Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula Pragiola 25 mg kemény kapszula Fehér felsőrészű és fehér alsórészű kapszula. A kapszula felső részén "P25" fekete tintával jelölt felirat található. A kapszula fehér vagy csaknem fehér porral töltött. A kapszula hossza 13,8-14,8 mm. Pragiola 50 mg kemény kapszula Élénksárga felsőrészű és fehér alsórészű kapszula. A kapszula felső részén "P50" fekete tintával jelölt felirat található. A kapszula fehér vagy csaknem fehér porral töltött. A kapszula hossza 15,3-16,2 mm. Pragiola 75 mg kemény kapszula Barnássárga felsőrészű és barnássárga alsórészű kapszula. A kapszula felső részén "P75" fekete tintával jelölt felirat található. A kapszula fehér vagy csaknem fehér porral töltött. A kapszula hossza 13,8-14,8 mm. Pragiola 100 mg kemény kapszula Vörösesbarna felsőrészű és vörösesbarna alsórészű kapszula. A kapszula felső részén "P100" fehér tintával jelölt felirat található. A kapszula fehér vagy csaknem fehér porral töltött. A kapszula hossza 15,3-16,2 mm. Pragiola 150 mg kemény kapszula Sárgásbarna felsőrészű és fehér alsórészű kapszula. A kapszula felső részén "P150" fekete tintával jelölt felirat található. A kapszula fehér vagy csaknem fehér porral töltött. A kapszula hossza 17,2-18,3 mm. Pragiola 200 mg kemény kapszula Barna felsőrészű és barna alsórészű kapszula. A kapszula felső részén "P200" fekete tintával jelölt felirat található. A kapszula fehér vagy csaknem fehér porral töltött. A kapszula hossza 18,7-19,8 mm. Pragiola 225 mg kemény kapszula Barna felsőrészű és fehér alsórészű kapszula. A kapszula felső részén "P225" fekete tintával jelölt felirat található. A kapszula fehér vagy csaknem fehér porral töltött. A kapszula hossza 18,7-19,8 mm. Pragiola 300 mg kemény kapszula Sötétbarna felsőrészű és fehér alsórészű kapszula. A kapszula felső részén "P300" fehér tintával jelölt felirat található. A kapszula fehér vagy csaknem fehér porral töltött. A kapszula hossza 20,0-22,1 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Pragiola 25 mg kemény kapszula 25 mg pregabalint tartalmaz kemény kapszulánként. Pragiola 50 mg kemény kapszula 50 mg pregabalint tartalmaz kemény kapszulánként. Pragiola 75 mg kemény kapszula 75 mg pregabalint tartalmaz kemény kapszulánként. Pragiola 100 mg kemény kapszula 100 mg pregabalint tartalmaz kemény kapszulánként. Pragiola 150 mg kemény kapszula 150 mg pregabalint tartalmaz kemény kapszulánként. Pragiola 200 mg kemény kapszula 200 mg pregabalint tartalmaz kemény kapszulánként. Pragiola 225 mg kemény kapszula 225 mg pregabalint tartalmaz kemény kapszulánként. Pragiola 300 mg kemény kapszula 300 mg pregabalint tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszula töltet: hidegen duzzadó kukoricakeményítő talkum (E553b) Kapszula héj: 25 mg kemény kapszula titán dioxid (E171) zselatin fekete jelölőfesték (sellak (E904), fekete vas-oxid (E172), propilénglikol (E1520)) 50 mg, 75 mg kemény kapszula titán dioxid (E171) zselatin sárga vas-oxid (E172) fekete jelölőfesték (sellak (E904), fekete vas-oxid (E172), propilénglikol (E1520)) 100 mg kemény kapszula titán dioxid (E171) zselatin vörös vas-oxid (E172) fehér jelölőfesték (sellak (E904), propilénglikol (E1520), kálium-hidroxid (E525), titán-dioxid (E171)) 150 mg kemény kapszula titán dioxid (E171) zselatin vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) fekete jelölőfesték (sellak (E904), fekete vas-oxid (E172), propilénglikol (E1520)) 200 mg, 225 mg kemény kapszula titán dioxid (E171) zselatin vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) fekete jelölőfesték (sellak (E904), fekete vas-oxid (E172), propilénglikol (E1520)) 300 mg kemény kapszula titán dioxid (E171) zselatin vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) fehér jelölőfesték (sellak (E904), propilénglikol (E1520), kálium-hidroxid (E525), titán-dioxid (E171)) Javallat4.1 Terápiás javallatok Neuropátiás fájdalom A Pragiola perifériás és centrális neuropátiás fájdalom kezelésére javallott felnőtteknek. Epilepszia A Pragiola szekunder generalizációval, vagy anélkül fellépő parciális rohamok adjuváns kezelésére javallott felnőtteknek. Generalizált szorongás A Pragiola generalizált szorongás (Generalised Anxiety Disorder - GAD) kezelésére javallott felnőtteknek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A terápiás tartomány 150-600 mg naponta, amelyet két vagy három adagra elosztva kell bevenni. Neuropátiás fájdalom A pregabalin kezdő dózisa 150 mg naponta, 2-3 adagra elosztva. Az egyénenként változó hatás és tolerabilitás függvényében a napi dózis 3-7 nap múlva 300 mg-ra emelhető, és amennyiben szükség van rá, újabb 7 nap múlva a napi dózis maximum 600 mg-ig tovább emelhető. Epilepszia A pregabalin kezdő dózisa 150 mg naponta, 2-3 adagra elosztva. Az egyénenként változó hatás és tolerabilitás függvényében a napi dózis egy hét múlva 300 mg-ra emelhető. Újabb egy hét múlva a napi dózis maximum 600 mg-ig emelhető. Generalizált szorongás A dózistartomány 150-600 mg naponta, két vagy három adagra elosztva. A kezelés szükségességét rendszeresen újra kell értékelni. A pregabalin kezdő dózisa 150 mg naponta. Az egyénenként változó hatás és tolerabilitás függvényében a napi dózis egy hét múlva 300 mg-ra emelhető. Egy újabb hét elteltével a napi dózis 450 mg-ra emelhető. A 600 mg-os maximális napi dózis további egy hét múlva érhető el. A pregabalin-kezelés felfüggesztése A jelenlegi klinikai gyakorlat szerint, ha a pregabalin-kezelést fel kell függeszteni, akkor a javallattól függetlenül, fokozatosan, legalább egy hét alatt kell elvonni a gyógyszert (lásd 4.4 és 4.8 pont). Vesekárosodás A pregabalin a vérkeringésből elsősorban renalis exkrécióval ürül, változatlan formában. Mivel a pregabalin-clearance egyenesen arányos a kreatinin-clearance-szel (lásd 5.2 pont), vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis csökkentésének mértékét a kreatinin-clearance függvényében (CLkr), egyénre szabva kell meghatározni, az 1. táblázatnak megfelelően, amelyet az alábbi képlet segítségével állapítottak meg: A pregabalint a plazmából hemodialízissel hatékonyan el lehet távolítani (4 óra alatt a gyógyszer 50%-át). Hemodializált betegeknél a napi pregabalin dózist a vesefunkció alapján kell beállítani. A napi dózison felül egy kiegészítő dózist kell bevenni közvetlenül mindegyik 4 órás hemodialízis kezelés után (lásd 1. táblázat). 