyázatosság szükséges. Elesés Az aripiprazol somnolentiát, poszturális hypotoniát, motoros és szenzoros instabilitást idézhet elő, amely eleséshez vezethet. Óvatosan kell eljárni a fokozott kockázatnak kitett betegek kezelésekor, és meg kell fontolni alacsonyabb kezdő adag alkalmazását (pl. idős vagy legyengült betegeknél; lásd 4.2 pont). Laktóz A Restigulin tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az esetleges idegrendszeri, illetve vizuális hatások - például szedáció, aluszékonyság, syncope, homályos látás és kettős látás - miatt az aripiprazol enyhe vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Panaszok és tünetek Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően az aripiprazol önmagában történt véletlen vagy szándékos akut túladagolásáról számoltak be: felnőtt betegeknél maximálisan 1260 mg aripiprazol bevétele fatális következmények nélkül. Orvosi szempontból potenciálisan jelentős panaszként és tünetként letargiát, megemelkedett vérnyomást, somnolentiát, tachycardiát, hányingert, hányást és hasmenést észleltek. Ezen kívül gyermekek esetében szintén beszámoltak az aripiprazol önmagában történt (maximálisan 195 mg dózissal) véletlen túladagolásáról, fatális következmények nélkül. Az orvosi szempontból potenciálisan súlyos panaszok és tünetek többek között somnolentia, átmeneti eszméletvesztés és extrapiramidális tünetek formájában jelentkeztek. Túladagolás kezelése Túladagolás esetén a támogató kezelésre kell fektetni a hangsúlyt, biztosítani kell a szabad légutakat, az oxigénellátást és a légzést, és tüneti kezelést kell végezni. Több gyógyszer együttes alkalmazásának lehetőségét mérlegelni kell. Ezért azonnal meg kell kezdeni a cardiovascularis monitorozást, amelynek a lehetséges arrhythmiák kimutatása céljából folyamatos elektrokardiográfiás vizsgálatot is tartalmaznia kell. Bármilyen igazolt vagy feltételezett túladagolás esetén a szoros orvosi felügyeletet és a monitorozást a beteg felépüléséig folytatni kell. Az aripiprazol lenyelése után egy órával beadott aktív szén (50 g) kb. 41%-kal csökkentette az aripiprazol Cmax-értékét, illetve kb. 51%-kal az AUC-értéket, ami arra utal, hogy az aktív szén hatékony lehet a túladagolás kezelésében. Hemodialízis Habár nem ismert a hemodialízis hatása aripiprazollal történt túladagolás kezelésére, nem valószínű, hogy hatékony lenne túladagolás esetén, mivel az aripiprazol jelentős mértékben kötődik a plazmafehérjékhez. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók ?1-adrenerg receptor-antagonista hatása miatt az aripiprazol bizonyos vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatását fokozhatja. Az aripiprazol elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt óvatosság szükséges, ha az aripiprazolt alkohollal vagy más, a központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel (amelyek a mellékhatásokat elfedhetik, pl. ilyen a szedáció) kombinációban alkalmazzák (lásd 4.8 pont). Fokozott óvatosság szükséges, ha aripiprazolt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmaznak, melyekről köztudott, hogy QT-megnyúlást, vagy elektrolitegyensúly-zavart okoznak. Egyéb gyógyszerek, amelyek befolyásolják az aripiprazol hatását A gyomorsav-szekréciót gátló, H2-antagonista famotidin csökkenti az aripiprazol felszívódási sebességét, de ez a hatás klinikailag nem jelentős. Az aripiprazol metabolizmusa többféle úton történik, amely magában foglalja a CYP2D6 és a CYP3A4 enzimeket, azonban a CYP1A enzimeket nem. Ennek következtében dohányosok esetén nem szükséges a dózis módosítása. Kinidin és más CYP2D6 inhibitorok Egy egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban egy erős CYP2D6-inhibitor (kinidin) 107%-kal növelte az aripiprazol AUC-értékét, míg a Cmax-értéke változatlan volt. Az aktív metabolitnak, a dehidro-aripiprazolnak az AUC- és Cmax-értéke sorrendben 32%-kal és 47%-kal csökkent. Az aripiprazol dózisát körülbelül az előírt dózis felére kell csökkenteni, ha az aripiprazolt kinidinnel egyidejűleg alkalmazzák. Más, erős CYP2D6-inhibitorok esetében, pl. ilyen a fluoxetin és a paroxetin, hasonló hatások várhatóak, ezért a dózis hasonló csökkentése szükséges. Ketokonazol és más CYP3A4 inhibitorok Egy egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban egy erős CYP3A4-inhibitor (ketokonazol) az aripiprazol AUC- és Cmax-értékeit 63%-kal, illetve 37%-kal emelte. A dehidro-aripiprazol AUC- és Cmax-értékei 77%-kal, illetve 43%-kal emelkedtek. Az egyidejűleg alkalmazott erős CYP3A4-inhibitorok a lassú CYP2D6 metabolizáló betegeknél az aripiprazol magasabb plazmakoncentrációját eredményezhetik, mint a gyors metabolizálóknál. A ketokonazol vagy más, erős CYP3A4-inhibitorok és az aripiprazol együttes adásának mérlegelésekor a lehetséges előnyöknek felül kell múlnia a potenciális kockázatokat. A ketokonazol és az aripiprazol egyidejű alkalmazása esetén az aripiprazol dózisát körülbelül az előírt dózis felére kell csökkenteni. Egyéb erős CYP3A4-inhibitorok, pl. az itrakonazol és a HIV-proteázgátlók esetében hasonló hatások várhatóak, ezért a dózis hasonló csökkentése szükséges (lásd 4.2 pont). A CYP2D6- és CYP3A4-inhibitorok alkalmazásának megszakítása után