Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Belsőleges oldatos cseppek. Tiszta, sárga színű, málnaízű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml (20 csepp) 500 mg metamizol-nátrium-monohidrátot tartalmaz. 1 csepp 25 mg metamizol-nátrium-monohidrátot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag: Az oldat 1,5 mmol (35 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként (20 csepp). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Vízmentes dinátrium-foszfát Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Szacharin-nátrium Szukralóz Málnaaroma (természetes ízesítő anyagok; ízesítő anyagok; ízesítő szerek; 1,2-propilén-glikol (E1520); glicerin-triacetát (E1518); maltol) Tisztított víz Javallat4.1 Terápiás javallatok - Sérüléseket vagy műtéti beavatkozásokat követő akut, súlyos fájdalmak - Kólika - Tumor okozta fájdalmak - Egyéb akut vagy krónikus, súlyos fájdalmak, ahol más terápiás módszerek nem javallottak - Egyéb kezelésekre nem reagáló, magas láz. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagot a fájdalom vagy a láz intenzitása, és a Flamborinra adott, az egyéni érzékenységtől függő válasz alapján kell meghatározni. Alapvető fontosságú, hogy a fájdalmat és a lázat csillapító legkisebb adagot kell választani. Gyermekeknek és serdülőknek legfeljebb 14 éves korig 8-16 mg/ttkg metamizol adható egyszeri adagban. Láz esetén gyermekeknek 10 mg/ttkg-os adag metamizol általában elegendő. Felnőttek és 15 éves vagy annál idősebb serdülők (> 53 kg) legfeljebb 1000 mg-ot szedhetnek egyszeri adagban. A napi maximális adagtól függően, az egyszeri adag naponta legfeljebb 4-szer, 6-8 óránként alkalmazható. Az egyértelmű hatás 30-60 perccel a per os alkalmazás után várható. Az alábbi táblázat az ajánlott egyszeri adagokat és a maximális napi adagokat mutatja, a testtömegtől vagy a kortól függően: Testtömeg Egyszeri adag Napi maximális adag kg kor csepp mg csepp mg < 9 < 12 hónap 1-5 25-125 4-20 100-500 9-15 1-3 év 3-10 75-250 12-40 300-1000 16-23 4-6 év 5-15 125-375 20-60 500-1500 24-30 7-9 év 8-20 200-500 32-80 800-2000 31-45 10-12 év 10-30 250-750 40-120 1000-3000 46-53 13-14 év 15-35 375-875 60-140 1500-3500 > 53 ? 15 év 20-40 500-1000 80-160 2000-4000 Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél a dózist csökkenteni kell, mert a metamizol metabolitjainak kiürülése lelassulhat. Általánosan rossz egészségi állapotú, illetve a csökkent kreatinin-clearance értékű betegek Az általánosan rossz egészségi állapotú, illetve a csökkent kreatinin-clearance értékű betegeknél a dózist csökkenteni kell, mert a metamizol metabolitjainak kiürülése lelassulhat. Csökkent vese- és májfunkció Mivel vese- és májkárosodás fennállása esetén az elimináció sebessége csökken, a többszöri magas dózisok alkalmazását el kell kerülni. A metamizol adagját nem szükséges csökkenteni rövid ideig tartó gyógyszerszedés esetén. A hosszú távú alkalmazással kapcsolatban nem állnak rendelkezésre tapasztalatok. Az alkalmazás időtartama Az alkalmazás időtartamát a kórállapot jellege és súlyossága határozza meg. Hosszabb időtartamú Flamborin-kezelés esetén rendszeres vérképvizsgálatot (beleértve kvalitatív vérképvizsgálatot is) kell végezni. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A cseppeket kevés (kb. félpohárnyi) vízzel ajánlott bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával, vagy más pirazolon-, illetve pirazolidin-származékkal szembeni (beleértve azon betegeket, akiknél pl. agranulocitózis alakult ki e hatóanyagok bevételét követően), vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Ismert analgeticum-asthma-szindróma vagy analgeticum-intolerancia esetén, mely csalánkiütéses/angioedemás típusú, pl. olyan betegeknél, akik szalicilátokra, paracetamolra vagy más, nem kábító hatású fájdalomcsillapítókra, pl. diklofenákra, ibuprofénre, indometacinra vagy naproxénre bronchospasmussal vagy egyéb anaphylactoid típusú reakcióval (pl. csalánkiütéssel, rhinitisszel, angioedemával) reagálnak. - A csontvelő működési zavarai (pl. citosztatikum-kezelés után) vagy a vérképző rendszer betegségei. - Örökletes glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiány (haemolysis kockázata). - Akut intermittáló hepaticus porphyria (porphyriás roham kiváltásának kockázata). - A terhesség harmadik trimesztere (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Flamborin hatóanyaga a pirazolon-származék metamizol, amelynek alkalmazása során felléphetnek ritka, de életveszélyes mellékhatások: anaphylaxiás sokk és agranulocytosis (lásd 4.8 pont). Azon betegek, akiknél anaphylactoid reakciót vált ki a metamizol, különösen nagy kockázatúak az egyéb, nem kábító hatású analgetikumok okozta hasonló reakciók terén. A metamizolra anaphylaxiás-, vagy egyéb, az immunrendszer által közvetített reakciókkal (pl. agranulocytosissal) reagáló betegeknél szintén különösen magas a kockázata annak, hogy ugyanígy reagáljanak más pirazolon- vagy pirazolidin-származékra). Anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók A Flamborinnal szembeni potenciálisan súlyos anaphylactoid reakciók előfordulási esélye különösen magas az alábbi betegeknél: - analgeticum-asthma szindróma, illetve csalánkiütéses/angioedemás típusú analgeticum-intolerancia fennállása esetén (lásd 4.3 pont), - asthma bronchialéban szenvedő betegek, különösen az ezzel együttesen megjelenő rhinosinusitis polyposa esetén, - krónikus urticariában szenvedő betegek esetén, - színezőanyagokkal (pl. tartrazinnal) vagy tartósítószerekkel (pl. benzoátokkal) szembeni intolerancia esetén, - alkohol-intolerancia esetén. Az ilyen betegek már kis mennyiségű szeszesital fogyasztására is tüsszögéssel, könnyezéssel és az arc erős kipirulásával reagálnak. Ez az alkohol-intolerancia korábban már meglévő, de nem diagnosztizált analgetikum-asthma szindrómát is jelezhet (lásd 4.3 pont). Az anaphylaxiás shock elsősorban az érzékeny egyéneknél fordulhat elő, ezért fokozott elővigyázatossággal kell eljárni asthmás vagy atopiás betegek esetében. A Flamborin alkalmazása előtt a betegeket a fent említetteknek megfelelően ki kell kérdezni. Az anafilaktoid reakciók fokozott kockázata esetén a Flamborin csak a lehetséges kockázatok és a várható terápiás előnyök gondos mérlegelését követően alkalmazható. Ha a Flamborint ilyen esetekben alkalmazzák, a betegeket szorosan monitorozni kell, és a sürgősségi ellátásnak elérhetőnek kell lennie. Agranulocytosis Amennyiben agranulocytosis vagy thrombocytopenia jelei alakulnak ki (lásd 4.4 pont), a beteg azonnal hagyja abba a Flamborin szedését, és a vérképet (beleértve a kvalitatív vérképvizsgálatot is) ellenőrizni kell. A kezelés abbahagyását nem szabad a laboratóriumi vizsgálati eredmények kézhezvételéig elhalasztani. Pancytopenia Pancytopenia jelentkezése esetén a Flamborin adását azonnal abba kell hagyni, és a teljes vérképet ellenőrizni kell a normál értékek visszaállásáig (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a vér rendellenességére utaló tünetek (pl. általános rossz közérzet, fertőzés, szűnni nem akaró láz, vérömlenyek, vérzés, sápadtság) jelentkezése esetén azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz. Súlyos bőrreakciók Metamizol-kezeléssel összefüggésben súlyos bőrreakciókról (severe cutaneous reactions - SCARs) - többek között Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) és