1. táblázat. A pregabalin dózis módosítása a vesefunkció alapján Kreatinin-clearance (CLkr) (ml/perc) Pregabalin teljes napi dózis* Adagolási rend Kezdő dózis (mg/nap) Maximális dózis (mg/nap) ?60 150 600 Napi két vagy három adagban ?30-<60 75 300 Napi két vagy három adagban ?15-<30 25-50 150 Naponta egyszer vagy napi két adagban <15 25 75 Naponta egyszer Kiegészítő dózis hemodializis után (mg) 25 100 Egy adagban+ * A teljes napi dózist (mg/nap) az adagolási rendnek megfelelően kell felosztani, hogy megkapjuk a mg/adag értékeket. + A kiegészítő dózis, egy további adagot jelent. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Pragiola biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők (12-18 éves korú) esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Idősek Idős betegek esetében szükség lehet a pregabalin dózisának csökkentésére, amennyiben a betegnek vesekárosodása van. (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja A Pragiola étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A Pragiola csak szájon át alkalmazható. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Diabéteszes betegek A jelenlegi klinikai gyakorlatnak megfelelően, az olyan diabéteszes betegek esetében, akiknél a pregabalin-kezelés során súlygyarapodás jelentkezik, szükség lehet a antidiabetikum adagolásának módosítására. Túlérzékenységi reakciók A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során túlérzékenységi reakciókról számoltak be, köztük angioödémás esetekről. A pregabalin-kezelést azonnal meg kell szakítani, ha megjelennek az angioödéma tünetei, mint az arc-, a szájkörüli vagy felső légúti duzzanat. Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (SCARs) Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat, köztük Stevens-Johnson-szindrómát (SJS) és toxicus epidermalis necrolysist (TEN) jelentettek ritka előfordulással a pregabalin alkalmazásával kapcsolatban, amelyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek is lehetnek. A gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a betegeket a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és ezek kialakulását szorosan monitorozni kell. Amennyiben ilyen reakciók kialakulására utaló jeleket vagy tüneteket észlelnek, a pregabalin-kezelést azonnal le kell állítani, és (szükség esetén) mérlegelni kell másik terápiás lehetőség alkalmazását. Szédülés, aluszékonyság, eszméletvesztés, zavartság és mentális károsodás A pregabalin-kezelés szédüléssel és aluszékonysággal járhat, amely a véletlen sérülések (elesés) gyakoribb előfordulásához vezethet az időseknél. A forgalomba hozatalt követően eszméletvesztést, zavartságot és mentális károsodást is jelentettek. Ezért a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy legyenek óvatosak mindaddig, amíg meg nem ismerik a gyógyszer lehetséges hatásait. A látással összefüggő hatások Kontrollos vizsgálatokban a placebóval kezeltekhez képest a pregabalinnal kezelt betegek nagyobb hányada számolt be homályos látásról, mely az esetek többségében az adagolás folytatásakor megszűnt. A klinikai vizsgálatokban, ahol szemészeti vizsgálatot is végeztek, a látásélesség csökkenésének és a látótér eltérésnek az előfordulási gyakorisága a pregabalinnal kezelt betegeknél nagyobb volt, mint a placebóval kezelteknél. A szemfenéki elváltozások előfordulása nagyobb volt a placebóval kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont). A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során látással összefüggő mellékhatásokról, köztük látásvesztésről, homályos látásról vagy a látásélesség egyéb változásairól is beszámoltak, melyek a legtöbb esetben átmenetiek voltak. A pregabalin elhagyása ezeknek a szemészeti tüneteknek a megszűnését vagy a javulását eredményezheti. Veseelégtelenség Veseelégtelenség eseteit jelentették, és néhány esetben a pregabalin alkalmazásának befejezése után ezek a mellékhatások reverzíbilisnek bizonyultak. Egyidejűleg adott antiepileptikum megvonása Nem áll rendelkezésre elegendő adat az egyidejűleg adott antiepileptikum megvonásáról, amikor a pregabalin kiegészítő adagolásával sikerült a rohamokat megfékezni és a pregabalin monoterápia elérése volt a cél. Pangásos szívelégtelenség A forgalomba hozatalt követően néhány pregabalint szedő betegnél pangásos szívelégtelenséget jelentettek. Ezek a reakciók leginkább idős, kardiovaszkulárisan veszélyeztetett betegnél a neuropátiás fájdalom javallatban alkalmazott pregabalin-kezelés során léptek fel. A pregabalint kellő óvatossággal kell alkalmazni ezeknél a betegeknél. A pregabalin alkalmazásának felfüggesztésével a reakciók megszűnhetnek. Gerincvelősérülés következtében kialakult centrális neuropátiás fájdalom kezelése Gerincvelősérülés következtében kialakult centrális neuropátiás fájdalom kezelése során általában véve a mellékhatások, a központi idegrendszeri mellékhatások, különösen az aluszékonyság előfordulási gyakorisága nőtt meg. Ez a tünetek kezeléséhez szükséges egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek (pl. izomrelaxánsok) additív hatásának tulajdonítható. A pregabalin ilyen esetben történő felírásakor ezt figyelembe kell venni. Légzésdepresszió Súlyos légzésdepresszióról számoltak be a pregabalin alkalmazásával kapcsolatban. Az idősek, illetve azon betegek esetén, akik károsodott légzési funkcióval, légzőszervi vagy neurológiai betegségekkel, vesekárosodással élnek vagy egyidejűleg központi idegrendszeri depresszánsokat alkalmaznak, nagyobb lehet a kockázata annak, hogy ezt a súlyos mellékhatást tapasztalják. Ezen betegeknél szükség lehet az adag módosítására (lásd 4.2 pont). Öngyilkossági gondolatok és magatartás Öngyilkossági gondolatokról és magatartásról számoltak be különböző indikációkban antiepileptikummal kezelt betegeknél. Antiepileptikumokkal végzett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatok egyesített adatainak meta-analízise szintén kimutatta az öngyilkossági gondolatok és magatartás kis mértékben megnövekedett kockázatát. