| COSENTYX 150MG OLD INJEKCIÓ ET INJ TOLL 1X |  |
Forgalombahozatali engedély jogosultja: | Novartis Europharm Limited | Hatástani csoport: | L04AC Interleukin-gátlók | Törzskönyvi szám: | EU/1/14/980/004 | Hatóanyagok: | | | Hatáserősség: | Nincs jelzése, nem erőshatású () | Fogy. ár: | 174469 Ft | Kiadhatóság: | | SZ Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos ellenőrzés mellett kiadható gyógyszerkészítmények. |
| | Kiadhatóság jogcíme: | | Jogcím | Támogatás (Ft) | Térítési díj (Ft) | | Általános | 0,00 | 174469,00 | | Teljes | 0,00 | 174469,00 | | Egyedi engedélyes | 0,00 | 174469,00 |
| | Tárolás: | | +2 és +8 °c között | | Fagymentes helyen | | Fénytől védve | | Eredeti csomagolásban |
| | Főbb veszélyeztetett
csoportok: | | Szoptatás során alkalmazása ellenjavallt | | Terhesség esetén alkalmazása ellenjavallt | | 18 éves kor alatt nem adható |
| | |
Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Az oldat tiszta és színtelen vagy enyhén sárga. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Europharm Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 150 mg szekukinumabot tartalmaz 1 ml-es előretöltött fecskendőnként. Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 300 mg szekukinumabot tartalmaz 2 ml-es előretöltött fecskendőnként. Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 150 mg szekukinumabot tartalmaz 1 ml-es előretöltött injekciós tollanként. Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 300 mg szekukinumabot tartalmaz 2 ml-es előretöltött injekciós tollanként. A szekukinumab egy rekombináns, teljes egészében humán monoklonális antitest, amelyet kínaihörcsög-ovarium- (CHO) sejtvonalon állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása trehalóz-dihidrát hisztidin hisztidin-hidroklorid-monohidrát metionin poliszorbát 80 injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőttkori plakkos psoriasis A Cosentyx a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan felnőttek számára, akiknél szisztémás kezelés szükséges. Gyermekkori plakkos psoriasis A Cosentyx a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott 6 éves kortól olyan gyermekek és serdülők számára, akiknél szisztémás kezelés szükséges. Hidradenitis suppurativa (HS) A Cosentyx aktív, közepesen súlyos vagy súlyos hidradenitis suppurativa (acne inversa) kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik nem megfelelően reagálnak a HS hagyományos szisztémás terápiájára (lásd 5.1 pont). Arthritis psoriatica A Cosentyx monoterápiában vagy metotrexáttal (MTX) kombinálva az aktív arthritis psoriatica kezelésére javallott felnőtt betegeknél, amikor a korábbi, a betegség lefolyását módosító reumaellenes szerekkel (DMARD) végzett kezelésre adott válaszreakció inadekvát volt (lásd 5.1 pont). Axialis spondyloarthritis (axSpA) Spondylitis ankylopoetica (AS, röntgen axialis sponyloarthritis) A Cosentyx olyan felnőtt betegek aktív spondylitis ankylopoeticájának kezelésére javallott, akik a szokásos kezelésre nem reagáltak megfelelően. Nem röntgen axialis spondyloarthritis (nr-axSpA) A Cosentyx a nem röntgen axialis spondyloarthritis aktív eseteinek kezelésére javallott a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekre (NSAID) nem megfelelően reagáló felnőtteknél, akiknél a gyulladás objektív jelei állnak fenn a C-reaktív protein (CRP) emelkedett szintje alapján és/vagy mágneses rezonancia (MRI) vizsgálattal igazolható. Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Enthesitis-asszociált arthritis (enthesitis-related arthritis, ERA) A monoterápiában vagy metotrexáttal (MTX) kombinációban alkalmazott Cosentyx aktív enthesisasszociált arthritis kezelésére javallott 6 éves kortól olyan betegek számára, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálják azt (lásd 5.1 pont). Juvenilis arthritis psoriatica (juvenile psoriatic arthritis, JPsA) A monoterápiában vagy metotrexáttal (MTX) kombinációban alkalmazott Cosentyx aktív juvenilis arthritis psoriatica kezelésére javallott 6 éves kortól olyan betegek számára, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálják azt (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Cosentyx olyan orvos vezetése és felügyelete alatt történő alkalmazásra való, aki jártas azoknak a betegségeknek a diagnosztizálásában és kezelésében, melyekben a Cosentyx javallott. Adagolás Felnőttkori plakkos psoriasis A javasolt dózis 300 mg szekukinumab subcutan injekcióban, bevezető adagolásként a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonkénti fenntartó adagolás követ. A klinikai válasz alapján a 2 hetente akalmazott 300 mg-os fenntartó dózis további előnyöket biztosíthat a 90 kg-os vagy azt meghaladó testtömegű betegek számára. Minden 300 mg-os dózis egy 300 mg-os subcutan injekcióval vagy két 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Gyermekkori plakkos psoriasis (serdülőknél és gyermekeknél 6 éves kortól) A javasolt dózis a testtömegtől függ (1. táblázat) és subcutan injekcióban alkalmazzák, bevezető adagolásként a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonkénti fenntartó adagolás követ. Minden 75 mg-os dózis egy 75 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Minden 150 mg-os dózis egy 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Minden 300 mg-os dózis egy 300 mg-os subcutan injekcióval vagy kettő 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. 1. táblázat Javasolt dózis gyermekkori plakkos psoriasis esetében Testtömeg az adagolás idején Javasolt dózis <25 kg 75 mg 25 - <50 kg 75 mg ?50 kg 150 mg (*megemelhető 300 mg-ra) *Egyes betegeknél további előnyökkel járhat a magasabb dózis. A 150 mg-os és 300 mg-os oldatos injekció előretöltött fecskendő és előretöltött toll alkalmazása nem javallott az 50 kg-nál kisebb testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél. A Cosentyx más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető egyéni kezelési igénytől függően. Hidradenitis suppurativa (HS) A javasolt kezdő dózis a 0., 1., 2., 3. és 4. héten 300 mg szekukinumab subcutan injekcióban, melyet havonkénti fenntartó adagolás követ. A klinikai válasz alapján a fenntartó dózis felemelhető 2 hetenként 300 mg-ra. A 300 mg-os dózisok egy 300 mg-os subcutan injekcióval vagy két 150 mg-os subcutan injekcióval kerülnek beadásra. Arthritis psoriatica Egyidejűleg fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasissal érintett betegek esetében a plakkos psoriasisos felnőttekre vonatkozó ajánlás az irányadó. Azoknál a betegeknél, akik inadekvát választ adtak az anti-TNF-alfa-kezelésre (inadequate responders - IR), a javasolt kezdő dózis a 0., 1., 2., 3. és 4. héten 300 mg subcutan injekcióban, melyet havonkénti fenntartó adagolás követ. Minden 300 mg-os dózis egy 300 mg-os subcutan injekcióval vagy két 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. A többi betegnél a javasolt kezdő dózis a 0., 1., 2., 3. és 4. héten 150 mg subcutan injekcióban, melyet havonkénti fenntartó adagolás követ. A kezelésre adott klinikai válaszreakció alapján a dózis 300 mg-ra emelhető. Axialis spondyloarthritis (axSpA) Spondylitis ankylopoetica (AS, röntgen axialis sponyloarthritis) A javasolt kezdő dózis a 0., 1., 2., 3. és 4 héten 150 mg subcutan injekcióban, melyet havonkénti fenntartó adagolás követ. A kezelésre adott klinikai válaszreakció alapján a dózis 300 mg-ra emelhető. Minden 300 mg-os dózis egy 300 mg-os subcutan injekcióval vagy két 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Nem röntgen axialis spondyloarthritis (nr-axSpA) A javasolt kezdő dózis a 0., 1., 2., 3. és 4. héten 150 mg subcutan injekcióban, melyet havonta fenntartó adagolás követ. Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Enthesitis-asszociált arthritis (ERA) vagy juvenilis arthritis psoriatica (JPsA) A javasolt dózis a testtömegtől függ (2. táblázat), és subcutan injekcióban alkalmazzák a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonkénti fenntartó adagolás követ. Minden 75 mg-os dózis egy 75 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Minden 150 mg-os dózis egy 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. 2. táblázat Javasolt dózis juvenilis idiopathiás arthritis esetében Testtömeg az adagolás idején Javasolt dózis <50 kg 75 mg ?50 kg 150 mg A 150 mg-os és 300 mg-os oldatos injekció előretöltött fecskendő és előretöltött toll alkalmazása nem javallott az 50 kg-nál kisebb testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél. A Cosentyx más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető egyéni kezelési igénytől függően. A fenti indikációkban rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válaszreakció rendszerint 16 hetes kezelés alatt kialakul. A kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik 16 hetes kezelés alatt nem mutattak válaszreakciót. A kezdeti részleges válaszreakciót mutató betegek egy részénél a kezelés 16 hét utáni folytatásakor további javulás mutatkozhat. Különleges betegcsoportok Idősek (65 évesek és idősebbek) A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás vagy májkárosodás A Cosentyx-et ezekben a betegpopulációkban nem vizsgálták. Az adagolásra vonatkozóan nincs ajánlás. Gyermekek és serdülők A Cosentyx biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, plakkos psoriasisban, valamint a juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) ERA és JPsA formáiban szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. A Cosentyx biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében egyéb indikációkban nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Cosentyx subcutan injekcióként kerül beadásra. Ha lehetséges, kerülni kell az injekció psoriasisos bőrterületekre történő beadását. A fecskendőt vagy injekciós tollat nem szabad felrázni. A subcutan injekciózási technika megfelelő oktatása után a beteg beadhatja saját magának, vagy beadhatja a gondozását végző egészségügyi szakember a Cosentyx-injekciót, ha az orvos úgy dönt, hogy az megfelelő. Ugyanakkor az orvosnak gondoskodnia kell a betegek megfelelő követéséről. A betegeket, vagy a gondozásukat végző egészségügyi szakembereket meg kell tanítani arra, hogy a betegtájékoztatóban található utasításoknak megfelelően a Cosentyx teljes mennyiségét fecskendezzék be. A betegtájékoztató a beadást illetően minden részletre kiterjedő utasítást tartalmaz. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Klinikailag fontos, aktív fertőzés, pl. aktív tuberculosis (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Fertőzések A szekukinumab potenciálisan növeli a fertőzések kockázatát. A forgalomba hozatalt követően súlyos fertőzéseket figyeltek meg szekukinumab-kezelésben részesülő betegeknél. Elővigyázatosság szükséges, amikor a szekukinumab alkalmazását olyan betegeknél mérlegelik, akiknek krónikus fertőzésük van, vagy az anamnézisükben recurrens fertőzés szerepel. A betegeket meg kell tanítani arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek. Ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a beteget szorosan monitorozni kell, és a szekukinumabot a fertőzés elmúlásáig nem szabad alkalmazni. A klinikai vizsgálatokban a szekukinumabot kapó betegeknél fertőzéseket figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Ezek többsége enyhe vagy közepesen súlyos felső légúti fertőzés volt, mint például a nasopharyngitis, és nem tették szükségessé a kezelés abbahagyását. A psoriasis klinikai vizsgálatokban a szekukinumab hatásmechanizmusával összefüggő, nem súlyos mucocutan candida-fertőzésekről gyakrabban számoltak be a szekukinumab, mint a placebo esetén (3,55/100 betegév a 300 mg szekukinumab, versus 1,00/100 betegév a placebo esetén) (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatokban nem számoltak be a tuberculosissal szembeni megnövekedett fogékonyságról. Ugyanakkor a szekukinumabot nem szabad aktív tuberculosisban szenvedő betegeknek adni. A látens tuberculosisban szenvedő betegeknél a szekukinumab-kezelés elkezdése előtt a tuberculosis elleni kezelés mérlegelendő. Gyulladásos bélbetegség (beleértve a Crohn-betegséget és a colitis ulcerosát) A gyulladásos bélbetegség új eseteiről vagy exacerbatióiról számoltak be szekukinumab-kezelés mellett (lásd 4.8 pont). A szekukinumab nem javasolt gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél. Amennyiben a betegnél gyulladásos bélbetegségre utaló jelek és tünetek alakulnak ki, vagy súlyosbodik a már fennálló gyulladásos bélbetegség, abba kell hagyni a szekukinumab alkalmazását és meg kell kezdeni a megfelelő orvosi kezelést. Túlérzékenységi reakciók A klinikai vizsgálatokban a szekukinumabot kapó betegeknél anaphylaxiás reakciók ritka eseteit figyelték meg. Ha anaphylaxiás vagy egyéb súlyos allergiás reakciók jelentkeznek, akkor a szekukinumab alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Latexérzékeny egyének - Csak a Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben és a 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban készítmények esetében A Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben és a Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban eltávolítható tűvédő kupakja természetes gumi/latex-származékot tartalmaz. A mai napig természetes gumit/latexet nem mutattak ki az eltávolítható tűvédő kupakban. Mindazonáltal a Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben és a Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban latexérzékeny egyéneknél történő alkalmazását nem vizsgálták, és ezért fennáll a túlérzékenységi reakciók potenciális kockázata, ami nem zárható ki teljesen. Védőoltások Élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat nem szabad a szekukinumabbal egyidejűleg alkalmazni. A szekukinumabot kapó betegek kaphatnak egyidejűleg inaktivált vagy nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat. Egy meningococcus- és inaktivált influenza-vakcináció után végzett vizsgálatban a 150 mg szekukinumabbal kezelt egészséges önkéntesek és a placebóval kezeltek hasonló aránya volt képes a meningococcus- és az influenza-vakcinákra adott, legalább 4-szeres antitesttiter-emelkedéssel járó, adekvát immunválasz kialakítására. Az adatok arra utalnak, hogy a szekukinumab nem nyomja el a meningococcus- és az influenza-vakcinákra adott humoralis immunválaszt. A Cosentyx-terápia megkezdése előtt javasolt, hogy a gyermekek és serdülők kapják