az aripiprazol dózisát az egyidejű terápiát megelőző kiindulási szintre kell növelni. Ha gyenge CYP3A4- (pl. diltiazem) vagy CYP2D6 (pl. eszcitaloprám) -inhibitorokat együttesen alkalmaznak aripiprazollal, az aripiprazol plazmakoncentráció mérsékelt növekedésére lehet számítani. Karbamazepin és más CYP3A4 inhibitorok Miután az orális aripiprazol-kezelésben részesülő szkizofrén vagy szkizoaffektív betegeknek egyidejűleg erős CYP3A4-induktor karbamazepint adtak, az aripiprazol Cmax és az AUC mértani középértékei 68%-kal és 73%-kal alacsonyabbak voltak annál, mint amikor az aripiprazolt (30 mg) önmagában alkalmazták. Hasonlóképpen a dehidro-aripiprazol Cmax és AUC mértani középértékei 69%-kal és 71%-kal voltak alacsonyabbak karbamazepin egyidejű alkalmazása után, mint az önmagában alkalmazott aripiprazol-monoterápiát követően. Az aripiprazol dózisát meg kell duplázni, ha az aripiprazolt karbamazepinnel együtt adják. Aripiprazole és más CYP3A4-induktorok (például rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbitál, primidon, efavirenz, nevirapin és közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása esetén hasonló hatások várhatóak, ezért a dózis hasonló emelése szükséges. Az erős CYP3A4-induktorok alkalmazásának abbahagyása után az aripiprazol dózisát csökkenteni kell a javasolt dózisra. Valproát és lítium Sem a valproát, sem a lítium aripiprazollal történő együttadásakor nem változott klinikailag jelentős mértékben az aripiprazol koncentrációja, ezért nincs szükség az adag módosítására az aripiprazol és a valproát vagy a lítium egyidejű alkalmazásakor. Az aripiprazol lehetséges hatásai egyéb gyógyszerekre Klinikai vizsgálatokban a napi 10 mg-30 mg aripiprazolnak nem volt jelentős hatása a CYP2D6 (dextrometorfán/3-metoximorfinán arány), a CYP2C9 (warfarin), a CYP2C19 (omeprazol) és a CYP3A4 (dextrometorfán) enzimek szubsztrátjainak metabolizmusára. Ezen túl az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol in vitro nem módosította a CYP1A2 enzimen keresztül történő metabolizmust. Így nem valószínű, hogy az aripiprazol klinikailag jelentős gyógyszerinterakciókat okozna ezeken az enzimeken keresztül. Az aripiprazol valproáttal, lítiummal vagy lamotriginnel való egyidejű alkalmazásakor nem változott klinikailag jelentős mértékben ezen gyógyszerek koncentrációja. Szerotonin-szindróma Szerotonin-szindrómás esetekről számoltak be aripiprazolt szedő betegeknél. Ennek lehetséges jelei és tünetei különösen más, szerotonerg gyógyszerekkel, mint például a szelektív szerotonin-újrafelvétel gátlók/szelektív szerotonin-noradrenalin-újrafelvétel gátlók (selective serotonin reuptake inhibitor/selective serotonin noradrenaline reuptake inhibitor [SSRI/SNRI]), vagy az aripiprazol koncentrációját növelő gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás esetén jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban leggyakrabban jelentett mellékhatások az akathisia és a hányinger voltak, melyek mindegyike a per os aripiprazollal kezelt betegek több mint 3%-ánál fordult elő. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az aripiprazollal összefüggésbe hozott mellékhatások előfordulási arányát az alábbi táblázat tartalmazza. A táblázat a klinikai vizsgálatokban és/vagy a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során jelentett nemkívánatos eseményeken alapul. A gyógyszer okozta mellékhatások szervrendszer és gyakoriság alapján vannak felsorolva; nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A forgalomba hozatal utáni alkalmazás során jelentett nemkívánatos hatások spontán beszámolókon alapulnak, ezért a gyakoriságuk nem állapítható meg. Emiatt ezeknek a nemkívánatos eseményeknek a gyakoriságát a "nem ismert" kategóriába sorolták. Gyakori Nem gyakori Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Leukopenia Neutropenia Thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Allergiás reakció (pl. anaphylaxiás reakció, angiooedema, beleértve a nyelvduzzanatot, nyelv oedemát, arc oedemát, allergiás viszketést vagy urticariát) Endokrin betegségek és tünetek Hyperprolactinaemia A vér prolaktinszintjének csökkenése Diabeteses hyperosmolaris coma Diabeteses ketoacidosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Diabetes mellitus Hyperglykaemia Hyponatremia Anorexia Pszichiátriai kórképek Insomnia Szorongás Nyugtalanság Depresszió Hyperszexualitás Öngyilkossági kísérlet, suicid gondolatok és befejezett öngyilkosság (lásd 4.4 pont) Szerencsejáték szenvedély Impulzuskontroll-zavarok Falási rohamok Kényszeres vásárlás Poriománia Agresszió Agitatio Idegesség Idegrendszeri betegségek és tünetek Akathisia Extrapyramidalis zavar Tremor Fejfájás Sedatio Somnolentia Szédülés Tardiv dyskinesia Dystonia Nyugtalan láb szindróma Malignus neuroleptikus szindróma (NMS) Grand mal convulsio Szerotonin-szindróma Beszédzavar Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Kettőslátás Fényérzékenység Oculogyriás krízis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Hirtelen megmagyarázatlan halál, Torsades de pointes Ventricularis arrhythmia Szívmegállás Bradycardia Érbetegségek és tünetek Orthostatikus hypotonia Venás thromboembolia (beleértve