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert. A forgalomba hozatalt követően a pregabalinnal kezelt betegeknél öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás eseteit észlelték (lásd 4.8 pont). Egy önkontrollos elrendezésű epidemiológiai vizsgálat (a kezelési időszakok és kezelés nélküli időszakok egyénenkénti összehasonlítása) alapján a pregabalinnal kezelt betegeknél megemelkedett az öngyilkossági magatartás megjelenésének és az öngyilkosság általi halálozásnak a kockázata. A betegeknek (és a betegek gondozóinak) tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, ha öngyilkossági gondolatok vagy magatartás jelentkezne. A betegeket meg kell figyelni az öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás megjelenésével kapcsolatban, és a megfelelő kezelést kell fontolóra venni. Öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás megjelenése esetén meg kell fontolni a pregabalin-kezelés felfüggesztését. A tápcsatorna distalis szakaszának csökkent működése A forgalomba hozatalt követően a tápcsatorna distalis szakaszának csökkent működésével összefüggő eseményeket (pl. bélelzáródás, paralyticus ileus, székrekedés) jelentettek a pregabalin olyan gyógyszerekkel történő együttes alkalmazásakor, melyek székrekedést okozhatnak, mint például az opioid analgetikumok. A pregabalin és az opioidok kombinációban történő alkalmazásakor, a székrekedést megelőző intézkedések megfontolhatók (különösen nőbetegeknél és időseknél). Együttes alkalmazás opioidokkal Kellő körültekintés javasolt pregabalin és opioid együttes felírásakor a központi idegrendszeri depresszió kockázata miatt (lásd 4.5 pont). Egy opioidfelhasználók körében végzett eset-kontroll vizsgálatban az opioidokkal egyidejűleg pregabalinnal kezelt betegeknél fokozódott az opioidokhoz kapcsolódó halálozás kockázata az önmagában opioidokat alkalmazóknál tapasztaltakhoz képest (korrigált esélyhányados [adjusted odds ratio, aOR]: 1,68 [95%-os CI: 1,19-2,36]). Ezt a fokozott kockázatot a pregabalin kis dózisainál (? 300 mg, aOR: 1,52 [95%-os CI: 1,04-2,22]) figyelték meg, s a kockázat a pregabalin nagy dózisainál (> 300 mg, aOR: 2,51 [95%-os CI: 1,24-5,06]) emelkedő tendenciát mutatott. Visszaélés, abúzus potenciál vagy függőség A pregabalin gyógyszerfüggőséget okozhat, ami terápiás dózisoknál is előfordulhat. Abúzus és visszaélés eseteit jelentették. Nagyobb a pregabalinnal való visszaélés, az abúzus és a függőség kockázata azon betegeknél, akik anamnézisében gyógyszerrel való visszaélés szerepel, és az ilyen betegeknél a pregabalint elővigyázatossággal kell alkalmazni. A pregabalin felírása előtt gondosan fel kell mérni a visszaélés, abúzus és függőség kockázatát a betegnél. A pregabalinnal kezelt betegeknél monitorozni kell a pregabalinnal való visszaélés, az abúzus és a függőség tüneteit, mint például a tolerancia kialakulását, a dózisnövelést és a gyógyszerkereső magatartást. Elvonási tünetek Elvonási tüneteket figyeltek meg rövid, illetve hosszú távú pregabalin-kezelés felfüggesztését követően. A következő tüneteket említették: álmatlanság, fejfájás, hányinger, szorongás, hasmenés, influenza-szerű tünetegyüttes, idegesség, depresszió, fájdalom, convulsio, hyperhidrosis és szédülés. A pregabalin alkalmazásának leállítását követően az elvonási tünetek megjelenése gyógyszerfüggőségre utalhat (lásd 4.8 pont). Erről a beteget a terápia megkezdésekor tájékoztatni kell. Ha le kell állítani a pregabalin-kezelést, javasolt azt legalább 1 hét alatt, fokozatosan megtenni, függetlenül a javallattól (lásd 4.2 pont). A pregabalin alkalmazása során vagy röviddel a pregabalin felfüggesztését követően convulsiók jelentkezhetnek, beleértve a status epilepticust és a generalizált tónusos-klónusos rohamokat. A hosszú távú pregabalin-kezelés felfüggesztésével kapcsolatosan az adatok arra utalnak, hogy a megvonási tünetek előfordulási gyakorisága és súlyossága dózisfüggő lehet. Encephalopathia Encephalopathia eseteit jelentették, főleg olyan alapbetegségben szenvedő betegeknél, amely encephalopathiát válthat ki. Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás A pregabalin alkalmazása a terhesség első trimeszterében súlyos születési rendellenességeket okozhat a születendő gyermekben. A pregabalint kizárólag abban az esetben szabad alkalmazni a terhesség alatt, ha az anyára gyakorolt előny egyértelműen meghaladja a magzatot érintő lehetséges kockázatot. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt (lásd 4.6 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Pragiola kismértékben, vagy mérsékelten befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Pragiola szédülést és aluszékonyságot okozhat, ezért befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell, hogy addig, amíg nem ismerik, hogy a gyógyszer befolyásolja-e ezen képességeiket, ne vezessenek, ne kezeljenek bonyolult gépeket, illetve ne végezzenek más, potenciálisan veszélyes tevékenységeket. 4.9 Túladagolás Tünetek A forgalomba hozatalt követően a pregabalin túladagolása esetén leggyakrabban jelentett mellékhatás az aluszékonyság, zavart állapot, agitáció, nyugtalanság volt. Görcsrohamokról is beszámoltak. Ritkán kómás esetekről számoltak be. Kezelés A pregabalin túladagolása esetén általános támogató kezelésre van szükség illetve szükség szerint hemodialízisre is sor kerülhet (lásd 4.2 pont, 1. táblázat). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Mivel a pregabalin embernél nagyrészt változatlan formában a vizelettel választódik ki csak elenyésző része metabolizálódik (egy adag kevesebb, mint 2%-a mutatható ki metabolitok formájában a vizeletből), in vitro nem gátolja más gyógyszerek metabolizmusát és nem kötődik plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy a pregabalin farmakokinetikai interakciókat okozna vagy ilyen interakcióknak lenne tárgya. In vivo vizsgálatok és populációs farmakokinetikai elemzés Ennek megfelelően in vivo vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciókat pregabalin és fenitoin, karbamazepin, valproinsav, lamotrigin, gabapentin, lorazepám, oxikodon vagy etanol között. A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az orális antidiabetikumok, a diuretikumok, az inzulin, a fenobarbitál, a tiagabin és a topiramát nem befolyásolták klinikai szempontból szignifikánsan a pregabalin clearance-ét. Orális fogamzásgátlók, noretiszteron és/vagy etinil-ösztradiol A pregabalin és noretiszteron és/vagy etinil-ösztradiol tartalmú orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazása egyik hatóanyag egyensúlyi farmakokinetikáját sem befolyásolja. Központi idegrendszerre ható gyógyszerek A pregabalin potenciálhatja az alkohol és a lorazepám hatását. A forgalomba hozatalt követően pregabalint és opioidokat és/vagy egyéb központi idegrendszeri depresszánsokat szedő betegeknél légzési elégtelenséget, kómát és halált jelentettek. Úgy tűnik, hogy az oxikodon és a pregabalin hatása összeadódik a kognitív- és a durva motoros funkciók csökkentésében. Interakciók időseknél Idős önkéntesekkel nem végeztek specifikus farmakodinámiás interakciós vizsgálatokat. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A pregabalin klinikai vizsgálati programjában több mint 8900 beteg kapott pregabalint, közülük több mint 5600-an vettek részt kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokban. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a szédülés és az aluszékonyság volt. A mellékhatások általában enyhék illetve közepes fokúak voltak. Az összes kontrollos vizsgálatban a pregabalint szedő betegek 12%-ánál függesztették fel a kezelést mellékhatások következtében, míg ez az arány 5% volt a placebót szedő betegek esetében. A kezelés felfüggesztését okozó leggyakoribb mellékhatás a pregabalint szedő betegcsoportokban a szédülés és az aluszékonyság volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázatban van felsorolva az összes mellékhatás, szervrendszerenként és előfordulási gyakoriság szerint (nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg), amely a placebóhoz képest nagyobb gyakorisággal és több, mint egy betegnél fordult elő. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A felsorolt mellékhatások az alapbetegséggel és/vagy az egyidejűleg szedett gyógyszerekkel is összefüggésben lehetnek. Gerincvelősérülés következtében kialakult centrális neuropátiás fájdalom kezelése során általában véve a mellékhatások, a központi idegrendszeri nemkívánatos események, és különösen az aluszékonyság előfordulási gyakorisága nőtt meg (lásd 4.4 pont). Az alábbi táblázatban a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó további hatások dőlt betűvel vannak feltüntetve. 2. táblázat. A pregabalin gyógyszer okozta mellékhatásai Szervrendszeri kategória Gyógyszer okozta mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Nasopharyngitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Neutropaenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység Ritka Angioöedéma, allergiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Megnövekedett étvágy Nem gyakori Étvágytalanság, hypoglykaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori Eufórikus hangulat, zavartság, ingerlékenység, dezorientáció, insomnia, csökkent libidó Nem gyakori Hallucináció, pánikroham, nyugtalanság, agitáció, depresszió, depresszív hangulat, emelkedett hangulat, agresszió, hangulati hullámzások, deperszonalizáció, szótalálási nehézség, kóros álmok, megnövekedett libidó, anorgasmia, apátia Ritka Gátlások felszabadulása, öngyilkos magatartás, öngyilkossági gondolatok Nem ismert Gyógyszerfüggőség Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Szédülés, aluszékonyság, fejfájás Gyakori Ataxia, koordinációs zavar, tremor, dysarthria, amnézia, memóriakárosodás, figyelemzavar, paraesthesia, hypaesthesia, szedáció, egyensúlyzavar, letargia Nem gyakori Syncope, stupor, myoclonus, eszméletvesztés, pszichomotoros hiperaktivitás, dyskinesia, posturalis szédülés, intenciós tremor, nystagmus, kognitív zavar, mentális károsodás, beszédzavar, hyporeflexia, hyperaesthesia, égő érzés, ízérzés hiánya, rossz közérzet Ritka Convulsiók, parosmia, hypokinesia, dysgraphia, parkinsonizmus Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Homályos látás, diplopia Nem gyakori Perifériás látás elvesztése, látászavar, szemduzzanat, látótérkiesés, csökkent látásélesség, szemfájdalom, asthenopia, szikralátás, száraz szem, fokozott könnyezés, szemirritáció Ritka Látásvesztés, keratitis, oscillopsia, térlátás-érzékelés megváltozása, mydriasis, strabismus, szemkáprázás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori Vertigo Nem gyakori Hyperacusis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Tachycardia, I. fokú atrioventricularis blokk, sinus bradycardia, pangásos szívelégtelenség Ritka QT-távolság megnyúlása, sinus tachycardia, sinus arrhythmia Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Hypotonia, hypertonia, hőhullámok, kipirulás, hideg végtagok Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Dyspnoe, orrvérzés, köhögés, orrdugulás, rhinitis, horkolás, orrszárazság Ritka Tüdőödéma, torokszorítás-érzés Nem ismert Légzésdepresszió Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányás, hányinger, székrekedés, hasmenés, flatulentia, haspuffadás, szájszárazság Nem gyakori Gastro-oesophagealis reflux betegség, fokozott nyálelválasztás, orális hypaesthesia Ritka Ascites, pancreatitis, nyelvduzzanat, dysphagia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori Megemelkedett májenzimszintek* Ritka Sárgaság Nagyon ritka Májelégtelenség, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Papulás kiütés, urticaria, hyperhidrosis, viszketés Ritka Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson-szindróma, hideg verítékezés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Izomgörcs, ízületi fájdalom, hátfájdalom, végtagok fájdalma, nyaki izomgörcs Nem gyakori Ízületi duzzanat, myalgia, izomrángás, nyakfájdalom, izommerevség Ritka Rhabdomyolysis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Vizelet inkontinencia, dysuria Ritka Veseelégtelenség, oliguria, vizeletretenció A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori Merevedési zavar Nem gyakori Szexuális zavar, késői ejakuláció, dysmenorrhoea, emlőfájdalom Ritka Amenorrhoea, emlőváladékozás, az emlő megnagyobbodása, gynecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Perifériás ödéma, ödéma, rendellenes testtartás, elesés, részegség érzése, szokatlanság érzése, fáradtság, Nem gyakori Generalizált ödéma, arcödéma, mellkasi szorító érzés, fájdalom, láz, szomjúság, hidegrázás, asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Testtömeg növekedése Nem gyakori A vérben a kreatinin-foszfokináz szintjének emelkedése, emelkedett vércukorszint, thrombocytaszám csökkenés, a vér emelkedett kreatininszintje, vér káliumszintjének csökkenése, testtömeg csökkenés Ritka Fehérvérsejtszám csökkenés * Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) más néven alanin aminotranszferáz (ALAT) és emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) más