meg az életkoruknak megfelelő védőoltásokat az aktuális immunizálási irányelvek szerint. Egyidejű immunszuppresszív kezelés A pikkelysömörben végzett vizsgálatokban az immunszuppresszánsokkal, köztük a biológiai terápiákkal vagy fototerápiával kombinált szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték. A szekukinumabot metotrexáttal (MTX), szulfaszalazinnal és/vagy kortikoszteroidokkal adták egyidejűleg arthritises vizsgálatokban (beleértve az arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeket is). Elővigyázatosság szükséges, amikor más immunszupresszánsok és a szekukinumab egyidejű alkalmazását mérlegelik (lásd még 4.5 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Cosentyx nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 30 mg/ttkg-os dózisokat (megközelítőleg 2000-3000 mg) adtak intravénásan dóziskorlátozó toxicitás nélkül. Túladagolás esetén a betegeknél a mellékhatások okozta valamennyi jel és tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelés azonnali elkezdése javasolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat nem szabad a szekukinumabbal egyidejűleg alkalmazni (lásd még 4.4 pont). Egy plakkos psoriasisban szenvedő felnőtteknél végzett vizsgálatban nem észleltek kölcsönhatásokat a szekukinumab és a midazolám (CYP3A4-szubsztrát) között. Nem észleltek kölcsönhatásokat, amikor az arthritises vizsgálatokban a szekukinumabot metotrexáttal (MTX) és/vagy kortikoszteroidokkal adták egyidejűleg (beleértve az arthritis psoriaticában és axialis spondyloarthritisben szenvedő betegeket is). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető egyéb gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a felső légúti fertőzések (17,1%) (leggyakrabban nasopharyngitis, rhinitis). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások (3. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül amellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A vak és nyílt elrendezésű, különböző indikációkban (plakkos psoriasis, arthritis psoriatica, axialis spondyloarthritis, hidradenitis suppurativa és egyéb autoimmun betegségek) végzett klinikai vizsgálatokban több mint 20 000 beteget kezeltek szekukinumabbal, ami 34 908 betegévnyi expozíciót jelent. Közülük több mint 14 000 beteg kapott legalább egy évig szekukinumabot. A szekukinumab biztonságossági profilja az indikációk között megegyezik. 3. táblázat A klinikai vizsgálatokban1) és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások felsorolása Szervrendszeri kategóriák Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori felső légúti fertőzések Gyakori oralis herpes Nem gyakori oralis candidiasis otitis externa alsó légúti fertőzés tinea pedis Nem ismert nyálkahártya és bőr candidiasis (beleértve a nyelőcső candidiasist is) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka anaphylaxiás reakciók Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori kötőhártyagyulladás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori rhinorrhoea Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hasmenés Gyakori hányinger Nem gyakori gyulladásos bélbetegség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori urticaria dyshidrotikus ekcéma Ritka exfoliatív dermatitis 2) vasculitis túlérzékenységi reakció miatt Nem ismert pyoderma gangrenosum Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori fáradtság 1) A plakkos psoriasisban, arthritis psoriaticában, spondylitis ankylopoeticában, nem röntgen axialis spondyloarthritisben és hidradenitis suppurativában végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban (III. fázisú) a betegek legfeljebb 12 hétig (psoriasis) vagy 16 hétig (arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, nem röntgen axialis spondyloarthritis és hidradenitis suppurativa) 300 mg-os, 150 mg-os, 75 mg-os kezelést vagy placebót kaptak. 2) Esetekről számoltak be psoriasisos betegeknél Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A plakkos psoriasisban végzett klinikai vizsgálatok placebokontrollos periódusában (összesen 1382 beteget kezeltek szekukinumabbal, és 694 beteget kezeltek placebóval legfeljebb 12 hétig) fertőzésekről számoltak be a szekukinumabbal kezelt betegek 28,7%-ánál, szemben a placebóval kezelt betegek 18,9%-ával. A fertőzések többsége nem súlyos, valamint enyhe vagy közepesen súlyos felső légúti fertőzések voltak, mint például a nasopharyngitis, amelyek nem tették szükségessé a kezelés abbahagyását. A hatásmechanizmusból következően gyakoribbá vált a nyálkahártya- vagy a cutan candidiasis, de az esetek enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, nem komolyak, a standard kezelésre reagáltak, és nem tették szükségessé a kezelés abbahagyását. Súlyos fertőzések a szekukinumabbal kezelt betegek 0,14%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,3%-ánál alakultak ki (lásd 4.4 pont). A teljes kezelési időszak alatt (összesen 3430 beteget, a betegek többségét kezelték szekukinumabbal legfeljebb 52. hétig) fertőzésekről a szekukinumabbal kezelt betegek 47,5%-ánál számoltak be (0,9, követési betegévenként). Súlyos fertőzésekről a szekukinumabbal kezelt betegek 1,2%-ánál számoltak be (0,015, követési betegévenként). Az arthritis psoriaticában és axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és nem röntgen axialis spondyloarthritisben) végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt infekciók aránya hasonló volt a psoriasisban végzett vizsgálatokban megfigyelthez. A hidradenitis suppurativában szenvedő betegek fogékonyabbak a fertőzésekre. Az érintett betegekkel végzett klinikai vizsgálatok placebokontrollos időszakában (összesen 721 beteget kezeltek szekukinumabbal és 363 beteget kezeltek placebóval 16 hétig terjedően) a fertőzések száma számszerűen magasabb volt a psoriasis vizsgálataiban megfigyeltekhez képest (a szekukinumabbal kezelt betegek 30,7%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 31,7%-ánál). Többségük nem volt súlyos, hanem enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és nem igényelték a kezelés felfüggesztését vagy megszakítását. Neutropenia Psoriasisban szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban neutropeniát gyakrabban figyeltek meg a szekukinumab, mint a placebo mellett, de a legtöbb eset enyhe, átmeneti jellegű és reverzíbilis volt. 1,0-0,5×109/l-es neutropeniát (CTCAE 3. fokozatú) jelentettek 3430, szekukinumabot kapó beteg közül 18-nál (0,5%), és a 18 eset közül 15-nél nem volt dózisfüggőség és nem volt időbeli összefüggés az infekciókkal. Még súlyosabb neutropenia esetekről nem számoltak be. A fennmaradó 3 esetben a hagyományos kezelésre a szokásos módon reagáló, és a szekukinumab abbahagyását nem szükségessé tevő, nem súlyos fertőzesekről számoltak be. A neutropenia gyakorisága arthritis psoriaticában, axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és nem röntgen axialis spondyloarthritisben) és hidradenitis suppurativában a psoriasisban észlelthez hasonló volt. Neutropenia (CTCAE 4. fokozat) ritka eseteiről számoltak be. Túlérzékenységi reakciók A klinikai vizsgálatokban urticariát és ritka esetekben a szekukinumabra adott anaphylaxiás reakciót figyeltek meg (lásd még 4.4 pont). Immunogenitás Psoriasisban, arthritis psoriaticában, axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és nem röntgen axialis spondyloarthritisben) és hidradenitis suppurativában végzett klinikai vizsgálatokban a legfeljebb 52. hetes kezelés alatt a szekukinumabbal kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál alakultak ki szekukinumab-ellenes antitestek. A kezelés hatására kialakuló gyógyszerellenes antitestek megközelítőleg fele neutralizáló volt, de ez nem járt a hatásosság elvesztésével vagy farmakokinetikai rendellenességgel. Gyermekek és serdülők Nemkívánatos hatások gyermekkori plakkos psoriasisos betegeknél 6 éves kortól A szekukinumab biztonságosságát két, III. fázisú vizsgálatban értékelték gyermekkori plakkos psoriasis esetén. Az első vizsgálat (1. gyermekgyógyászati vizsgálat) kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt 162 súlyos plakkos psoriasisos beteg részvételével, akik betöltötték a 6. életévüket, de még nem érték el a 18 éves kort. A második vizsgálat (2. gyermekgyógyászati vizsgálat) egy nyílt elrendezésű vizsgálat 84 közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisos beteg részvételével, akik betöltötték a 6. életévüket, de még nem érték el a 18 éves kort. Az ebben a két vizsgálatban jelentett biztonságossági profil konzisztens volt a felnőtt plakkos psoriasisos betegeknél jelentett biztonságossági profillal. Nemkívánatos hatások JIA-val érintett gyermek- és serdülő korú betegeknél A szekukinumab biztonságosságát egy olyan III. fázisú vizsgálatban is értékelték, amelyben 86, a juvenilis idiopathiás arthritis ERA és JPsA típusával érintett, legalább 2 éves és 18 évesnél fiatalabb beteg vett részt. Az ebben a vizsgálatban jelentett biztonságossági profil megegyezett a felnőtt betegeknél jelentett biztonságossági profillal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-inhibitorok, ATC-kód: L04AC10 Hatásmechanizmus A szekukinumab egy teljes egészében humán IgG1/? monoklonális antitest, ami szelektíven kötődik és neutralizálja az interleukin-17A (IL-17A) proinflammatorikus cytokint. A szekukinumab célpontja az IL-17A, így gátolja annak kölcsönhatását az IL-17 receptorral, ami különböző sejttípusokon, köztük a keratinocytákon is expresszálódik. Ennek eredményeként a szekukinumab gátolja a proinflammatorikus cytokinek, chemokinek és szövetkárosodást kísérő mediátorok felszabadulását, és csökkenti az IL-17A-mediált folyamatok részvételét az autoimmun és gyulladásos betegségekben. A szekukinumab klinikailag releváns szintek mellett eléri a bőrt, és csökkenti a lokális gyulladásos markerek szintjét. A kezelés közvetlen következményeként a szekukinumab csökkenti a plakkos psoriasis léziókban lévő erythemát, megvastagodást és hámlást. Az IL-17A egy természetesen előforduló cytokin, amely részt vesz a normál gyulladásos- és immunválaszban. Az IL-17A fontos szerepet játszik a plakkos psoriasis, a hidradenitis suppurativa, az arthritis psoriatica és az axialis spondyloarthritis (spondylitis ankylopoetica és nem röntgen axialis spondyloarthritis) pathogenesisében, és a plakkos psoriasisban szenvedő betegek léziót nem mutató bőrterületeihez képest a lézót mutató bőrterületekben, valamint az arthritis psoriaticában szenvedő betegek synovialis szöveteiben up-regulált állapotban van. Az IL-17A szintén up-regulálódik a hidradenitis suppurativás elváltozásokban, az érintett betegeknél pedig az IL-17A szérumszintjének emelkedését figyelték meg. Az IL-17-termelő sejtek gyakorisága szintén lényegesen magasabb volt a spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek csigolyák közötti kisízületeinek subchondralis csontvelőjében. Ezen kívül az IL-17A-termelő limfociták számának emelkedését is észlelték nem röntgen axialis spondyloarthritises betegeknél. Az IL-17A gátlása igazoltan hatásosnak bizonyult a spondylitis ankylopoetica kezelésében, ami megalapozta, hogy ez a citokin fontos szerepet tölt be az axialis spondyloarthritisben. Farmakodinámiás hatások Az IL-17A teljes szérumszintje (szabad és szekukinumabhoz kötött IL-17A) a szekukinumabot kapó betegeknél kezdetben emelkedett. Ezt a szekukinumabhoz kötött IL-17A csökkent clearance-e miatt egy lassú csökkenés követi, ami arra utal, hogy a szekukinumab szelektíven kötődik a szabad IL-17A-hoz, ami fontos szerepet játszik a plakkos psoriasis pathogenesisében. A szekukinumabbal végzett egyik vizsgálatban az infiltráló epidermalis neutrophilek száma és a különböző, neutrophilekkel összefüggő markerek, melyek mennyisége magasabb a plakkos psoriasisban szenvedő betegek léziót mutató bőrterületeiben, egy- vagy kéthetes kezelés után jelentősen csökkent. Kimutatták, hogy a szekukinumab (1-2 hetes kezelés után) csökkenti a C-reaktív protein - egy gyulladásos marker - szintjét. Klinikai hatásosság és biztonságosság Plakkos psoriasis felnőtteknél A szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát négy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték olyan, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, akik fototerápiára vagy szisztémás kezelésre vártak [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. A 150 mg és 300 mg szekukinumab hatásosságát és biztonságosságát vagy placebóval vagy etanercepttel szemben értékelték. Emellett egy vizsgálat a krónikus terápiás rezsimet és a "szükség szerinti ismételt kezelés" rezsimet hasonlította össze [SCULPTURE]. A placebokontrollos vizsgálatokba bevont 2403 beteg 79%-a nem kapott korábban biológiai kezelést, 45%-ánál sikertelen volt a nem biológiai kezelés, és 8%-ánál sikertelen volt a biológiai kezelés (6%-nál volt sikertelen az anti-TNF, és 2%-nál volt sikertelen az anti-p40). A III. fázisú vizsgálatokban a betegek megközelítőleg 15-25%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor arthritis psoriaticája. A Psoriasis 1 vizsgálatban (ERASURE) 738 beteget értékeltek. A szekukinumab-karra randomizált betegek 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. A Psoriasis 2 vizsgálatban (FIXTURE) 1306 beteget értékeltek. A szekukinumab-karra randomizált betegek 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. Az etanerceptre randomizált betegek 50 mg-os dózisokat kaptak hetente kétszer 12 hétig, amit heti 50 mg követett. Mind az 1. vizsgálatban, mind a 2. vizsgálatban azok a placebókarra randomizált betegek, akik a 12. héten nem reagáltak a kezelésre, keresztezett elrendezésben szekukinumabot kaptak (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot) a 12., a 13., a 14. és a 15. héten, amit a 16. héttől kezdve minden hónapban ugyanez a dózis követett. A vizsgálati kezelés első alkalmazása után minden beteget 52 hétig követtek. A Psoriasis 3 vizsgálatban (FEATURE) 12 hetes kezelés után 177, előretöltött fecskendőt alkalmazó beteget vizsgáltak a placebóhoz képest, hogy értékeljék a szekukinumab előretöltött fecskendőben, öninjekciózás útján történő beadásának biztonságosságát, tolerálhatóságát és alkalmazhatóságát. A Psoriasis 4 vizsgálatban (JUNCTURE) 12 hetes kezelés után 182, előretöltött injekciós tollat alkalmazó beteget vizsgáltak a placebóhoz képest, hogy értékeljék a szekukinumab előretöltött tollból, öninjekciózás