a pulmonalis emboliát és a mélyvénás thrombosist) Hypertonia Syncope Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Csuklás Aspiratiót követő pneumonia Laryngospasmus Oropharyngealis spasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Obstipatio Dyspepsia Nausea Nyál hypersecretio Vomitus Pancreatitis Dysphagia Diarrhoea Hasi diszkomfort-érzés Diszkomfort -érzés a gyomorban Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májelégtelenség Hepatitis Icterus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Fényérzékenységi reakció Alopecia Hyperhidrosis Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Rhabdomyolysis Myalgia Izommerevség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Húgyúti incontinentia Húgyúti retentio A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek Újszülöttkori gyógyszermegvonási tünetegyüttes (lásd 4.6 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Priapismus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kimerültség Hőszabályozás zavara (pl.: hypothermia, pyrexia) Mellkasi fájdalom Peripheriás oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömegcsökkenés Testtömeg-gyarapodás QT-megnyúlás Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz, GPT [ALAT] Emelkedett glutamát-oxálacetát transzamináz, GOT [ASAT] Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz (GGT) Emelkedett alkalikus-foszfatáz Emelkedett vércukorszint Emelkedett glikozilált haemoglobin-szint Vércukorszint-ingadozás Emelkedett kreatin-foszfokináz Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Felnőttek Extrapiramidális tünetek (EPS) Schizophrenia - Egy 52 hetes, hosszú távú, kontrollos klinikai vizsgálatban az aripiprazollal kezelt betegekben az EPS, beleértve a parkinsonismust, akathisiát, dystoniát és dyskinesiát összességében ritkábban fordult elő (25,8%), mint akiket haloperidollal kezeltek (57,3%). Egy 26 hetes, hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 19% volt az aripiprazollal kezelt betegeknél, és 13,1% a placebóval kezelt betegeknél. Egy másik hosszú távú, 26 hetes, kontrollos vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 14,8% volt az aripiprazollal kezelt betegeknél, és 15,1% az olanzapinnal kezelt betegeknél. Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában - Egy 12 hetes kontrollos klinikai vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 23,5% volt az aripiprazollal kezelt betegekben, és 53,3% a haloperidollal kezelt betegek esetében. Egy másik 12 hetes vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 26,6% volt az aripiprazollal kezelt betegekben és 17,6% azoknál, akiket lítiummal kezeltek. A hosszú távú 26 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálat fenntartó fázisában az EPS előfordulási gyakorisága 18,2% volt az aripiprazollal kezelt betegek esetében, és 15,7% a placebóval kezeltek csoportjában. Akathisia Placebokontrollos vizsgálatokban az akathisia előfordulási gyakorisága bipoláris betegekben 12,1% volt aripiprazol, és 3,2% placebo mellett. Schizophreniás betegekben az akathisia előfordulási gyakorisága 6,2% volt aripiprazol, és 3,0% placebo mellett. Dystonia A gyógyszercsoportra jellemző hatás - Dystoniás tünetek, izomcsoportok tartós, kóros kontrakciója előfordulhatnak az arra hajlamos egyéneknél a kezelés első néhány napján. A dystoniás tünetek közé tartozik a nyaki izmok görcse, ami néha a garat összeszűkülésévé progrediál, nyelési nehézséget, légzési nehézséget és/vagy a nyelv protrusióját okozva. Míg ezek a tünetek előfordulhatnak alacsony adagoknál, gyakrabban, súlyosabban és erőteljesebben jelennek meg az elsőgenerációs antipszichotikus gyógyszerek magasabb adagjainál. Az akut dystonia emelkedett kockázatát figyelték meg a férfiaknál és a fiatalabb korosztályú betegeknél. Prolaktin A jóváhagyott indikációkban végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal után az aripiprazol alkalmazásakor a prolaktin szérumszintjének kiindulási értékekhez viszonyított emelkedését és csökkenését egyaránt megfigyelték (lásd 5.1 pont). Laboratóriumi értékek Az aripiprazol- és a placebo-kezelés összehasonlítása nem mutatott orvosi szempontból jelentős eltéréseket azon betegek arányaiban, akiknél klinikailag jelentős változásokat tapasztaltak a rutin laboratóriumi és lipid értékeiben (lásd 5.1 pont). A CPK (kreatin-foszfokináz) emelkedését figyelték meg - amely általában átmeneti és tünetmentes volt - az aripiprazollal kezelt betegek 3,5%-ánál, a placebót kapó betegek 2,0%-ával szemben. Gyermekek és serdülők Schizophrenia 15 éves vagy idősebb serdülőknél Egy rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melybe 302, schizophreniában szenvedő (13-17 éves) serdülőt vontak be, a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt, mint a felnőtteknél, kivéve a következő mellékhatásokat, melyeket gyakrabban jelentettek aripiprazolt kapó serdülők, mint aripiprazolt kapó felnőttek esetében (és gyakrabban, mint a placebót kapóknál): somnolentiát/sedatiót és extrapiramidális zavart nagyon gyakran jelentettek (?1/10); szájszárazságot, megnövekedett étvágyat és orthostaticus hypotensiót gyakran jelentettek (?1/100, <1/10). A vizsgálat nyílt, 