potenciálisan életveszélyes vagy halálos, eosinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS) - számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, és szoros megfigyelés alatt kell tartani őket a bőrreakciók észlelése érdekében. Ha ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelennek meg, a metamizol adását azonnal le kell állítani, és a későbbiekben sem szabad újrakezdeni (lásd a 4.3 pontot). Izolált hypotensiv reakciók A Flamborin hypotensiv reakciókat idézhet elő (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók dózisfüggőek lehetnek. Előfordulásuk kockázata növekszik az alábbi esetekben: - már előzetesen fennálló alacsony vérnyomás, folyadékhiányos vagy dehidrált állapot, instabil vérkeringés vagy kialakulóban lévő keringési elégtelenség (pl. szívizominfarktus vagy többszörös trauma) - magas láz. Ezért az ilyen betegeknél az alkalmazás indikációját gondosan mérlegelni és a beteg állapotát szorosan monitorozni kell. Megelőző jellegű intézkedések (pl. a vérkeringés stabilizálása) válhatnak szükségessé a hypotensiv reakciók kockázatának csökkentése érdekében. Olyan betegeknél, akiknél feltétlenül el kell kerülni a vérnyomás csökkenését (pl. súlyos koszorúér-betegség vagy az agyat ellátó erek jelentős szűkülete), a Flamborin kizárólag a haemodinamikai paraméterek szoros monitorozása mellett alkalmazható. Gyógyszer okozta májkárosodás Metamizollal kezelt betegeknél a kezelés kezdetét követően néhány nappal vagy néhány hónappal kialakuló, túlnyomórészt hepatocellularis jellegű akut hepatitis eseteit jelentették. A tünetek közé tartozott a májemzimszint-emelkedés (sárgasággal vagy a nélkül), gyakran az egyéb gyógyszer-túlérzékenységi reakciók (pl. bőrkiütés, vérdiszkrázia, láz és eosinophilia) vagy az autoimmun hepatitisre jellemző tünetek kíséretében. A legtöbb beteg a metamizol-kezelés abbahagyása után felépült, ugyanakkor izolált esetekben beszámoltak májátültetést igénylő akut májelégtelenségről. A metamizol által okozott májkárosodás mechanizmusa nem teljesen tisztázott, de az adatok immunoallergiás mechanizmusra utalnak. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy májkárosodásra utaló tünetek jelentkezése esetén forduljanak kezelőorvosukhoz. Ilyen esetekben a metamizol alkalmazását abba kell hagyni, és ellenőrizni kell a májfunkciót. A metamizol nem alkalmazható újra azoknál a betegnél, akiknél metamizol-kezelés során jelentkezett olyan májkárosodás, amelynek egyéb okát nem sikerült meghatározni. Csökkent vese- és májfunkció A vese-, illetve májfunkció zavara esetén a Flamborin csak a kockázatok és az előnyök gondos mérlegelését követően és megfelelő elővigyázatossággal alkalmazható (lásd 4.2 pont). Segédanyag Ez a gyógyszer 35 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként (20 csepp), ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az ajánlott dózistartományban nem ismeretesek a koncentrálóképességet, illetve a reakcióképességet károsító hatások. Óvintézkedésként azonban - legalábbis a nagyobb adagok alkalmazása esetén - figyelembe kell venni ezen képességek gyengülésének lehetőségét, ezért ilyenkor gépek kezelése, gépjárművezetés vagy egyéb, veszéllyel járó tevékenység végzése kerülendő. Mindez különösen fontos alkohol egyidejű fogyasztásakor. 