útján történő beadásának biztonságosságát, tolerálhatóságát és alkalmazhatóságát. Mind a 3. vizsgálatban, mind a 4. vizsgálatban a szekukinumab-karra randomizált betegek 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. A betegeket placebókarra is randomizálták, amit a 0., 1., 2., 3. és 4. héten kaptak, amit havonta ugyanez a dózis követett. A Psoriasis 5 vizsgálatban (SCULPTURE) 966 beteget értékeltek. Minden beteg 150 mg-os vagy 300 mg-os szekukinumab-dózisokat kapott a 0., 1., 2., 3., 4., 8. és 12. héten, majd vagy a 12. héten kezdődő, azonos dózisú, havonkénti fenntartó rezsimre, vagy az azonos dózisú, "szükség szerinti ismételt kezelés" rezsimre randomizálták őket. A "szükség szerinti ismételt kezelésre" randomizált betegek nem értek el adekvát válaszreakció fennmaradást, ezért a fix, havonkénti fenntartó rezsim javasolt. Az elsődleges összetett végpont a placebo- és az aktív kontrollos vizsgálatokban a placebóhoz képest a PASI 75-választ (Psoriasis Area and Severity Index, PASI - psoriasisos terület és súlyossági index 75%-os javulása) és az IGA mod 2011 "tiszta bőr" vagy "majdnem tiszta bőr" választ (Investigator Global Assessment, IGA - a vizsgálatot végző teljes körű értékelése) a 12. héten elérő betegek aránya volt (lásd 4. és 5. táblázat). A 300 mg-os dózis minden vizsgálatban javította a bőr tisztulását, különösen a "tiszta" vagy "majdnem tiszta" bőrre vonatkozón, a PASI 90-, PASI 100- és IGA mod 2011 0 vagy 1 válasz hatásossági végpontok esetén 16. héten észlelhető csúcshatással, ezért ez a dózis javasolt. 4. táblázat A PASI 50/75/90/100- és az IGA? mod 2011 "tiszta" vagy "majdnem tiszta" klinikai válaszreakció a psoriasis 1., 3. és 4. vizsgálatokban (ERASURE, FEATURE és JUNCTURE) 12. hét 16. hét 52. hét Placebo 150 mg 300 mg 150 mg 300 mg 150 mg 300 mg 1. vizsgálat A betegek száma 246 244 245 244 245 244 245 PASI 50-válasz n (%) 22 (8,9%) 203 (83,5%) 222 (90,6%) 212 (87,2%) 224 (91,4%) 187 (77%) 207 (84,5%) PASI 75-válasz n (%) 11 (4,5%) 174 (71,6%)** 200 (81,6%)** 188 (77,4%) 211 (86,1%) 146 (60,1%) 182 (74,3%) PASI 90-válasz n (%) 3 (1,2%) 95 (39,1%)** 145 (59,2%)** 130 (53,5%) 171 (69,8%) 88 (36,2%) 147 (60,0%) PASI 100-válasz n (%) 2 (0,8%) 31 (12,8%) 70 (28,6%) 51 (21,0%) 102 (41,6%) 49 (20,2%) 96 (39,2%) IGA mod 2011 "tiszta" vagy "majdnem tiszta" válasz n (%) 6 (2,40%) 125 (51,2%)** 160 (65,3%)** 142 (58,2%) 180 (73,5%) 101 (41,4%) 148 (60,4%) 3. vizsgálat A betegek száma 59 59 58 - - - - PASI 50-válasz n (%) 3 (5,1%) 51 (86,4%) 51 (87,9%) - - - - PASI 75-válasz n (%) 0 (0,0%) 41 (69,5%)** 44 (75,9%)** - - - - PASI 90-válasz n (%) 0 (0,0%) 27 (45,8%) 35 (60,3%) - - - - PASI 100-válasz n (%) 0 (0,0%) 5 (8,5%) 25 (43,1%) - - - - IGA mod 2011 "tiszta" vagy "majdnem tiszta" válasz n (%) 0 (0,0%) 31 (52,5%)** 40 (69,0%)** - - - - 4. vizsgálat A betegek száma 61 60 60 - - - - PASI 50-válasz n (%) 5 (8,2%) 48 (80,0%) 58 (96,7%) - - - - PASI 75-válasz n (%) 2 (3,3%) 43 (71,7%)** 52 (86,7%)** - - - - PASI 90-válasz n (%) 0 (0,0%) 24 (40,0%) 33 (55,0%) - - - - PASI 100-válasz n (%) 0 (0,0%) 10 (16,7%) 16 (26,7%) - - - - IGA mod 2011 "tiszta" vagy "majdnem tiszta" válasz n (%) 0 (0,0%) 32 (53,3%)** 44 (73,3%)** - - - - * Az IGA mod 2011egy 5 kategóriát tartalmazó skála, ahol a "0 = tiszta", "1 = majdnem tiszta", "2 = enyhe", "3 = közepesen súlyos" vagy "4 = súlyos", ami az induratióra, az erythemára, valamint a hámlásra fókuszálva az orvos összesített értékelését mutatja a psoriasis súlyosságát illetően. A "tiszta" vagy "majdnem tiszta" terápiás siker esetén nincs a psoriasisra utaló jel vagy a lézió színe normális vagy rózsaszín, a plakk nem megvastagodott, és nincs vagy minimális a fokális hámlás. ** A p-értékek a placebóhoz képest kerülnek megadásra, és multiplicitásra vannak korrigálva: p <0,0001. 5. táblázat A klinikai válaszreakció összefoglalása a psoriasis 2 vizsgálatban (FIXTURE) 12. hét 16. hét 52. hét Placebo 150 mg 300 mg Etanercept 150 mg 300 mg Etanercept 150 mg 300 mg Etanercept A betegek száma 324 327 323 323 327 323 323 327 323 323 PASI 50válasz n (%) 49 (15,1%) 266 (81,3%) 296 (91,6%) 226 (70,0%) 290 (88,7%) 302 (93,5%) 257 (79,6%) 249 (76,1%) 274 (84,8%) 234 (72,4%) PASI 75válasz n (%) 16 (4,9%) 219 (67,0%) ** 249 (77,1%) ** 142 (44,0%) 247 (75,5%) 280 (86,7%) 189 (58,5%) 215 (65,7%) 254 (78,6%) 179 (55,4%) PASI 90válasz n (%) 5 (1,5%) 137 (41,9%) 175 (54,2%) 67 (20,7%) 176 (53,8%) 234 (72,4%) 101 (31,3%) 147 (45,0%) 210 (65,0%) 108 (33,4%) PASI 100válasz n (%) 0 (0%) 47 (14,4%) 78 (24,1%) 14 (4,3%) 84 (25,7%) 119 (36,8%) 24 (7,4%) 65 (19,9%) 117 (36,2%) 32 (9,9%) IGA mod 20 11 "tiszta" vagy "majdnem tiszta" válasz n (%) 9 (2,8%) 167 (51,1%) ** 202 (62,5%) ** 88 (27,2%) 200 (61,2%) 244 (75,5%) 127 (39,3%) 168 (51,4%) 219 (67,8%) 120 (37,2%) ** p-érték versus etanercept: p = 0,0250 Egy további, psoriasisban végzett vizsgálatban (CLEAR) 676 beteget értékeltek. A 300 mg szekukinumab teljesítette az elsődleges és a másodlagos végpontokat, szuperioritást mutatott az usztekinumabbal szemben a 16. héten mért a PASI 90-válasz (elsődleges végpont), a 4. héten a PASI 75-válasz kialakulásának sebessége, valamint az 52. heti hosszú távú PASI 90-válasz alapján. A szekukinumabnak a PASI 75/90/100-válaszban és az IGA mod 2011 0 vagy 1 válaszban ("tiszta" vagy "majdnem tiszta") mutatkozó, usztekinumabhoz viszonyított nagyobb hatásosságát korán észlelték és ez az 52. hétig folytatódott (6. táblázat). 6. táblázat A klinikai válaszreakció összefoglalása a CLEAR vizsgálatban 4. hét 16. hét 52. hét 300 mg szekukinumab Usztekinumab* 300 mg szekukinumab Usztekinumab* 300 mg szekukinumab Usztekinumab* A betegek száma 334 335 334 335 334 335 PASI 75-válasz n (%) 166 (49,7%)** 69 (20,6%) 311 (93,1%) 276 (82,4%) 306 (91,6%) 262 (78,2%) PASI 90-válasz n (%) 70 (21,0%) 18 (5,4%) 264 (79,0%)** 192 (57,3%) 250 (74,9%)*** 203 (60,6%) PASI 100-válasz n (%) 14 (4,2%) 3 (0,9%) 148 (44,3%) 95 (28,4%) 150 (44,9%) 123 (36,7%) IGA mod 2011 "tiszta" vagy "majdnem tiszta" válasz n (%) 128 (38,3%) 41 (12,2%) 278 (83,2%) 226 (67,5%) 261 (78,1%) 213 (63,6%) * A szekukinumabbal kezelt betegek 300 mg-os dózist kaptak a 0., az 1., a 2., a 3. és a 4. héten, amit az 52. hétig 4 hetente azonos dózis követett. Az usztekinumabbal kezelt betegek 45 mg-ot vagy 90 mg-ot kaptak a 0. és a 4. héten, majd az 52. hétig 12 hetente (a testtömeg alapján adagolva, az engedélyezett adagolás szerint). ** p-érték versus usztekinumab: p < 0,0001 a PASI 90-válasz a 16. héten elsődleges végpont, valamint a PASI 75-válasz a 4. héten másodlagos végpont esetén. *** p-értékek versus usztekinumab: p = 0,0001 a PASI 90-válasz az 52. héten másodlagos végpont esetén. A szekukinumab hatásos volt a korábban szisztémás kezelést nem kapó, a korábban biológiai kezelést nem kapó, a korábban biológiai-/anti-TNF-kezelést kapó, valamint azoknál a betegeknél, akiknél a biológiai-/anti-TNF-kezelés sikertelen volt. A vizsgálat megkezdésekor egyidejűleg arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél a PASI 75 javulása a teljes plakkos psoriasis populációban észlelthez hasonló volt. A szekukinumab hatásossága gyorsan kialakult, és a 300 mg-os dózis mellett a 3. hétre az átlagos PASI 50%-kal csökkent. 