26 hetes kiterjesztése során a biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, mint amit a rövid távú, placebokontrollos vizsgálatban tapasztaltak. Egy hosszú távú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a biztonságossági profil szintén hasonló volt, kivéve a következő reakciókat, amelyeket gyakrabban jelentettek, mint a placebót szedő gyermekgyógyászati betegeknél: testtömegcsökkenésről, a vér emelkedett inzulinszintjéről, arrhythmiáról és leukopeniáról gyakran (?1/100, <1/10) számoltak be. Az összevont (13-17 éves) serdülő schizophren betegcsoportban a legfeljebb 2 évig tartó expozíció esetén az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága a lányoknál (<3 ng/ml) 29,5%, a fiúknál (<2 ng/ml) 48,3% volt. Abban a (13-17 éves) serdülő schizophren betegcsoportban, akik akár 72 hónapig 5-30 mg aripiprazolt kaptak, az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága a lányoknál (<3 ng/ml) 25,6%, a fiúknál (<2 ng/ml) 45,0% volt. Két hosszú távú vizsgálatban, amelyben (13-17 éves) serdülő schizophreniás és bipoláris betegeket kezeltek aripiprazollal, az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága lányoknál (<3 ng/ml) 37,0%, a fiúknál (<2 ng/ml) 59,4% volt. Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában, 13 éves vagy idősebb serdülőknél A mellékhatások gyakorisága és típusa bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő serdülőknél hasonló volt a felnőtteknél tapasztaltakhoz, a következő mellékhatások kivételével: nagyon gyakori (?1/10) aluszékonyság (23,0%), extrapiramidális zavar (18,4%), akathisia (16,0%), és fáradtság (11,8%); gyakori (?1/100, <1/10) felhasi fájdalom a has felső részén, emelkedett szívfrekvencia, megnövekedett testtömeg, megnövekedett étvágy, izomrángás és dyskinesia. A következő mellékhatások esetén fennállt a dózis-hatás összefüggés lehetősége: extrapiramidális zavar (előfordulási gyakoriságok: 10 mg-nál 9,1%, 30 mg-nál 28,8%, placebo esetén 1,7%) és akathisia (előfordulási gyakoriságok: 10 mg-nál 12,1%, 30 mg-nál 20,3%, placebónál 1,7%). A bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő serdülőknél a testtömeg átlagos változása 2,4 kg volt az aripiprazollal és 0,2 kg a placebóval történt 12 hetes kezelés után, valamint 5,8 kg az aripiprazollal és 2,3 kg a placebóval való 30 hetes kezelés után. A gyermek korcsoportban gyakrabban figyeltek meg somnolentiát és fáradtságot a bipoláris affektív zavarban szenvedő, mint a schizophreniás betegeknél. A bipoláris affektív zavarban szenvedő (10-17 éves) betegcsoportban maximum 30 hetes kezelés mellett az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága lányoknál (<3 ng/ml) 28,0%, fiúknál pedig (<2 ng/ml) 53,3% volt. Patológiás játékszenvedély és egyéb impulzuskontroll-zavarok Aripiprazollal kezelt betegeknél patológiás játékszenvedély, hiperszexualitás, kényszeres vásárlás, valamint falási rohamok vagy kényszeres evés jelentkezhet (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, Egyéb antipszichotikumok, ATC kód: N05AX12 Hatásmechanizmus Feltevések szerint schizophreniában és bipoláris affektív zavar I-es típusában az aripiprazol hatását a D2-dopamin receptorokon és az 5HT1a-szerotonin receptorokon parciális agonista és az 5HT2a-szerotonin receptorokon antagonista hatása révén fejti ki. Az aripiprazol állatkísérletekben dopaminerg hiperaktivitásnál antagonista, dopaminerg hipoaktivitásnál agonista hatásúnak bizonyult. Az aripiprazol in vitro nagy affinitással kötődött a D2- és D3-dopamin receptorokhoz, az 5HT1a- és az 5HT2a-szerotonin receptorokhoz és kisebb affinitással a D4-dopamin receptorokhoz, az 5HT2c- és az 5HT7-szerotonin receptorokhoz, az alfa1-adrenerg és a H1-hisztamin receptorokhoz. Az aripiprazol mérsékelt affinitással kötődött a szerotonin-újrafelvétel helyén, és nem mutatott értékelhető affinitást a muszkarin-receptorokhoz. A dopamin- és a szerotonin-receptor altípusoktól eltérő receptorokkal való interakció lehet a magyarázata az aripiprazol egyéb klinikai hatásainak. Napi egyszeri, 0,5 mg-30 mg közötti dózistartományban, két hétig aripiprazollal kezelt egészséges önkéntesekben pozitronemissziós tomográffal mérve dózisfüggő csökkenés jelentkezett egy D2/D3-receptor ligandum, a 11C-rakloprid nucleus caudatushoz és a putamenhez való kötődésében. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőttek Schizophrenia Három rövid távú (4-6 hetes) placebokontrollos vizsgálatban, amelyekben 1228 schizophren, pozitív vagy negatív tüneteket mutató felnőtt beteg vett részt, a placebóval való összehasonlításban az aripiprazol statisztikailag jelentősen nagyobb mértékű javulást mutatott a pszichotikus tünetekben. Az aripiprazol hatásos a klinikai kórkép javulásának fenntartásában folyamatos terápia mellett olyan felnőtt betegeknél, akik a kezdeti kezelésre reagáltak. Egy haloperidol-kontrollos vizsgálatban azon betegek aránya, akiknél az 52. hétnél fennállt a gyógyszeres kezelésre adott válasz, mindkét csoportban hasonló volt (aripiprazol 77% és haloperidol 73%). Az aripiprazollal kezelt csoportban szignifikánsan magasabb volt a vizsgálatot befejező betegek aránya (43%), mint a haloperidolos csoportban (30%). A mért