néven aszpartát aminotranszferáz (ASAT). Elvonási tüneteket figyeltek meg rövid, illetve hosszú távú pregabalin-kezelés felfüggesztését követően. A következő tüneteket jelentették: álmatlanság, fejfájás, hányinger, szorongás, hasmenés, influenza szindróma, convulsiók, idegesség, depresszió, fájdalom, hyperhidrosis és szédülés. Ezek a tünetek gyógyszerfüggőségre utalhatnak. Erről a beteget a terápia megkezdésekor tájékoztatni kell. A hosszú távú pregabalin-kezelés felfüggesztésével kapcsolatosan az adatok arra utalnak, hogy az elvonási tünetek előfordulási gyakorisága és súlyossága dózisfüggő lehet (lásd 4.2 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Öt, másodlagos generalizációval járó vagy anélküli parciális rohamokban szenvedő beteggel végzett gyermekgyógyászati vizsgálat (4 és 16 éves kor közötti betegekkel végzett 12 hetes hatásossági és biztonságossági vizsgálat, n = 295; 1 hónapos és 4 évesnél fiatalabb kor közötti betegekkel végzett 14 napos hatásossági és biztonságossági vizsgálat, n = 175; farmakokinetikai és tolerálhatósági vizsgálat, n = 65; és két 1 éves nyílt, követéses biztonságossági vizsgálat, n = 54 és n = 431) megfigyelései alapján a pregabalin biztonságossági profilja hasonló volt a felnőtt epilepsziás betegek körében végzett vizsgálatok során megfigyelthez. A pregabalin-kezeléssel végzett 12 hetes vizsgálatban leggyakrabban megfigyelt nemkívánatos események az aluszékonyság, láz, felső légúti fertőzés, megnövekedett étvágy, a testtömeg gyarapodása és nasopharyngitis voltak. A pregabalin kezeléssel végzett 14 napos vizsgálatban leggyakrabban megfigyelt nemkívánatos események a somnolentia, a felső légúti fertőzés és a láz voltak (lásd 4.2, 5.1 és 5.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX16. A hatóanyag, a pregabalin egy gamma-aminovajsav analóg [(S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoinsav]. Hatásmechanizmus A pregabalin a központi idegrendszerben a feszültségfüggő kalcium csatornák egyik járulékos alegységéhez kötődik (?2-? fehérjéhez). Klinikai hatásosság és biztonságosság Neuropátiás fájdalom Diabéteszes neuropátiában, posztherpeszes neuralgiában és gerincvelősérülésben végzett klinikai vizsgálatok a pregabalin hatékonyságát igazolták. A neuropátiás fájdalom más típusaiban a pregabalin hatásosságát nem vizsgálták. A pregabalint 10 kontrollos klinikai vizsgálatban mintegy 13 héten át vizsgálták napi kétszeri adagolással, és mintegy 8 héten át, napi háromszori adagolással. Összességében a napi kétszeri és háromszori adagolási mód biztonságossági és hatásossági profilja hasonló volt. A mintegy 12 hétig tartó, perifériás és centrális neuropátiás fájdalom indikációban végzett klinikai vizsgálatok során a fájdalom csökkenését tapasztalták már a kezelés első hetében, és ez fennmaradt végig a kezelési periódus alatt. A perifériás neuropátiás fájdalom indikációban végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a pregabalinnal kezelt betegek 35%-a, illetve a placebóval kezelt betegek 18%-a számolt be a fájdalom index 50%-os javulásáról. Azon betegek közül, akik nem tapasztaltak aluszékonyságot, ilyen javulást a pregabalinnal kezelt betegek 33%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 18%-ánál észleltek. Azon betegek esetén, akik aluszékonyságot tapasztaltak, a válaszarány a pregabalint szedőknél 48%-os, a placebót szedőknél 16%-os volt. A centrális neuropátiás fájdalom indikációban végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a pregabalinnal kezelt betegek 22%-a, illetve a placebóval kezelt betegek 7%-a számolt be a fájdalom-index 50%-os javulásáról. Epilepszia Kiegészítő kezelés A pregabalint 3 kontrollos klinikai vizsgálatban 12 héten át vizsgálták napi kétszeri adagolással vagy napi háromszori adagolás mellett. Összességében a napi kétszeri és háromszori adagolási mód biztonságossági és hatékonysági profilja hasonló volt. A rohamgyakoriság csökkenését a kezelés első hetében észlelték. Gyermekek és serdülők A pregabalin hatásosságát és biztonságosságát 12 évesnél fiatalabb és serdülőkorú gyermekgyógyászati betegek epilepsziájának adjuváns kezelésére nem igazolták. Egy farmakokinetikai és tolerálhatósági vizsgálatban, amelybe 3 hónapostól 16 éves korig vontak be parciális rohamokban szenvedő betegeket (n = 65), a megfigyelt nemkívánatos események hasonlóak voltak a felnőttek körében észleltekhez. Egy 12 hetes, placebokontrollos 4 és 16 éves kor közötti gyermekek (n = 295) bevonásával végzett, és egy 14 napos placebokontrollos 1 hónapos és 4 évesnél fiatalabb kor közötti gyermekek (n = 175) bevonásával végzett, a parciális rohamok kezelésére kiegészítő terápiaként alkalmazott pregabalin hatásosságának és biztonságosságának felmérésére szolgáló vizsgálat eredményei, valamint két, 3 hónapos és 16 éves kor közötti epilepsziás gyermekgyógyászati betegekkel (n = 54 és n = 431) végzett 1 éves, nyílt biztonságossági vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy mellékhatásként gyakrabban figyeltek meg lázat és felső légúti fertőzéseket, mint a felnőtt epilepsziás betegekkel végzett vizsgálatokban (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). A 12 hetes placebokontrollos vizsgálatban (4 és 16 éves kor közötti) a gyermekgyógyászati betegek 2,5 mg/ttkg/nap (legfeljebb 150 mg/nap) dózisban pregabalint, 10 mg/ttkg/nap (legfeljebb 600 mg/nap) dózisban pregabalint vagy placebót kaptak. Azoknak a százalékos aránya, akiknél a kiindulási értékhez képest legalább 50%-kal csökkent a parciális rohamok gyakorisága, 40,6% volt a 10 mg/ttkg/nap dózisú pregabalinnal kezelt betegeknél (p = 0,0068 a placebóhoz viszonyítva), 29,1% volt a 2,5 mg/ttkg/nap dózisú pregabalinnal kezelt betegeknél (p = 0,2600 a placebóhoz viszonyítva), és 22,6% volt a placebóval kezelteknél. A 14 napos placebokontrollos vizsgálatban a (1 hónapos és 4 évesnél fiatalabb kor közötti) gyermekgyógyászati betegek pregabalint 7 mg/ttkg/nap dózisban, pregabalint 14 mg/ttkg/nap dózisban, vagy placebót kaptak. A 24 órás rohamok medián gyakorisága a kiinduláskor és az utolsó viziten 4,7 és 3,8 volt a 7 mg/ttkg/nap dózisban pregabalinnal kezeltek esetében, 5,4 és 1,4 volt a 14 mg/ttkg/nap dózisban pregabalinnal kezeltek esetében, valamint 2,9 és 2,3 a placebóval kezeltek esetében. A 14 mg/ttkg/nap dózisban adott pregabalin jelentősen csökkentette a parciális rohamok log-transzformált gyakoriságát a placebóhoz képest (p = 0,0223); a 7 mg/ttkg/nap dózisban adott pregabalin nem mutatott javulást a placebóhoz viszonyítva. Egy 12 hetes, placebokontrollos vizsgálatban résztvevő primer generaliza´lt to´nusos-clonusos (PGTC) go¨rcsrohamokban szenvedő 219 beteg (5-65 éves, köztük 66 beteg életkora 5-16 év volt) 5 mg/ttkg/nap (legfeljebb 300 mg/nap) pregabalint, 10 mg/ttkg/nap (legfeljebb 600 mg/nap) pregabalint vagy placebót kapott adjuváns kezelésként. Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a kiindulási értékhez képest legalább 50%-kal csökkent a PGTC-rohamok gyakorisága 41,3% volt az 5 mg/ttkg/nap pregabalint, 38,9% volt a 10 mg/ttkg/nap pregabalint, illetve 41,7% volt a placebót kapók esetében. Monoterápia (újonnan diagnosztizált esetek) A pregabalint egy 56 héten át tartó kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, napi kétszeri adagolásban. A pregabalinnal a lamotriginhez képest nem sikerült non-inferioritást ("nem rosszabb, mint") elérni a hat hónapos rohammentesség, mint végpont tekintetében. A pregabalin és a lamotrigin ugyanolyan biztonságos és jól tolerálható volt. Generalizált szorongás A pregabalint tanulmányozták 6 kontrollos vizsgálatban 4-6 hétig, egy idősek körében végzett vizsgálatban 8 hétig, valamint egy hosszú távú relapszus prevenciós vizsgálatban, amely egy 6 hónapig tartó kettős vak relapszus prevenciós szakaszt is magában foglalt. A GAD tüneteinek a Hamilton-féle szorongás értékelő skálán (Hamilton Anxiety Rating Scale [HAM-A]) mért enyhülését a kezelés első hetében észlelték. A kontrollos klinikai vizsgálatok (4-8 hetes időtartamban) során a pregabalinnal kezelt betegek 52%-ánál és a placebóval kezelt betegek 38%-ánál figyeltek meg legalább 50%-os javulást a HAM-A összpontértékben a vizsgálat megkezdésétől a végpontig. Kontrollos vizsgálatokban a placebóval kezeltekhez képest a pregabalinnal kezelt betegek nagyobb hányada számolt be homályos látásról, mely a legtöbb esetben a kezelés folytatásával megszűnt. Kontrollos klinikai vizsgálatokban szemészeti vizsgálatokat (köztük a látásélesség, a látótér szabályos vizsgálatát és pupillatágításban végzett szemfenék vizsgálatot) végeztek több mint 3600 betegnél. Ezeknél a betegeknél, a pregabalinnal kezelt betegek 6,5%-ánál és a placebóval kezeltek 4,8%-ánál, a látásélesség csökkent. A pregabalinnal kezeltek 12,4%-ánál, a placebóval kezelt betegek 11,7%-ánál látótér eltérést mutattak ki. Szemfenéki elváltozásokat a pregabalinnal kezelt betegek 1,7%-ánál, a placebóval kezeltek 2,1%-ánál figyeltek meg. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A pregabalin egyensúlyi farmakokinetikája hasonló egészséges önkénteseknél és antiepileptikumokat szedő epilepsziás betegeknél, és krónikus fájdalomban szenvedő betegeknél. Felszívódás A pregabalin éhgyomorra adva gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációja a plazmában mind egyszeri, mind többszöri adagolás után egy órán belül alakul ki. A pregabalin becsült orális biohasznosulása ? 90%, amely független a dózistól. Ismételt adagolás után az egyensúlyi állapot 24-48 órán belül kialakul. A pregabalin felszívódásának üteme lelassul, ha étellel együtt veszik be, a cmax kb. 25-30%-kal csökken, a tmax pedig kb. 2,5 órával később jön létre. A pregabalin étellel együtt való adagolása nem befolyásolja klinikailag szignifikánsan a pregabalin abszorpciójának mértékét. Eloszlás Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy egereknél, patkányoknál és majmoknál a pregabalin átjut a vér-agy gáton. A pregabalin patkányoknál átjut a placentán, és laktáló patkányok tejében is jelen van. Embernél a pregabalin látszólagos megoszlási térfogata orális adagolás után kb. 0,56 l/kg. A pregabalin nem kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció A pregabalin metabolizmusa embernél elhanyagolható. Radioaktívan jelölt pregabalin adagolása után a vizeletben kimutatott radioaktivitás 98%-át a változatlan formájú pregabalin adta. A pregabalin vizeletben megtalálható fő metabolitja, a pregabalin N-metilált származéka adta a dózis 0,9%-át. Preklinikai vizsgálatokban nem volt jele a pregabalin S-enantiomerből R-enantiomerré való racemizációjának. Elimináció A pregabalin eliminációja a vérkeringésből változatlan formában elsősorban renális exkrécióval történik. A pregabalin átlagos eliminációs felezési ideje 6,3 óra. A pregabalin plazma- és vese-clearance-e egyenesen arányos a kreatinin-clearance-ével (lásd 5.2 pont, Vesekárosodás).Vesekárosodásban szenvedő, illetve hemodializált betegeknél dózis módosítása szükséges (lásd 4.2 pont, 1. táblázat). Linearitás/nem-linearitás A pregabalin farmakokinetikája az ajánlott napi dózisok mellett lineáris. A pregabalin farmakokinetikájának egyének közötti variabilitása kicsi (<20%). A többszöri adagolás farmakokinetikája levezethető az egyszeri adagolás adataiból. Ezért a pregabalin plazmakoncentrációjának rutinszerű monitorozása nem szükséges. Nem Klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a pregabalin plazmakoncentrációját klinikai szempontból szignifikánsan nem befolyásolja a beteg neme. Vesekárosodás A pregabalin-clearance-e egyenesen arányos a kreatinin-clearance-ével. Továbbá, a pregabalin hemodialízissel hatékonyan eltávolítható a plazmából (egy 4 órás hemodialízis kezelés után a pregabalin plazmakoncentrációja kb. 50%-kal csökken). Mivel a pregabalin nagyrészt a vesén keresztül ürül, vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózist csökkenteni kell illetve hemodialízis után kiegészítő dózist kell beadni (lásd 4.2 pont, 1. táblázat). Májkárosodás Csökkent májfunkcióval rendelkező betegekkel nem végeztek specifikus farmakokinetikai vizsgálatokat. Mivel a pregabalin nem metabolizálódik szignifikánsan és nagyrészt változatlan formában választódik ki a vizelettel, nem valószínű, hogy a csökkent májműködés szignifikánsan megváltoztatná a pregabalin plazmakoncentrációját. Gyermekek és serdülők A pregabalin farmakokinetikáját egy farmakokinetikai és tolerálhatósági vizsgálat során epilepsziás gyermekgyógyászati betegek körében (korcsoportok: 1-23 hónapos, 2-6 éves, 7-11 éves, valamint 12-16 éves korig), 2,5 mg, 5 mg, 10 mg és 15 mg/ttkg/nap dózisszinteken értékelték. Miután gyermekgyógyászati betegeknek éhgyomorra per os pregabalint adtak, a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő általában hasonló volt a teljes korcsoportban, és 0,5-2 órával a dózis beadása után következett be. A pregabalin cmax és AUC paraméterei minden korcsoportban a dózis növelésével lineárisan emelkedtek. A 30 kg, vagy annál nagyobb testtömegű betegekhez viszonyítva a 30 kg alatti gyermekgyógyászati betegek esetében az AUC 30%-kal kisebb volt, a 43%-os, emelkedett testtömeg szerint korrigált clearance miatt. Gyermekgyógyászati betegeknél 6 éves korig a pregabalin terminális felezési idejének átlagértéke 3-4 óra volt, míg 7 éves és annál idősebb betegeknél ez az érték 4-6 óra volt. A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a kreatinin-clearance a pregabalin oralis clearance-ének szignifikáns kovariánsa, míg a testtömeg a pregabalin látszólagos oralis eloszlási térfogatának szignifikáns kovariánsa volt, és ezek a kapcsolatok gyermekgyógyászati és felnőtt betegek esetében is hasonlóak voltak. A pregabalin farmakokinetikáját 3 hónaposnál fiatalabb betegek körében nem vizsgálták (lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pont). Idősek A pregabalin-clearance-e a korral általában csökken. A pregabalin-clearance-ének csökkenése orális beadást követően, a kreatinin-clearance korfüggő csökkenésének felel meg. Korfüggő vesekárosodás fennállása esetén szükségessé válhat a pregabalin dózisának csökkentése (lásd 4.2 pont,1. táblázat). Szoptató anyák A 12 óránként adott 150 mg pregabalin (300 mg-os napi dózis) farmakokinetikáját 10 szoptató anya esetében értékelték, akiknél már legalább 12 hét eltelt a szülés óta. A szoptatás nem fejtett ki hatást vagy csak kismértékű hatást fejtett ki a pregabalin farmakokinetikájára. A pregabalin kiválasztódott az anyatejbe, ahol az átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációja az anya plazmájában mért értéknek kb. 76%-a volt. A 300 mg/nap dózist, illetve a maximális 600 mg/nap dózissal kezelt anyák esetében az anyatejből a csecsemőbe bekerülő becsült dózis (150 ml/ttkg/nap átlagos tejfogyasztást feltételezve) sorrendben 0,31 mg/ttkg/nap, illetve 0,62 mg/ttkg/nap lenne. Ezek a becsült dózisok az anya teljes napi dózisának kb. 7%-át jelentik, mg/ttkg alapján számítva. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági állatkísérletes vizsgálatokban a pregabalint klinikailag releváns adagokban jól tolerálták. Ismételt dózistoxicitási, patkányoknál és majmoknál végzett vizsgálatokban központi idegrendszeri hatásokat észleltek, így csökkent aktivitást, hiperaktivitást és ataxiát. Az idős albínó patkányok között gyakorta megfigyelt retina atrófia előfordulási gyakoriságának növekedését figyelték meg a legnagyobb ajánlott klinikai dózisnál létrejövő közepes humán expozíció öt-, vagy annál többszörösének megfelelő hosszú távú pregabalin expozíció mellett. A pregabalin egereknél, patkányoknál és nyulaknál nem volt teratogén. Patkányoknál és nyulaknál csak jóval a humán terápiás expozíciót meghaladó expozíció esetén észleltek magzati toxicitást. Prenatalis/postnatalis toxicitási vizsgálatokban csak a humán ajánlott maximális expozíció kétszeresénél nagyobb expozíció esetén észleltek az utódoknál fejlődési rendellenességeket patkányoknál. Hím és nőstény patkányoknál termékenységre kifejtett nem kívánatos hatásokat csak a terápiás expozíciót elegendő mértékben meghaladó expozícióknál figyeltek meg. A hím nemi szervekre és a sperma paraméterekre kifejtett nem kívánatos hatások reverzíbilisek voltak és csak a terápiás expozíciót elegendő mértékben meghaladó expozícióknál jelentkeztek vagy a hím patkány nemi szerveiben jelentkező, spontán degeneratív folyamatokhoz társultak. Ezért ezen hatásoknak nincs klinikai jelentőségük vagy az csekély mértékűnek tekinthető. Egy in vitro és in vivo vizsgálatsorozat alapján a pregabalin nem genotoxikus. A pregabalinnal 2 éven át tartó karcinogenitási vizsgálatokat végeztek patkányoknál és egereknél. Patkányoknál nem figyeltek meg daganatképződést a 600 mg/nap legnagyobb ajánlott klinikai dózis adagolásánál létrejövő közepes humán expozíció legfeljebb huszonnégyszeresének megfelelő expozíció mellett. Egereknél a közepes humán expozícióhoz hasonló expozíció mellett a dagantok előfordulási gyakorisága nem emelkedett, míg ennél nagyobb expozíciók mellett a haemangiosarcoma előfordulási gyakoriságának növekedését figyelték meg. Egereknél a pregabalin által indukált daganatképződés nem genotoxikus mechanizmusa magában foglal vérlemezke-változásokat és ezzel összefüggő endothelsejt proliferációt. A rövid távú és a korlátozott mennyiségű hosszú távú klinikai adatok alapján patkánynál vagy embernél ezek a vérlemezke változások nem jelentkeztek. Nincs ezzel összefüggő kockázatra utaló bizonyíték embernél. A fiatal patkányoknál megfigyelt toxicitási típusok minőségileg nem különböznek a felnőtt patkányoknál megfigyeltektől. Azonban, a fiatal patkányok sokkal érzékenyebbek. Terápiás expozíció mellett kimutathatóak voltak a hiperaktivitás és a bruxismus központi idegrendszeri klinikai tünetei valamint növekedésbeli változások (a testsúlygyarapodás átmeneti gátlása). Ösztrusz ciklusra kifejtetthatást a humán terápiás expozíció ötszörösénél figyeltek meg. Idegi alapú viselkedési/kognitív hatásokat a humán terápiás expozíció kétszeresét (válasz riasztó hanghatásokra) vagy ötszörösét (tanulás/memória) meghaladó expozíció után 1-2 héttel figyeltek meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Pragiola 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 225 mg, 300 mg kemény kapszula: 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db és 100 db kemény kapszula buborékcsomagolásban (PVC/PVDC//Al) és dobozban. Pragiola 75 mg, 150 mg kemény kapszula: 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db, 98 db és 100 db kemény kapszula buborékcsomagolásban (PVC/PVDC//Al) és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Pragiola 25 mg kemény kapszula OGYI-T-22823/01 14× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/02 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/03 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/04 56× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/05 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/06 84× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/07 90× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/08 100× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban Pragiola 50 mg kemény kapszula OGYI-T-22823/09 14× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/10 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/11 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/12 56× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/13 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/14 84× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/15 90× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/16 100× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban Pragiola 75 mg kemény kapszula OGYI-T-22823/17 14× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/18 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/19 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/20 56× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/21 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/22 84× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/23 90× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/24 100× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban Pragiola 100 mg kemény kapszula OGYI-T-22823/25 14× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/26 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/27 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/28 56× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/29 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/30 84× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/31 90× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/32 100× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban Pragiola 150 mg kemény kapszula OGYI-T-22823/33 14× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/34 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/35 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/36 56× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/37 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/38 84× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/39 90× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/40 100× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban Pragiola 200 mg kemény kapszula OGYI-T-22823/41 14× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/42 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/43 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/44 56× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/45 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/46 84× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/47 90× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/48 100× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban Pragiola 225 mg kemény kapszula OGYI-T-22823/49 14× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/50 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/51 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/52 56× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/53 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/54 84× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/55 90× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/56 100× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban Pragiola 300 mg kemény kapszula OGYI-T-22823/57 14× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/58 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/59 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/60 56× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/61 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/62 84× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/63 90× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-22823/64 100× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015.04.17. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2020.06.04. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. február 27. 2 OGYÉI/2384/2023 OGYÉI/2392/2023 OGYÉI/2390/2023 OGYÉI/2393/2023 OGYÉI/2399/2023 OGYÉI/2400/2023 OGYÉI/2402/2023 OGYÉI/2405/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt (lásd 4.4 pont). Terhesség Az állatokkal végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Kimutatták, hogy a pregabalin patkányoknál átjut a placentán (lásd 5.2 pont). A pregabalin átjuthat az emberi placentán is. Súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek Egy több mint 2700, az első trimeszter során pregabalinnak kitett terhességet vizsgáló skandináv megfigyeléses vizsgálat adatai alapján a pregabalinnak kitett gyermekgyógyászati populációban (élő vagy halvaszületett) nagyobb volt a súlyos veleszületett rendellenességek (major congenital malformations, MCM) előfordulása, mint a nem kitett populációban (5,9% vs. 4,1%). Az első trimeszterben pregabalinnak kitett gyermekgyógyászati populációban az MCM kockázata valamivel nagyobb volt a nem kitett populációhoz képest (korrigált prevalenciaarány és 95%-os konfidenciaintervallum: 1,14 [0,96-1,35]), valamint a lamotriginnek (1,29 [1,01-1,65]) vagy duloxetinnek (1,39 [1,07-1,82]) kitett populációhoz képest is. A specifikus fejlődési rendellenességekre vonatkozó elemzések nagyobb kockázatot mutattak ki az idegrendszert, a szemet, az orofacialis hasadékokat, a húgyutakat, valamint a nemi szerveket érintő fejlődési rendellenességekkel kapcsolatban, a számok azonban kicsik voltak, a becslések pedig pontatlanok. A pregabalint a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van (ha az anyára nézve a várható előny nagyobb, mint a magzatra vonatkozó esetleges kockázat). Szoptatás A pregabalin kiválasztódik az emberi anyatejbe (lásd 5.2 pont). A pregabalin hatása az újszülött gyermekre/csecsemőre nem ismert. A pregabalin alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést- figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve. Termékenység Nincsenek klinikai adatok a pregabalin női termékenységre kifejtett hatásaira vonatkozóan. A pregabalin spermiumok motilitására gyakorolt hatását értékelő klinikai vizsgálatban a pregabalint egészséges férfi önkénteseknél 600 mg/nap dózisban alkalmazták. Három hónapos kezelés után a spermiumok motilitására gyakorolt hatása nem volt. Egy nőstény patkányokkal végzett fertilitási vizsgálat nem kívánatos reproduktív hatásokat mutatott. Hím patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatok a termékenységre és a fejlődésre kifejtett nem kívánatos hatásokat mutattak. Ezen adatok klinikai jelentősége nem ismert (lásd 5.3 pont). | 