4.9 Túladagolás Tünetek Akut túladagolás esetén émelygést, hányást, hasi fájdalmat, vesekárosodást/akut veseelégtelenséget (pl. interstitialis nephritis formájában) és - ritkábban - központi idegrendszeri tüneteket (szédülést, álmosságot, kómát, görcsöket) és vérnyomásesést figyeltek meg, amely esetenként sokkhoz és tachycardiához vezetett. Nagyon nagy adagok alkalmazása után a rubazonsav kiválasztódása vörösre színezheti a vizeletet. Terápiás beavatkozások A metamizolnak nincs specifikus antidotuma. Ha a metamizol bevétele után csak rövid idő telt el, megkísérelhető a felszívódás csökkentése az elsődlegesen alkalmazandó detoxikációs eljárásokkal (pl. gyomormosással) vagy felszívódást gátló módszerekkel (pl. aktív szénnel). A fő metabolit (4-N-metilamino-antipirin) hemodialízissel, hemofiltrációval, hemoperfúzióval, illetve plazmaszűréssel eltávolítható. Az intoxikáció kezelése, valamint a súlyos szövődmények megelőzése általános és speciális intenzív orvosi felügyeletet és kezelést igényel. Azonnali tennivalók súlyos túlérzékenységi reakciók (sokk) esetén A metamizol-kezelést a túlérzékenység első jelére (pl. olyan bőrreakciók, mint az urticaria és a bőrpír, nyugtalanság, fejfájás, verejtékezés, hányinger) le kell állítani. Vénás bemenetet kell biztosítani. A szokásos sürgősségi intézkedések, mint pl. a beteg sokk-pozícióba helyezése, a légutak tisztántartása és oxigén alkalmazása mellett szükségessé válhat szimpatomimetikumok, plazma-expanderek vagy glükokortikoidok adása is. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Metabolizáló enzimek farmakokinetikai indukciója A metamizol metabolizáló enzimeket indukálhat, beleértve a CYP2B6 és CYP3A4 enzimeket is. A metamizol együttes alkalmazása bupropionnal, efavirenzzel, metadonnal, valproáttal, ciklosporinnal, takrolimusszal vagy szertralinnal csökkentheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, ami potenciálisan mérsékelheti a klinikai hatásosságukat. Ezért a metamizol együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges; adott esetben a klinikai válasz és/vagy a gyógyszerek szérumkoncentrációjának monitorozása is szükséges lehet. A metamizol és a klórpromazin egyidejű alkalmazása során súlyos hypothermia alakulhat ki. Amennyiben a metamizolt metotrexát mellett alkalmazzák, különösen idős betegeknél megnövekedhet a metotrexát haematotoxicitása, ezért ezt a gyógyszerkombinációt kerülni kell. A metamizol egyidejű adagolása csökkentheti az alacsony dózisú acetil-szalicilsav thrombocytaaggregációt gátló hatását. Emiatt a cardioprotektiv célzattal alacsony dózisú acetil-szalicilsavat szedő betegeknek a metamizolt óvatossággal szabad csak adni. A pirazolon-származékok csoportja ismerten kölcsönhatásba léphet orális antikoagulánsokkal, kaptoprillel, lítiummal és triamterénnel, valamint megváltoztathatja a vérnyomáscsökkentők és a vizelethajtók hatásosságát. Az nem ismert, hogy a metamizol milyen mértékben idéz elő ilyen kölcsönhatásokat. Laboratóriumi vizsgálatokat befolyásoló hatások A metamizollal végzett kezelés során a Trinder-reakción vagy az ahhoz hasonló reakciókon alapuló laboratóriumi vizsgálatok (mint pl. kreatinin-, triglicerid-, HDL-koleszterin- vagy húgysav-szérumkoncentráció meghatározása) eredményeinek megváltozásáról számoltak be. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások gyakoriságát a következő kategóriák szerint lettek meghatározva: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: Leukopenia Nagyon ritka: Agranulocytosis (akár halálos kimenetelű is), thrombocytopenia Nem ismert: Aplasticus anaemia, pancytopenia akár végzetes kimenetellel is. Ezek a reakciók akkor is kialakulhatnak, ha a metamizolt korábban problémamentesen alkalmazták. Bizonyos jelek arra utalnak, hogy az agranulocytosis kockázata fokozódhat, ha a metamizol szedése egy hétnél tovább tart. Az agranulocytosis kialakulása nem dózisfüggő, és a gyógyszer szedése során bármikor kialakulhat. Jellemzői közé tartozik a magas láz, a hidegrázás, a torokfájás, a nyelési nehézségek, valamint a gyulladásos nyálkahártya-elváltozások a szájüregben, az