1. ábra Az átlagos PASI-pontszámnak a kiindulási értékhez viszonyított, százalékos változásának időbeni lefolyása az 1. vizsgálatban (ERASURE) n = az értékelhető betegek száma m = az értékelhető betegek száma Szekukinumab 150 mg (n = 243) Szekukinumab 300 mg (n = 245) Placebo (n = 245) A plakkos psoriasis specifikus lokalizációi/formái Két további placebokontrollos vizsgálatban mind a köröm psoriasis (TRANSFIGURE, 198 beteg), mind a palmo-plantaris plakkos psoriasis (GESTURE, 205 beteg) javulását észlelték. A TRANSFIGURE-vizsgálatban a szekukinumab a 16. héten mérve jobb volt, mint a placebo (46,1% a 300 mg, 38,4% a 150 mg és 11,7% a placebo esetén) a közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő, körömérintettségű betegeknél, a köröm psoriasis súlyossági index-szel (Nail Psoriasis Severity Index - NAPSI %) értékelt vizsgálat kezdetétől bekövetkezett szignifikáns javulás alapján. A GESTURE-vizsgálatban a szekukinumab jobb volt, mint a placebo a 16. héten (33,3% a 300 mg, 22,1% a 150 mg és 1,5% a placebo esetén) a közepesen súlyos, súlyos palmo-plantaris psoriasisban szenvedő betegeknél a ppIGA (palmo-plantaris, a vizsgáló által végzett globalis értékelés - palmoplantar Investigator Global Assessment) 0 vagy 1 válasszal ("tiszta" vagy "majdnem tiszta") mért szignifikáns javulás alapján. Egy placebokontrollos vizsgálat 102, a hajas fejbőr közepesen súlyos, súlyos psoriasisában szenvedő beteget értékelt, akiknél a definíció szerint a hajas fejbőr psoriasis súlyossági index (Psoriasis Scalp Severity Index - PSSI) pontszáma ? 12 volt, az IGA mod 2011 csak hajas fejbőrre vonatkozó pontszáma 3 vagy annál magasabb volt, és a hajas fejbőr felszínének legalább a 30%-a érintett volt. A 300 mg szekukinumab a 12. héten jobb volt, mint a placebo, amit mind a PSSI 90 válaszban (52,9% versus 2,0%), mind pedig az IGA mod 2011 0 vagy 1 csak hajas fejbőr válaszban (56,9% versus 5,9%) a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett jelentős javulással értékeltek. Mindkét végpontban bekövetkezett javulás tartós volt a szekukinumabot kapó betegeknél, akik a 24. hétig tovább folytatták a kezelést. Életminőség/a beteg által jelentett kimenetel A bőrgyógyászati életminőségi indexnek (DLQI - Dermatology Life Quality Index) a vizsgálat megkezdésétől a placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a 12. héten (1-4. vizsgálat). A DLQI kiindulási értékhez viszonyított, átlagos csökkenése a 12. héten -10,4 és - 11,6 közé esett a 300 mg szekukinumab, illetve -7,7 és -10,1 közé esett a 150 mg szekukinumab esetén, szemben a placebo esetén észlelt -1,1 és -1,9 közötti értékkel. Ezek a javulások az 52. hétig fennmaradtak (1. és 2. vizsgálat). Az 1. és 2. vizsgálatban részt vevők 40%-a töltötte ki a psoriasis tünetnaplót (Psoriasis Symptom Diary(c)). Ezen vizsgálatok mindegyikében a naplót kitöltő résztvevők esetén a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig a viszketés, a fájdalom és a hámlás okozta, beteg által jelentett jeleknek és tüneteknek a placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulását igazolták. A vizsgálat megkezdésétől a 4. hétig a bőrgyógyászati életminőségi indexben bekövetkezett, statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak a szekukinumabbal kezelt betegeknél, szemben az usztekinumabbal (CLEAR vizsgálat), és ez a javulás fennmaradt az 52. hétig. A 16. héten és az 52. héten a betegek által jelentett tünetekben, köztük a viszketésben, a fájdalomban és a hámlásban bekövetkezett, statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak a psoriasis tünetnaplóval (Psoriasis Symptom Diary(c)) a szekukinumabbal kezelt betegeknél, szemben az usztekinumabbal kezelt betegekkel (CLEAR vizsgálat). A placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak a hajas fejbőr psoriasis-vizsgálatban a vizsgálat megkezdésétől számított 12. héten a betegek által jelentett jelekben és tünetekben, így a hajas fejbőr viszketése, a fájdalom és a hámlás tekintetében. Rugalmas adagolás plakkos psoriasisban Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban két fenntartó adagolást (300 mg 2 hetenként és 300 mg 4 hetenként) hasonlítottak össze, amelyeket 150 mg-os előretöltött fecskendővel adtak be 331 olyan közepesen súlyos vagy súlyos pikkelysömörrel érintett betegnek, akiknek a testtömege elérte vagy meghaladta a 90 kg-ot. A betegek 1:1 arányú véletlen besorolás szerint a következő kezelésben részesültek: • 300 mg sc. szekukinumab a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit ugyanez a dózis követett 2 hetenként az 52. hétig (n=165). • 300 mg sc. szekukinumab a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit ugyanez a dózis követett 4 hetenként a 16. hétig (n=166). o A véletlen besorolás alapján 4 hetenként 300 mg szekukinumabot kapó betegek közül azok, akik a 16. héten PASI 90-válaszadók voltak, ugyanazt az adagolást kapták a továbbiakban is az 52. hétig. A véletlen besorolás alapján 4 hetenként 300 mg szekukinumabot kapó betegek közül azok, akik a 16. hétre nem érték el a PASI 90 terápiás választ, vagy ugyanazt az adagolást kapták a továbbiakban is, vagy pedig áttértek 2 hetenként alkalmazott 300 mg szekukinumabra az 52. hétig. Összességében a 2 hetenkénti adagolással kezelt csoportban elért hatásossági válaszarányok magasabbak voltak, mint a 4 hetenkénti adagolással kezelt csoportban (7. táblázat). 7. táblázat A klinikai válasz összefoglalása a plakkos psoriasis esetén alkalmazható adagolás rugalmasságát tanulmányozó vizsgálatban* 16. hét 52. hét 300 mg szekukinumab 2 hetenként 300 mg szekukinumab 4 hetenként 300 mg szekukinumab 2 hetenként 300 mg szekukinumab 4 hetenként1 A betegek száma 165 166 165 83 PASI 90-válasz n (%) 121 (73,2%) ** 92 (55,5%) 126 (76,4%) 44 (52,4%) IGA mod 2011 "tiszta" vagy "majdnem tiszta" válasz n (%) 122 (74,2%)2 109 (65,9%)2 125 (75,9%) 46 (55,6%) * Többszörös imputáció 1 300 mg 4 hetenként: a betegek végig 4 hetenként kaptak 300 mg-ot, függetlenül a 16. heti PASI 90-választól; 43 beteg volt PASI 90-válaszadó a 16. héten, míg 40 beteg nem volt PASI 90-válaszadó a 16. héten ** Az egy oldalú p-érték = 0,0003 a 16. heti PASI 90 elsődleges végpontjára vonatkozóan 2 Statisztikailag nem szignifikáns A PASI 90-választ a 16. héten el nem érő, 2 hetenként 300 mg szekukinumabra emelt dozírozású betegek körében javult a PASI 90-válaszarány azokhoz képest, akik továbbra is 4 hetenkénti dozírozás szerint kaptak 300 mg szekukinumabot, míg az IGA mod 2011/01 válaszadási arányok stabilak maradtak az idő előrehaladtával mindkét kezelési csoportban. A két adagolási rend - 300 mg Cosentyx 4 hetenként alkalmazva, illetve 300 mg Cosentyx 2 hetenként alkalmazva - biztonságossági profilja a ?90 kg testtömegű betegeknél hasonló és konzisztens volt a psoriasisos betegeknél jelentett biztonságossági profillal. Hidradenitis suppurativa A szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát 1084 betegnél határozták meg két randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban olyan közepesen súlyos vagy súlyos hidradenitis suppurativában (HS) szenvedő felnőtt betegeknél, akik alkalmasak voltak szisztémás