pontértékek alapján, amelyeket másodlagos végpontnak tekintettek, az alkalmazott mérőskálák alapján (a PANSS és a Montgomery-Asberg depresszió mérőskála [Montgomery-Asberg Depression Rating Scale - MADRS]) szignifikáns javulást mutattak a haloperidollal szemben. Egy 26 hetes, placebokontrollos, felnőtteken végzett vizsgálatban, amelyben krónikus schizophreniában szenvedő, stabil betegek vettek részt, az aripiprazol szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenést eredményezett a relapszus arányában: 34% az aripiprazol csoportban és 57% a placebocsoportban. Testtömeg-növekedés A klinikai vizsgálatok során az aripiprazol nem idézett elő klinikailag releváns testtömeg-növekedést. Egy 26 hetes, olanzapin-kontrollos, kettős vak, nemzetközi vizsgálatban 314 schizophreniás felnőtt beteg vett részt. Az elsődleges végpont a testtömeg-növekedés volt. Szignifikánsan kevesebb betegnek volt legalább 7%-os testtömeg-növekedése a kiindulási értékhez viszonyítva (pl. legalább 5,6 kg-os testtömeg-növekedés egy átlagos, kb. 80,5 kg kiindulási testtömeghez képest) az aripiprazollal kezelteknél (N = 18 vagy az értékelhető betegek 13%-a) összehasonlítva az olanzapinnal kezeltekkel (N = 45 vagy az értékelhető betegek 33%-a). Lipid-paraméterek Felnőtteken végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok lipid-paramétereinek összevont analízise nem igazolta, hogy az aripiprazol klinikailag jelentős mértékű változást okozna az összkoleszterin-, a triglicerid-, nagy sűrűségű lipoprotein (High Density Lipoprotein [HDL])- és kis sűrűségű lipoprotein (Low Density Lipoprotein [LDL])-szintekben. Prolaktin A prolaktinszinteket az aripiprazol összes dózisának minden vizsgálatában mérték (n=28242). A hyperprolactinaemia előfordulási gyakorisága, illetve a prolaktin szérumszintjének emelkedése hasonló mértékű volt az aripiprazollal kezelt betegeknél (0,3%) és a placebóval kezelt betegeknél (0,2%). Az aripiprazolt kapó betegeknél a hyperprolactinaemia jelentkezéséig eltelt medián idő 42 nap, a hyperprolactinaemia medián időtartama pedig 34 nap volt. A hypoprolactinaemia előfordulási gyakorisága, illetve a prolaktin szérumszintjének csökkenése 0,4% volt az aripiprazollal kezelt betegeknél, illetve 0,02% a placebóval kezelt betegeknél. Az aripiprazolt kapó betegeknél a hypoprolactinaemia jelentkezéséig eltelt medián idő 30 nap, a hypoprolactinaemia medián időtartama pedig 194 nap volt. Mániás epizód a bipoláris affektív zavar I-es típusában Két 3 hetes, flexibilis dózisú, placebokontrollos, monoterápiás klinikai vizsgálatba bevont mániás vagy kevert epizódú, bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő betegek esetében az aripiprazol a placebóhoz viszonyítva a 3 hét alatt hatékonyabban csökkentette a mániás tüneteket. Ezen vizsgálatokba egyaránt vontak be pszichotikus és nem pszichotikus állapotú, valamint rapid- és nem rapid ciklusú betegeket. Egy 3 hetes, fix-dózisú, placebokontrollos, monoterápiás vizsgálatba bevont bipoláris affektív zavar I-es típusának mániás vagy kevert fázisában szenvedő betegeknél az aripiprazol nem mutatott nagyobb hatékonyságot a placebóhoz viszonyítva. Két 12 hetes, placebo- és aktív-kontrollos monoterápiás vizsgálatba bevont mániás vagy kevert epizódú, bipoláris affektív zavar I-es típusában, pszichotikus és nem pszichotikus állapotú betegeknél az aripiprazol a 3. héten nagyobb hatékonyságot mutatott, mint a placebo. A fenntartó hatás hasonló volt, mint a lítiumé vagy a haloperidolé a 12. héten. Az aripiprazol emellett hasonló arányú betegnél idézte elő a mániás tünetek remisszióját a 12. héten, mint a lítium vagy a haloperidol. Egy 6 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatba bevont mániás vagy kevert, bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő, pszichotikus és nem pszichotikus állapotú betegeknél, akik kéthetes terápiás szérumszint mellett részlegesen nem reagáltak a lítium- vagy valproát-monoterápiára, az aripiprazol kiegészítő kezelésként adagolva hatékonyabban csökkentette a mániás tüneteket, mint a lítium- vagy valproát-monoterápia. Egy 26 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melyet 74 hetes kiterjesztés követett, azoknál a mániás betegeknél, akik a randomizációt megelőző stabilizálási fázisban az aripiprazollal remisszióba kerültek, az aripiprazol hatékonyabban előzte meg a bipoláris betegség kiújulását, mint a placebo, ami elsősorban a mánia kiújulásának megelőzésében mutatkozott meg, de nem előzte meg hatékonyabban a depresszió kiújulását. Egy 52 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban az aktuálisan mániás vagy kevert epizódú bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő betegeknél, akik fenntartott remissziót értek el (Young Mania Rating Scale [YMRS]) és MADRS teljes pontszám ?12) a lítiumhoz vagy a valproáthoz 12 héten át adott aripiprazollal (10 mg/nap - 30 mg/nap), a kiegészítő aripiprazol-terápia nagyobb hatékonyságot mutatott a placebóhoz képest, 46%-kal csökkentette (relatív hazárd: 0,54) a bipoláris betegség kiújulásának kockázatát és 65%-kal a mánia (relatív hazárd: 0,35) kiújulásának kockázatát, de nem előzte meg hatékonyabban a depresszió kiújulását a