orrban, a torokban és a genitáliákon, illetve végbéltájékon. Az antibiotikumokat szedő betegeknél azonban ezek a jelek minimálisak lehetnek. A nyirokcsomók vagy a lép csak csekély mértékben vagy egyáltalán nem duzzadt. A vörösvértest-süllyedés jelentősen megnő, míg a granulocytaszám nagymértékben csökkent, vagy a granulocyták teljes mértékben hiányoznak. A haemoglobin, a vörösvértest- és a vérlemezkeszám általában, de nem minden esetben normális (lásd 4.4 pont). A metamizol szedésének azonnali abbahagyása nélkülözhetetlen az állapot rendeződéséhez. Ezért nyomatékosan ajánlott a Flamborin szedésének azonnali abbahagyása a laboratóriumi diagnosztikai vizsgálatok eredményeinek megvárása nélkül, amennyiben az általános egészségi állapot váratlan romlása következik be, a láz nem múlik el vagy visszatér, vagy fájdalmas nyálkahártya-elváltozások jelentkeznek főleg a szájüregben, az orrban vagy a torokban. A Flamborin szedését azonnal abba kell hagyni pancytopenia kialakulásakor. A teljes vérképet normalizálódásig ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: Anaphylactoid, illetve anaphylaxiás reakciók* Nagyon ritka: Analgeticum által kiváltott asthma-szindróma. Az analgeticum-asthma-szindrómás betegeknél a túlérzékenységi reakció jellemzően asthmaroham formájában jelentkezik. Nem ismert: Anaphylaxiás sokk*. *Ezek a reakciók főleg parenterális alkalmazást követően jelentkezhetnek, súlyosak és életveszélyesek lehetnek, akár halálos kimenetellel. Előfordulhatnak akkor is, ha előzőleg már komplikációk nélkül alkalmazták a metamizolt. Ilyen reakciók előfordulhatnak közvetlenül a szájon át történő bevételt követően vagy órákkal később is, az esetek többségében azonban az alkalmazást követő első óra során jelentkeznek. Az enyhébb reakciók jellemzően a bőrön és a nyálkahártyákon jelentkeznek (pl. viszketés, égő érzés, vörösség, csalánkiütés, duzzanat), nehézlégzés és ritkábban emésztőrendszeri panaszok. Az ilyen enyhe reakciók súlyossá válhatnak generalizált csalánkiütésekkel, súlyos angioedemával (gége-oedemával), súlyos bronchospasmussal, szívritmuszavarokkal, vérnyomáseséssel (néha a vérnyomás ezt megelőző emelkedésével) és keringési sokkal. Bőrreakciók megjelenésekor a Flamborin adását azonnal abba kell hagyni. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem ismert: Kounis-szindróma. Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: Hypotenziv reakciók a gyógyszer szedése során vagy azt követően. Ezek farmakológiai eredetűek lehetnek, és nem járnak együtt az anaphylactoid vagy anaphylaxiás reakciók egyéb tüneteivel. Súlyos vérnyomáseséshez vezethetnek. Dózisfüggően szintén kritikus vérnyomásesés jelentkezhet hyperpyrexia mellett, a túlérzékenységi reakciók egyéb tünetei nélkül. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: Gastrointestinalis vérzést jelentettek. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert: Gyógyszer okozta májkárosodás, beleértve az akut hepatitist, sárgaságot, emelkedett májenzimszinteket (lásd 4.4 pont). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: Fix gyógyszer exanthema Ritka: Kiütés (maculo-papulosus exanthema) Nagyon ritka: Stevens-Johnson-szindróma vagy toxicus epidermalis necrolysis. Nem ismert: Eosinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS). Metamizol-kezeléssel összefüggésben súlyos bőrreakciókról, többek között Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) és az eozinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) számoltak be (lásd a 4.4. pontot). Súlyos bőrreakciók kialakulása esetén a Flamborin szedését ezért azonnal abba kell hagyni. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon ritka: A veseműködés akut rosszabbodása, ami ritkán proteinuriával, oliguriával, anuriával vagy akut veseelégtelenséggel járhat, akit interstitialis nephritis. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A vizelet vörös elszíneződése a metamizol egyik alacsony koncentrációjú, veszélytelen metabolitjának (rubazonsav) jelenléte miatt előfordulhat. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Fájdalomcsillapítók; Egyéb fájdalom- és lázcsillapítók; Pirazolonok, ATC kód: N02BB02 Hatásmechanizmus A pirazolon-származék metamizol fájdalomcsillapító, lázcsökkentő és görcsoldó hatású. Részletes hatásmechanizmusa nem tisztázott. Több tanulmány eredményei is azt mutatták, hogy valószínűleg a metamizol és fő metabolitja, a 4-N-metilamino-antipirin mind centrális, mind perifériás hatással is rendelkezik. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Per os alkalmazást követően a metamizol teljes mértékben átalakul farmakológiailag aktív 4-metilamino-antipirin (MAA) metabolittá hidrolízis útján. Az MAA biohasznosulása körülbelül 90%-os. Étel egyidejű fogyasztása nincs releváns hatással a metamizol kinetikájára. A klinikai hatásosság elsősorban az MAA-nak köszönhető, de bizonyos fokig a 4-aminoantipirinen (AA) metabolit is szerepet játszik a hatás kialakulásában. Az AA AUC-értékei az MAA AUC-értékeinek mintegy 25%-t teszik ki. A 4-acetilamino-antipirin (AAA) és a 4-formilaminoantipirin (FAA) metabolitok farmakológiailag nagy valószínűséggel inaktívak. Figyelembe kell venni, hogy mindegyik metabolit nem lineáris farmakokinetikát követ. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Rövid távú kezelés során a metabolitok felhalmozódásának kicsi a jelentősége. A metamizol átjut a placentáris barrieren. A metamizol metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. A plazmafehérjékhez való kötődés az MAA esetében 58%, az AA esetében 48%, az FAA-nál 18%, az AAA-ra vonatkozóan pedig 14%. Egyszeri, per os adag beadása után a vizelettel ürülő metabolitok 85%-át azonosították. Ebből 3 ± 1% volt MAA, 6 ± 3% AA, 26 ± 8% AAA és 23 ± 4% FAA. Egyszeri 1 g metamizol per os alkalmazása után a renalis clearance 5 ± 2 ml/perc volt az MAA esetében, 38 ± 13 ml/perc az AA esetében, 61 ± 8 ml/perc az AAA esetében és 49 ± 5 ml/perc az FAA esetében. A plazma felezési idő 2,7 ± 0,5 óra volt az MAA, 3,7 ± 1,3 óra az AA, 9,5 ± 1,5 óra az AAA és 11,2 ± 1,5 óra az FAA esetében. Biohasznosulás A belsőleges oldatos cseppek teljes biohasznosulása 81% a 4-MAA plazmakoncentrációjának AUC mérése alapján Idősek Idős betegek kezelése során az AUC 2-3-szorosra növekszik. Egyszeri adag szájon át történő alkalmazása után az MAA és az FAA felezési ideje májcirrhosisban szenvedő betegek esetében körülbelül háromszorosra nő, míg az AA és az AAA felezési ideje nem növekszik ugyanilyen mértékben. Ezeknél a betegeknél kerülni kell a nagy adagok alkalmazását. Vesekárosodás A károsodott veseműködésű betegekre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok szerint egyes metabolitok (AAA és FAA) eliminációs sebessége csökken. Ezért ilyen betegeknél kerülni kell a nagy adagok alkalmazását. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Szubkrónikus/krónikus toxicitás Különböző fajokon végeztek szubkrónikus és krónikus toxicitási vizsgálatokat. Patkányoknak per os 100-900 mg/ttkg metamizolt adtak 6 hónapon keresztül. A legnagyobb dózisnál (900 mg/ttkg) 13 hét múlva a reticulocytaszám és az Ehrlich-testek számának emelkedését figyelték meg. Kutyáknak 30-600 mg/ttkg adagokban adtak metamizolt 6 hónapon át. A 300 mg/ttkg-os és nagyobb adagok esetében dózisfüggő módon hemolitikus anémiát és funkcionális vese- és májelváltozásokat figyeltek