biológiai terápiára. A betegeknek kiinduláskor legalább öt gyulladásos lézióval kellett rendelkezniük legalább két anatómiai területen. A HS 1. vizsgálatában (SUNSHINE) és a HS 2. vizsgálatában (SUNRISE) sorrendben a betegek 4,6%-a és 2,8%-a volt Hurley I. stádiumú, 61,4%-a és 56,7%-a volt Hurley II. stádiumú, valamint 34,0%-a és 40,5%-a volt Hurley III. stádiumú. A ?90 kg testtömegű betegek aránya 54,7% volt a HS 1. vizsgálatában és 50,8% volt a HS 2. vizsgálatában. Az ezekben a vizsgálatokban részt vett betegeknél átlagosan 7,3 éve diagnosztizáltak közepesen súlyos vagy súlyos HS-t és a vizsgálati résztvevők 56,3%-a nő volt. A HS 1. vizsgálatában a betegek 23,8%-át, a HS 2. vizsgálatában pedig a betegek 23,2%-át kezelték korábban biológiai gyógyszerrel. A betegek 82,3%-át illetve 83,6%-át kezelték korábban szisztémás antibiotikummal. A HS 1. vizsgálatában 541 beteget, a HS 2. vizsgálatában pedig 543 beteget értékeltek, akik közül sorrendben 12,8% és 10,7% kapott egyidejűleg stabil dózisban alkalmazott antibiotikumokat. A szekukinumabra randomizált betegek mindkét vizsgálatban 300 mg-ot kaptak subcutan a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit 300 mg követett 2 hetenként (Q2W) vagy 4 hetenként (Q4W). A 16. héten a placebóra randomizált betegeknél 300 mg szekukinumab-kezelést határoztak meg, amit a 16., 17., 18., 19. és 20. héten kaptak, utána pedig 2 hetenként vagy 4 hetenként kaptak 300 mg szekukinumabot. Mindkét vizsgálatban (a HS 1. vizsgálatában és a HS 2. vizsgálatában) az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akiknél sikerült klinikai választ elérni a hidradenitis suppurativa kezelésre. Ez alatt azt értették, hogy a 16. hétre a tályogok és a gyulladásos gócok száma legalább 50%-kal csökkent anélkül, hogy megnőtt volna a tályogok és/vagy a váladékozó fistulák száma a kiindulási értékhez képest (HiSCR50). A HS-sel összefüggő bőrfájdalom csökkenését másodlagos végpontként határozták meg a HS 1. vizsgálatának és a HS 2. vizsgálatának összevont adataival, numerikus értékelő skála (Numerical Rating Scale, NRS) használatával azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatba való belépéskor a kiindulási pontszám 3 vagy annál magasabb volt. A HS 1. vizsgálatában és a HS 2. vizsgálatában a 2 hetenként 300 mg szekukinumabbal kezelt betegek a placebóhoz képest nagyobb arányban értek el HiSCR50 választ a tályogokok és a gyulladásos gócok (abscesses and inflammatory nodules, AN) számának csökkenésével a 16. héten. A HS 2. vizsgálatában a 4 hetenként 300 mg szekukinumabot alkalmazó kezelési rend esetén is megfigyelték a HiSCR50 válasz és az AN-szám különbségét. A HS 1. vizsgálatában a 2 hetenként 300 mg szekukinumabot alkalmazó csoportban, valamint a HS 2. vizsgálatában a 4 hetenként 300 mg szekukinumabot alkalmazó csoportban a betegek a placebóhoz képest kisebb arányban tapasztaltak fellángolásokat a 16. hétig. Összesített adatok alapján a 2 hetenként 300 mg szekukinumabbal kezelt betegek a placebóhoz képest nagyobb arányban tapasztalták a HS-sel összefüggő bőrfájdalom klinikailag releváns mérséklődését a 16. héten (8. táblázat). 8. táblázat Klinikai válasz a HS 1. vizsgálatában és a HS 2. vizsgálatában a 16. héten1 A HS 1. vizsgálata A HS 2. vizsgálata Placebo 300 mg 4 hetenként 300 mg 2 hetenként Placebo 300 mg 4 hetenként 300 mg 2 hetenként Randomizált betegek száma 180 180 181 183 180 180 HiSCR50, n (%) 61 (33,7) 75 (41,8) 82 (45,0*) 57 (31,2) 83 (46,1*) 76 (42,3*) AN szám, átlagos %-os változás a kiinduláshoz képest -24,3 -42,4 -46,8* -22,4 -45,5* -39,3* Fellángolások, n (%) 52 (29,0) 42 (23,2) 28 (15,4*) 50 (27,0) 28 (15,6*) 36 (20,1) Összesített adatok (a HS 1. vizsgálata és a HS 2. vizsgálata) Placebo 300 mg négyhetente 300 mg kéthetente Azon betegek száma, akiknél a kiindulási NRS értéke ?3 251 252 266 ?30% csökkenés bőrfájdalomra, NRS30 válasz, n (%) 58 (23,0) 84 (33,5) 97 (36,6*) 1 Többszörös imputációt alkalmaztak a hiányzó adatok kezelésére n: A 100 imputációban válaszoló alanyok kerekített átlagos száma *Statisztikailag szignifikáns a placebóhoz viszonyítva az előre meghatározott hierarchia alapján, összesített alfa=0,05 értékkel AN: Tályogok és gyulladásos gócok; HiSCR: Hidradenitis suppurativa klinikai válasza; NRS: Numerikus értékelő skála Mindkét vizsgálatban a szekukinumab hatása már a 2. héten kialakult, a hatásosság progresszíven nőtt a 16. hétig és fennmaradt az 52. hétig. Az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos végpontok javulását észlelték HS-sel érintett betegeknél, függetlenül a korábbi vagy egyidejűleg alkalmazott antibiotikumkezeléstől. A HiSCR50 válaszok a biológiai terápiában még nem részesült, illetve a már biológiai terápiával kezelt betegeknél egyaránt javultak a 16. hétre. A 16. héten a placebóhoz képest nagyobb javulást igazoltak az egészséggel összefüggő életminőség terén, amelyet a dermatológiai életminőségi indexre (Dermatology Life Quality Index, DLQI) adott válasszal határoztak meg. Arthritis psoriatica A szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték 1999, a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerrel (NSAID), kortikoszteroiddal vagy a betegség lefolyását módosító reumaellenes szerekkel (DMARD) végzett kezelés ellenére is aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegnél (?3 duzzadt és ?3 nyomásérzékeny ízület). Az arthritis psoriatica minden altípusába tartozó beteget bevontak ezekbe a vizsgálatokba, beleértve az arthritis polyarticularisban - nyilvánvaló reumatoid csomók nélkül -, perifériás arthritisszel kísért spondylitisben, aszimmetrikus perifériás arthritisben, disztális interphalangealis érintettséggel járó, valamint arthritis mutilansban szenvedő betegeket is. Az ezekben a vizsgálatokban résztvevő betegeknél az arthritis psoriaticát legalább öt éve diagnosztizálták. A betegek többségének aktív psoriasisos bőrléziói vagy az anamnézisben szereplő, dokumentált psoriasisa is volt. A vizsgálat megkezdésekor az arthritis psoriaticában szenvedő betegek több mint 61%-ának volt enthesitise és 42%-ának volt dactylitise. Az elsődleges végpont az összes vizsgálatban az American College of Rheumatology (ACR) 20 válaszreakció volt. Az Arthritis Psoriatica 1 vizsgálat (PsA 1 vizsgálat) és az Arthritis Psoriatica 2vizsgálat (PsA 2 vizsgálat) esetén az elsődleges végpont a 24. héten volt. Az Arthritis Psoriatica 3 vizsgálat (PsA 3 vizsgálat) esetén az elsődleges végpont a 16. héten volt, és a legfontosabb másodlagos végpont, a módosított teljes Sharp-féle pontszámban (mTSS) a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás a 24. héten volt. A PsA 1 vizsgálat, a PsA 2 vizsgálat és a PsA 3 vizsgálat betegeinek sorrendben 29%-át, 35%-át és 30%-át kezelték korábban egy anti-TNF-alfa szerrel, akik abba hagyták az anti-TNF-alfa alkalmazását vagy a hatásosság hiánya, vagy intolerancia miatt (anti-TNF-alfára inadekvát választ /IR/ adó betegek). A PsA 1 vizsgálatban (FUTURE 1) 606 beteget értékeltek, akiknek a 60,7%-a kapott egyidejűleg metotrexátot. A szekukinumabra randomizált betegek 10 mg/ttkg-os dózisokat kaptak intravénásan a 0., 2. és 4. héten, amit havonta vagy 75 mg-os vagy 150 mg-os dózis