placebóhoz képest. A kiegészítő aripiprazol-terápia nagyobb hatékonyságot mutatott a placebóhoz képest a másodlagos végpont értékelésénél, a Clinical Global Impression Score - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness ((SOI; mánia) súlyossági pontszáma alapján. Ebbe a vizsgálatba a vizsgálók olyan betegeket választottak be, akik nyílt vizsgálatban lítium- vagy valproát-monoterápiára részlegesen nem reagáltak. A betegeket legalább 12 hétig adott aripiprazol és változatlanul adott hangulatjavító gyógyszer kombinációjával stabilizálták. A stabilizált betegeket ezután kettős vak klinikai vizsgálatban randomizálták a változatlanul adott hangulatjavító gyógyszer és aripiprazol vagy placebo kombinációs kezelésre. A randomizált fázisban hangulatjavító gyógyszert tartalmazó 4 alcsoportot értékeltek: aripiprazol+lítium, aripiprazol+valproát, placebo+lítium, placebo+valproát. A Kaplan-Meier érték a kombinációs kezelési csoportban a hangulatváltozási epizódok kiújulásának tekintetében 16% volt az aripiprazol+lítium, és 18% volt az aripiprazol+valproát esetében, 45% a placebo+lítium és 19% a placebo és valproát esetében. Gyermekek és serdülők Schizophrenia serdülőknél Egy 6 hetes placebokontrollos vizsgálatba bevont 302, schizophreniában szenvedő pozitív és negatív tüneteket mutató (13-17 éves) serdülőknél az aripiprazol a pszichotikus tünetek statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulásával járt, mint a placebo. A 15-17 éves serdülőknél - akik a teljes bevont betegcsoport 74%-át tették ki - végzett szubanalízisben a vizsgálat 26 hetes, nyílt kiterjesztésében a hatás fennmaradása volt tapasztalható. Egy 60-89 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben serdülő schizophreniás betegek (n = 146; életkor: 13-17 éves betegek) vettek részt, statisztikailag szignifikáns különbség volt a pszichotikus tünetek relapszusának aránya tekintetében az aripiprazollal kezelt csoport (19,39%) és a placebót kapó csoport (37,50%) között. A relatív hazárd (HR) pontbecslése 0,461 volt (95%-os konfidencia-intervallum, 0,242-0,879) a teljes betegcsoportban. Az alcsoportok elemzései során kapott HR pontbecslése 0,495 volt a 13-14 éves betegek, illetve 0,454 a 15-17 éves betegek esetében. Ugyanakkor, a fiatalabbik (13-14 éves) korcsoportban a HR becsült értéke nem volt pontos, és azt tükrözte, hogy abban a csoportban kevesebb számú beteg (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12) volt. Ennek a becslésnek a konfidencia-intervalluma (amely 0,151-től 1,628-ig terjedt) alapján nem lehetett következtetéseket levonni a terápiás hatás jelenlétét illetően. Ezzel szemben, az idősebbik alcsoportban (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) mért HR 95%-os konfidencia-intervalluma 0,242 és 0,879 között volt, így az idősebb betegeknél meg lehetett állapítani a kezelés hatását. Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában, gyermekeknél és serdülőknél Egy 30 hetes placebokontrollos vizsgálatban 296 olyan (10-17 éves) gyermeket és serdülőt értékeltek, akik megfeleltek a bipoláris affektív zavar I-es típusában előforduló, pszichotikus jellemzőkkel járó vagy anélküli, mániás vagy kevert epizódokra vonatkozó DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) kritériumoknak, és a kiindulási Y-MRS pontszám ?20 volt. Az elsődleges hatásossági vizsgálatba bekerült betegek közül 139 betegnél szerepelt aktuálisan kísérő diagnózisként ADHD. Az aripiprazol a kezelés 4. és 12. hetében az Y-MRS összpontszám kiindulási értékhez viszonyított változása tekintetében jobbnak bizonyult a placebónál. Egy post-hoc analízis során a placebóhoz viszonyított javulás kifejezettebb volt ADHD-ban is szenvedő betegeknél, mint az ADHD-ban nem szenvedő csoportban, ahol nem volt különbség a placebóhoz képest. Kiújulást megelőző hatást nem igazoltak. A leggyakoribb, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény a 30 mg-ot kapó betegeknél az extrapiramidális zavar (28,3%), a somnolentia (27,3%), a fejfájás (23,2%) és a hányinger (14,1%) volt. Az átlagos testtömeg-növekedés a 30 hetes kezelési szakaszban 2,9 kg volt, a placebóval kezelt betegeknél észlelt 0,98 kg-hoz képest. Autista betegséggel társult ingerlékenységben szenvedő gyermekek (lásd 4.2 pont) Az aripiprazolt 6-17 éves betegeknél két 8 hetes, placebokontrollos vizsgálatban [egy flexibilis dózisú (2 mg-15 mg/nap) és egy fix dózisú (5 mg, 10 mg vagy 15 mg/nap)] és egy 52 hetes nyílt vizsgálatban értékelték. Ezekben a vizsgálatokban a kezdő dózis 2 mg/nap volt, ami egy hét után 5 mg/napra emelkedett, és a kívánt dózis eléréséig hetente 5 mg/nappal növekedett. A betegek több mint 75%-a 13 év alatti volt. Az aripiprazol az Aberráns Viselkedést Vizsgáló Teszt ingerlékenységi alskáláján statisztikailag nagyobb hatékonyságot mutatott, mint a placebo. Ugyanakkor ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem igazolt. A biztonságossági profil tartalmazta a testtömeg-növekedést és a prolaktinszint változását. A hosszú távú biztonságossági vizsgálat időtartamát 52 hétre korlátozták. Az összegzett vizsgálatokban az alacsony szérumprolaktin-szint előfordulási gyakorisága nőknél (<3 ng/ml) és férfiaknál (<2 ng/ml) az aripiprazollal kezelt betegeknél rendre 27/46 (58,7 %) és 258/298 (86,6%) volt. A placebokontrollos vizsgálatokban az átlagos testtömeg-növekedés 0,4 kg volt a placebóval, és 1,6 kg az aripiprazollal kezelt betegek esetében. Az aripiprazolt egy placebokontrollos vizsgálatban hosszú távú fenntartó terápiaként is értékelték. A 13-26 hetes stabilizációs aripiprazol-kezelést (2-15 mg/nap) követően a stabil terápiás választ mutató betegeknél további 16 héten át fenntartó kezelésként aripiprazolt alkalmaztak vagy placebóval helyettesítették azt. A 16. héten Kaplan-Meier-féle relapszus-arány 35% volt aripiprazol-kezelés mellett, placebo esetén pedig 52%. A 16 héten belüli relapszus relatív kockázata (aripiprazol/placebo) 0,57 volt (statisztikailag nem szignifikáns különbség). Az aripiprazolt szedő csoportban a stabilizációs időszak (maximum 26 hét) során az átlagos testtömeg-gyarapodás 3,2 kg volt és a vizsgálat második fázisában (16 hét) további, átlagosan 2,2 kg-os növekedést figyeltek meg az aripiprazol esetén, a placebo mellett észlelt 0,6 kg-hoz képest. Extrapiramidális tüneteket főként a stabilizációs szakaszban, a betegek 17%-ánál jelentettek az esetek 6,5%-ban remegéssel együtt. Tourette-szindrómával összefüggő izomrángás ("tik") gyermekeknél (lásd 4.2 pont) Az aripiprazol hatásosságát Tourette-szindrómás gyermekeknél (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) vizsgálták egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban, melynek során a testtömeg alapján meghatározott kezelési csoportokban a betegeket fix dózisokkal kezelték napi 5 mg és napi 20 mg közötti dózistartományban, 2 mg kezdő dózissal. A betegek 7-17 évesek voltak, és a kiinduláskor átlagosan 30 pont volt a "tik"-összpontszámuk a "tik"-ek súlyosságát felmérő Yale Global Tic Severity Scale skálán (TTS-YGTSS). Az aripiprazolt kapó csoportban a TTS-YGTSS pontszám a kiinduláshoz képest a 8. hétre 13,35 ponttal javult az alacsony dózist (5 mg vagy 10 mg) kapó csoportban, illetve 16,94 ponttal a magas dózist (10 mg vagy 20 mg) kapó csoportban, szemben a placebót kapó csoportban elért 7,09 pontos javulással. Tourette-szindrómás gyermekeknél (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) az aripiprazol hatásosságát napi 2 mg és napi 20 mg közötti rugalmas dózistartomány és 2 mg kiindulási dózis alkalmazásával is értékelték egy Dél-Koreában végzett 10 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban. A betegek 6-18 évesek voltak, és a "tik"-összpontszámuk átlagosan 29 pont volt a TTS-YGTSS skálán. A TTS-YGTSS pontszám a kiinduláshoz képest a 10. hétre 14,97 ponttal javult az aripiprazolt kapó csoportban, illetve 9,62 ponttal a placebót kapó csoportban. A fent említett két rövid távú vizsgálat egyikében sem határozták meg a hatásossági eredmények klinikai relevanciáját, tekintettel a kezelés hatásának mértékére a nagy placebo hatáshoz képest, valamint a nem tisztázott hatásokra a pszichoszociális funkciót illetően. Nem állnak rendelkezésre hosszú távú adatok arra vonatkozóan, hogy az aripiprazol mennyire hatásos és biztonságos az ilyen fluktuáló zavarban szenvedő betegeknél. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyezett az aripiprazol tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a schizophrenia és a bipoláris affektív zavar kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az aripiprazol jól felszívódik, csúcskoncentrációját a plazmában a bevételt követő 3-5. órában éri el. Az aripiprazol minimális preszisztémás metabolizmuson megy keresztül. A tabletta gyógyszerforma abszolút orális biohasznosulása 87%. A magas zsírtartalmú ételeknek nincs hatása az aripiprazol farmakokinetikájára. Eloszlás A szervezetben az aripiprazol mindenhol eloszlik, a látszólagos eloszlási térfogata 4,9 l/kg, amely extenzív extravascularis eloszlásra utal. Terápiás koncentrációknál az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol több mint 99%-ban kötődik szérumfehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. Biotranszformáció Az aripiprazol a májban nagymértékben metabolizálódik, elsősorban három biotranszformációs úton: dehidrogénezés, hidroxiláció és N-dealkiláció által. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a dehidrogénezésért és a hidroxilációért a CYP3A4 és a CYP2D6 enzim a felelős, az N-dealkilációt pedig a CYP3A4 katalizálja. A szisztémás keringésben túlnyomó részt az aripiprazol mutatható ki. Egyensúlyi állapotban a dehidro-aripiprazol, az aktív metabolit teszi ki az aripiprazol plazma AUC-értékének kb. 40%-át. Elimináció Az aripiprazol átlagos eliminációs felezési ideje CYP2D6 gyors metabolizálók esetében megközelítőleg 75 óra, lassú metabolizálókban 146 óra. Az aripiprazol teljes test clearance értéke 0,7 ml/perc/ttkg, ami elsősorban hepatikus. A 14C-gyel jelzett aripiprazol egyszeri, orális adását követően a vizeletben mért radioaktivitás kb. 27% volt, és kb. 60%-os a faecesben. Az aripiprazol kevesebb, mint 1%-a ürült változatlan formában a vizelettel, és megközelítőleg 18%-a ürült változatlan formában a faecesszel. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál Gyermekek és serdülők Az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol farmakokinetikája a testtömegek közötti különbségek korrigálása után a 10-17 éves betegek esetén a felnőttekéhez hasonló volt. Idősek Az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben nincs különbség egészséges idős és fiatalabb egyének között, illetve - egy populációs farmakokinetikai analízis szerint - schizophren betegeknél sincs észrevehető hatása az életkornak. Nemek közti különbség Az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben nincs különbség az egészséges férfiak és nők között, illetve - egy populációs farmakokinetikai analízis szerint - a schizophren betegekben sem mutatható ki nemek közti különbségből fakadó eltérés. Dohányzás Populációs farmakokinetikai vizsgálat nem igazolta, hogy a dohányzás klinikailag jelentős hatást fejt ki az aripiprazol farmakokinetikájára. Rassz A populációs farmakokinetikai értékelés során semmilyen bizonyíték sem szólt amellett, hogy az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben rasszok közötti különbségek lennének. Vesekárosodás Az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknél és egészséges fiatal egyéneknél. Májkárosodás A különböző fokú májcirrhosisban szenvedő betegeken (Child-Pugh A, B és C stádium) egyszeri dózissal végzett vizsgálatban a májkárosodásnak nem volt szignifikáns hatása az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol farmakokinetikájára, de a vizsgálatban csak 3 olyan beteg vett részt, akiknek C stádiumú máj cirrhosisuk volt, amely nem elegendő arra, hogy következtetést vonjunk le a metabolikus kapacitásukra vonatkozóan. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és a reprodukcióra-, és a fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Toxikológiailag jelentős hatásokat csak olyan dózisok illetve expozíciók esetében figyeltek meg, amelyek a maximális humán dózis vagy expozíció mértékét jelentősen meghaladták. Ez azt jelzi, hogy ezeknek a hatásoknak kevés vagy semmilyen jelentősége sincs a klinikai alkalmazás szempontjából. Ezek a hatások a következők voltak: dózisfüggő adrenocorticalis toxicitás (lipofuscin pigment akkumuláció és/vagy parenchyma-sejt-pusztulás), ami patkányokban 104 hét után jelentkezett, 20-60 mg/ttkg/nap adagolás mellett (ami az ajánlott maximális humán dózishoz tartozó, egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-értéknek 3-10-szerese), valamint emelkedett adrenocorticalis carcinoma és kombinált adrenocorticalis adenoma/carcinoma nőstény patkányokban 60 mg/ttkg/nap adagolás mellett (ami az ajánlott maximális humán dózishoz tartozó, egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-értéknek 10-szerese). A legmagasabb, még nem tumorkeltő expozíció nőstény patkányokban a javasolt dózis mellett észlelt humán expozíció 7-szerese volt. További hatásként cholelithiasist is megfigyeltek, amelyet az aripiprazol hidroxi-metabolitjainak szulfát konjugátumainak precipitációja eredményezett majmok epéjében, napi 25-125 mg/ttkg ismételt orális adagolását követően (a javasolt maximális klinikai dózishoz tartozó, egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-érték 1-3-szorosa, illetve a mg/testfelület m2-re számított javasolt maximális humán dózis 16-81-szerese). Azonban a javasolt legnagyobb dózisnál (30 mg/nap) a hidroxi-aripiprazol szulfát konjugátumainak koncentrációja a humán epében nem volt több a majmok epéjében mért koncentráció 6%-ánál a 39 hetes vizsgálat során, valamint jóval alatta volt (6%) az in vitro oldhatósági határértékeknek. A fiatalkorú patkányokon és kutyákon ismételt dózisokkal végzett vizsgálatban az aripiprazol toxicitási profilja hasonló volt ahhoz, amit felnőtt állatokon figyeltek meg, és nem volt neurotoxicitásra vagy a fejlődésre gyakorolt mellékhatásra utaló bizonyíték. Teljeskörű, standard genotoxicitási vizsgálatok eredményei alapján az aripiprazol nem bizonyult genotoxikusnak. Az aripiprazol a reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem károsította a fertilitást. Fejlődési toxicitást - beleértve a dózisfüggő, késleltetett magzati csontképződést és a lehetséges teratogén hatásokat - figyeltek meg egyrészt patkányokon, olyan dózisoknál, amelyek szubterápiás expozíciót eredményeztek (AUC alapján), másrészt nyulakon olyan dózisoknál, amelyek a maximális, javasolt klinikai dózist követő egyensúlyi AUC átlagérték 3- és 11-szeresének megfelelő expozíciót eredményeztek. Anyai toxicitás jelentkezett a fejlődési toxicitást kiváltó dózisokhoz hasonló mennyiségeknél. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 28, 30 vagy 60 db tabletta PA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban, betegtájékoztatóval együtt. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy keresztes) Osztályozás: II/2. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Restigulin 10 mg tabletta: OGYI-T-22841/01 28× OGYI-T-22841/02 30× OGYI-T-22841/03 60× Restigulin 15 mg tabletta: OGYI-T-22841/04 28× OGYI-T-22841/05 30× OGYI-T-22841/06 60× Restigulin 30 mg tabletta: OGYI-T-22841/07 28× OGYI-T-22841/08 30× OGYI-T-22841/09 60× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. május 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának | 