meg. Ellentmondásos eredmények állnak rendelkezésre a metamizolról az ugyanazon vizsgálati rendszerekben végzett in vitro és in vivo vizsgálatokból. Karcinogenitás Hosszú időtartamú vizsgálatokban patkányokon nem észleltek karcinogén potenciálra utaló bizonyítékot. Háromból két hosszú időtartamú vizsgálatban egereken nagy adagok esetén emelkedett a májadenómák száma. Reprodukciós toxicitás Patkányokon és nyulakon végzett embryotoxicitási vizsgálatokban nem találtak teratogén hatásra utaló bizonyítékot. Nyulakban magzati halálozást okozó hatást észleltek az anyaállatra még nem toxikus 100 mg/ttkg adagnál. Magzati halálozást okozó hatás patkány esetén az anyaállatra toxikus dózistartományban fordult elő. Patkányban a 100 mg/ttkg feletti napi adagok a vemhesség időtartamának meghosszabbodását és az ellési folyamat károsodását eredményezték, a mortalitás fokozódásával mind az anyaállatok, mind az utódgeneráció esetében. A termékenységi vizsgálatok a vemhességi ráta enyhe csökkenését mutatták a szülői generációban napi 250 mg/ttkg dózisnál. Az F1 generáció termékenysége nem változott. A metamizol metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Nincs tapasztalat arról, hogy ez milyen hatással van a csecsemőkre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése LDPE cseppentő feltéttel ellátott barna színű, III-as típusú üveg tartály, amely gyermekbiztonsági záras, HDPE/polipropilén csavaros kupakkal van lezárva. A csepegtető tartály 20 ml vagy 50 ml cseppet tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: keresztjelzés nélküli Osztályozás: II. csoport Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN). 6.4 Különleges tárolási előírások Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha kicsapódást észlel alacsony hőmérsékleten való tárolás következtében. Legalább 20 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év Felbontás után 6 hónapig tartható el. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. 1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22832/01 1×20 ml OGYI-T-22832/06 1×50 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. május 6. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. október 24. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. március 15. 10 NNGYK/GYSZ/7884/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A metamizol átjut a placentán. Állatkísérletekben a metamizol reproduktív toxicitást váltott ki, de nem volt teratogén (lásd 5.3 pont). A metamizol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az első trimeszterben metamizol-expozíciónak kitett terhes nőkre (n = 568) vonatkozó nyilvános adatok alapján, teratogén vagy embriotoxikus hatást nem azonosítottak. Bizonyos esetekben a metamizol egyszeri adagjai elfogadhatók az első és a második trimeszterben, ha egyéb terápiás alternatíva nincs. Ugyanakkor, a metamizol alkalmazása általában nem ajánlott az első és a második trimeszterben. A harmadik trimeszterben történő alkalmazás fetotoxicitással (vesekárosodás és ductus arteriosus constrictio) társult, ezért a metamizol alkalmazása a terhesség harmadik trimeszterében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A harmadik trimeszterben figyelmetlenségből alkalmazott metamizol esetén a magzatvizet és a ductus arteriosust ultrahanggal és echokardiográfiával ellenőrizni kell. Szoptatás A metamizol bomlástermékei jelentős mennyiségben kiválasztódnak az anyatejbe és a szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Ezért, a metamizol ismételt alkalmazását különösen kerülni kell szoptatás alatt. A metamizol egyszeri alkalmazása esetén az anyatej gyűjtése és kidobása javasolt az adag alkalmazását követően, 48 órán át. | 