követett, a 8. héttől kezdve. Azok a placebóra randomizált betegek, akik non-responderek voltak a 16. héten (korai kimentés), és egyéb, placebót kapó betegek a 24. héten szekukinumabot kaptak (vagy 75 mg-ot vagy 150 mg-ot subcutan), amit minden hónapban ugyanaz a dózis követett. A PsA 2 vizsgálatban (FUTURE 2) 397 beteget értékeltek, akiknek a 46,6%-a kapott egyidejűleg metotrexátot. A szekukinumabra randomizált betegek 75 mg-os, 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak subcutan a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. Azok a placebóra randomizált betegek, akik non-responderek voltak a 16. héten (korai kimentés), szekukinumabot kaptak (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot subcutan), amit minden hónapban ugyanaz a dózis követett. Azok a placebóra randomizált betegek, akik responderek voltak a 16. héten, szekukinumabot kaptak (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot subcutan) a 24. héten, amit minden hónapban ugyanaz a dózis követett. A PsA 3 vizsgálatban (FUTURE 5) 996 beteget értékeltek, akiknek az 50,1%-a kapott egyidejűleg metotrexátot. A betegeket vagy havi egyszeri 150 mg szekukinumab injekcióra randomizálták (telítő dózis nélkül) vagy a 0., 1., 2., 3. és 4. héten subcutan adott 150 mg-os vagy 300 mg-os szekukinumabdózisokra, illetve placebóra randomizálták, amit a 4. héttől havi adagolás követett. Azok a placebóra randomizált betegek, akik non-reszponderek voltak a 16. héten (korai kimentés), átléptek a szekukinumab-kezelésre (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot kaptak subcutan), amit ezután a 16. héttől havi adagolás követett. Azok a placebóra randomizált betegek, akik reszponderek voltak a 16. héten, csak a 24. héten léptek át valamelyik szekukinumab-karra (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot kaptak subcutan), amit onnantól havi adagolás követett. Jelek és tünetek A szekukinumab-kezelés a betegségaktivitás mértékének szignifikáns javulását eredményezte a placebóhoz képest a 16. és a 24. héten (lásd 9. táblázat). 9. táblázat A klinikai válaszreakció a PsA 2 és a PsA 3 vizsgálatban a 16. héten és a 24. héten PsA 2 vizsgálat PsA 3 vizsgálat Placebo 150 mg1 300 mg1 Placebo 150 mg1 300 mg1 A randomizált betegek száma 98 100 100 332 220 222 ACR20- válaszreakció n (%) 16. hét 18 (18,4%) 60 (60,0%***) 57 (57,0%***) 91? (27,4%) 122? (55,5%***) 139? (62,6%***) 24. hét 15? (15,3%) 51? (51,0%***) 54? (54,0%***) 78 (23,5%) 117 (53,2%***) 141 (63,5%***) ACR50- válaszreakció n (%) 16. hét 6 (6,1%) 37 (37,0%***) 35 (35,0%***) 27 (8,1%) 79 (35,9%*) 88 (39,6%*) 24. hét 7 (7,1%) 35 (35,0%) 35 (35,0%**) 29 (8,7%) 86 (39,1%***) 97 (43,7%***) ACR70- válaszreakció n (%) 16. hét 2 (2,0%) 17 (17,0%**) 15 (15,0%**) 14 (4,2%) 40 (18,2%***) 45 (20,3%***) 24. hét 1 (1,0%) 21 (21,0%**) 20 (20,0%**) 13 (3,9%) 53 (24,1%***) 57 (25,7%***) DAS28-CRP 16. hét -0,50 -1,45*** -1,51*** -0,63 -1,29* -1,49* 24. hét -0,96 -1,58** -1,61** -0,84 -1,57*** -1,68*** Betegek száma, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a psoriasis a testfelszín ?3%-át érinti 43 (43,9%) 58 (58,0%) 41 (41,0%) 162 (48,8%) 125 (56,8%) 110 (49,5%) PASI 75-válasz n (%) 16. hét 3 (7,0%) 33 (56,9%***) 27 (65,9%***) 20 (12,3%) 75 (60,0%*) 77 (70,0%*) 24. hét 7 (16,3%) 28 (48,3%**) 26 (63,4%***) 29 (17,9%) 80 (64,0%***) 78 (70,9%***) PASI 90-válasz n (%) 16. hét 3 (7,0%) 22 (37,9%***) 18 (43,9%***) 15 (9,3%) 46 (36,8%*) 59 (53,6%*) 24. hét 4 (9,3%) 19 (32,8%**) 20 (48,8%***) 19 (11,7%) 51 (40,8%***) 60 (54,5%***) Dactylitis megszűnése n (%) † 16. hét 10 (37%) 21 (65,6%*) 26 (56,5%) 40 (32,3%) 46 (57,5%*) 54 (65,9%*) 24. hét 4 (14,8%) 16 (50,0%**) 26 (56,5%**) 42 (33,9%) 51 (63,8%***) 52 (63,4%***) Enthesitis megszűnése n (%) ‡ 16. hét 17 (26,2%) 32 (50,0%**) 32 (57,1%***) 68 (35,4%) 77 (54,6%*) 78 (55,7%*) 24. hét 14 (21,5%) 27 (42,2%*) 27 (48,2%**) 66 (34,4%) 77 (54,6%***) 86 (61,4%***) * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001; a placebóhoz viszonyítva Az előre meghatározott hierarchia alapján az ACR70, dactylitis és enthesitis kivételével, amelyek feltáró jellegű végpontok voltak, a PsA 2 vizsgálat esetén a 24. héten, és az összes végpont esetén a 16. héten minden p-értéket korrigálták a tesztelés multiplicitására. Az előre meghatározott hierarchia alapján az ACR70 kivételével, ami feltáró jellegű végpont volt, a PsA 3 vizsgálat esetén a 16. héten, és az összes végpont esetén a 24. héten minden p-értéket korrigálták a tesztelés multiplicitására. A hiányzó bináris végpontok esetén a nem válaszadók adathiány-pótlási módszerét alkalmazták. ACR: American College of Rheumatology; PASI: Psoriasis Area and Severity Index (psoriasisos terület és súlyossági index); DAS: Disease Activity Score (betegségaktivitási pontszám); BSA: Body Surface Area (testfelszín terület) ?Elsődleges végpont 1Szekukinumab 150 mg vagy 300 mg sc. a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, majd havi adagolásban †A dactylitisben szenvedő betegeknél a vizsgálat megkezdésekor (n = 27, 32, 46, sorrendben a PsA 2 vizsgálat esetén, és n = 124, 80, 82, sorrendben a PsA 3 vizsgálat esetén) ‡Az enthesitisben szenvedő betegeknél a vizsgálat megkezdésekor (n = 65, 64, 56, sorrendben a PsA 2 vizsgálat esetén, és n = 192, 141, 140, sorrendben a PsA 3 vizsgálat esetén) A szekukinumab hatása már a 2. héten kialakul. Az ACR 20-ban a placebóhoz viszonyított statisztikailag szignifikáns különbség a 3. héten kialakult. Az ACR 20-válaszreakciót elérő betegek kontrollvizsgálatonkénti százalékarányát a 2. ábra mutatja. 2. ábra Az ACR 20-válaszreakció időbeni alakulása a PsA 2 vizsgálatban az 52. hétig Idő (hét) Hasonló válaszreakciókat észleltek az elsődleges és a legfontosabb másodlagos végpontok esetén az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél, függetlenül attól, hogy kaptak egyidejűleg metotrexát-kezelést, vagy sem. A PsA 2 vizsgálatban a 24. héten a szekukinumabbal kezelt, és egyidejűleg metotrexátot kapó betegeknél magasabb volt az ACR 20-válasz (sorrendben 47,7% és 54,4% a 150 mg és a 300 mg esetén, szemben a placebo melletti 20,0%-kal), valamint az ACR 50válasz (sorrendben 31,8% és 38,6% a 150 mg és a 300 mg esetén, szemben a placebo melletti 8,0%-kal). A metotrexát nélkül szekukinumabbal kezelt betegeknél magasabb volt az ACR 20-válasz (sorrendben 53,6% és 53,6% a 150 mg és a 300 mg esetén, szemben a placebo melletti 10,4%-kal), valamint az ACR 50-válaszadás (sorrendben 37,5% és 32,1% a 150 mg és a 300 mg esetén, szemben a placebo melletti 6,3%-kal). A PsA 2 vizsgálatban mind az anti-TNF-alfa-naív, mind az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó, szekukinumabbal kezelt betegeknél szignifikánsan magasabb volt az ACR 20-válaszadás a 24. héten, mint a placebo esetén, egy kissé magasabb válaszadással az anti-TNF-alfa-naív-csoportban (anti-TNFalfa-naív: sorrendben 64% és 58%, 150 mg és 300 mg esetén, szemben a placebo mellett észlelt 15,9%-kal; az anti-TNF-alfára inadekvát választ adóknál: sorrendben 30% és 46%, 150 mg és 300 mg esetén, szemben a placebo mellett észlelt 14,3%-kal). Az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegek alcsopo |
|
