Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. A hatóanyagot tartalmazó filmtabletta rózsaszín, kerek, az átmérője 5,7 mm. A hatóanyagot nem tartalmazó (placebo) filmtabletta fehér, kerek, az átmérője 5,7 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEXELTIS Magyarország Gyógyszerkereskedelmi Korláto Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Rózsaszín filmtabletták (aktív tabletták): 0,10 mg levonorgesztrelt és 0,02 mg etinilösztradiolt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Szóját és 89,38 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A filmbevonat alluravörös alumíniumlakkot (E129), indigókármin alumíniumlakkot (E132) és szójalecitint tartalmaz. Fehér filmtabletták (placebotabletták) A filmtabletta nem tartalmaz hatóanyagot. Ismert hatású segédanyagok: 89,50 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Aktív tabletták (rózsaszín filmtabletták): Laktóz Povidon K-30 (E1201) Magnézium-sztearát (E572) Opadry II Rózsaszín bevonat: Poli(vinil-alkohol) Talkum (E553b) Titán-dioxid (E171) Makrogol 3350 Alluravörös alumíniumlakk (E129) Szójalecitin (E322) Vörös vas-oxid (E172) Indigókármin alumíniumlakk (E132) Placebotabletták (fehér filmtabletták): Laktóz Povidon K-30 (E1201) Magnézium-sztearát (E572) Opadry II fehér bevonat: Poli(vinil-alkohol) Talkum (E553b) Titán-dioxid (E171) Makrogol 3350 Javallat4.1 Terápiás javallatok Orális fogamzásgátlás. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Hogyan kell szedni a Missee 0,10 mg/0,02 mg filmtablettákat A tablettákat minden nap körülbelül ugyanabban az időpontban kell bevenni, szükség esetén kevés folyadékkal, a buborékcsomagoláson jelzett sorrendben. A tabletta szedése folyamatos. Naponta 1 tablettát kell bevenni, 28 egymást követő napon. A következő csomagot az előző csomag utolsó tablettája utáni napon kell megkezdeni. A megvonásos vérzés általában 2-3 nappal a placebotabletta szedésének megkezdése után kezdődik, és lehet, hogy nem fejeződik be, mielőtt a következő csomagot megkezdik. Hogyan kell elkezdeni a Missee 0,10 mg/0,02 mg filmtabletták szedését Korábban (az elmúlt hónapban) nem használt hormonális fogamzásgátlót A tabletta szedését a nő természetes ciklusának 1. napján kell elkezdeni (a menstruációs vérzés 1. napján). A szedés a ciklus 2-5. napján is elkezdhető, de ebben az esetben az első ciklusban, a tablettaszedés első 7 napján ajánlatos barrierelvű fogamzásgátló eszközt is használni. Áttérés egy másik kombinált hormonális fogamzásgátlóról (kombinált orális fogamzásgátlóról (COC-ről), hüvelygyűrűről, vagy transzdermális tapaszról) A nőnek a Missee 0,10 mg/0,02 mg filmtabletta szedését lehetőleg az előző COC utolsó aktív tablettájának (a hatóanyagot tartalmazó utolsó tabletta) bevétele utáni napon kell megkezdeni, de legkésőbb a korábbi COC szokásos tablettamentes vagy placeboidőszaka után. Abban az esetben, ha hüvelygyűrűt vagy transzdermális tapaszt használt, a nőnek a Missee 0,10 mg/0,02 mg filmtabletta szedését lehetőleg az eltávolítás napján meg kell kezdeni, de legkésőbb akkor, amikor a következő alkalmazás időszerű lenne. Áttérés egy csak progesztogént tartalmazó módszerről (minipill, injekció, implantátum), vagy progesztogént felszabadító intrauterin rendszerről (IUS-ről) A nő bármelyik napon válthat a minipill szedéséről (implantátumról vagy IUS-ről annak eltávolítása napján, az injekcióról akkor, amikor a következő injekció időszerű lenne), de minden esetben kiegészítő barriermódszer alkalmazása szükséges a tabletta szedésének első 7 napjában. Az első trimeszterben elvégzett abortusz után A nő azonnal megkezdheti a tabletta szedését. Ebben az esetben nincs szüksége kiegészítő fogamzásgátlási módszerre. Szülés, vagy a második trimeszterben elvégzett abortusz után A szoptató nőkre vonatkozó információkat lásd a 4.6 pontban. A nőnek azt kell tanácsolni, hogy a tabletta szedését 21-28 nappal a szülés vagy a második trimeszterben elvégzett abortusz után kezdje meg. Ha később kezdi meg, a nőnek azt kell tanácsolni, hogy emellett alkalmazzon barriermódszert a tablettaszedés első 7 napján. Azonban, ha már sor került szexuális kapcsolatra, a terhességet ki kell zárni, mielőtt megkezdik COC szedését, vagy a nőnek meg kell várni az első menstruációs periódust. Mi a teendő, ha kimaradt egy tabletta A csomagolás utolsó 7 tablettája placebotabletta. Ezért, ha ezekből a tablettákból egyet nem vesz be a nő, ennek nem lesz következménye a Missee 0,10 mg/0,02 mg filmtabletta hatására. Azonban a be nem vett tablettát ki kell dobni, hogy elkerüljük a placebotabletta-fázis nem kívánt megnyújtását. Az alábbi tanácsok csak a kihagyott aktív tablettákra (a buborékcsomagolás első 21 tablettája) vonatkoznak. Ha a felhasználó kevesebb mint 12 órával később veszi be bármelyik tablettát, a fogamzásgátló hatás nem csökken. A nőnek, miután eszébe jutott, a tablettát a lehető leghamarabb be kell venni, és a többi tablettát a szokásos időpontban kell bevenni. Ha a nő több mint 12 órát késett bármelyik tabletta bevételével, a fogamzásgátló hatás csökkenhet. A kihagyott tablettákat az alábbi két alapvető szabály alkalmazásával kell kezelni: 1. Az aktív tabletta bevételét soha nem szabad több mint 7 egymást követő napon kihagyni. 2. A tabletta hétnapos, megszakítás nélküli beszedése szükséges, hogy a hipotalamusz-hipofízis-petefészek tengelyt kielégítő mértékben elnyomja. Ezért az alábbi tanács adható a napi gyakorlatot illetően: 1-7. nap A felhasználónak a lehető leghamarabb be kell venni az utolsó kihagyott tablettát, még akkor is, ha ez azt jelenti, hogy két tablettát kell bevenni egyszerre. Ezután a szokásos időpontban kell folytatni a tabletták szedését. Emellett a következő 7 napban barriermódszert (például óvszert) kell alkalmazni. Ha a tabletta kihagyása előtti 7 napban szexuális kapcsolatot létesített, a terhesség lehetőségét számításba kell venni. Minél több tablettát hagyott ki, és ez minél közelebb van a szokásos placebotabletta-fázishoz, annál nagyobb a terhesség kockázata. 8-14. nap A felhasználónak a lehető leghamarabb be kell venni az utolsó kihagyott tablettát, még akkor is, ha ez azt jelenti, hogy két tablettát kell bevenni egyszerre. Ezután a szokásos időpontban kell bevenni a tablettákat. Feltételezve, hogy a nő az első kihagyott tabletta előtti 7 napban helyesen szedte a tablettát, nincs szükség kiegészítő fogamzásgátlási módszerre. Azonban, ha nem ez a helyzet, vagy több mint egy tablettát hagyott ki, a nőnek azt kell tanácsolni, hogy a következő 7 napban kiegészítő fogamzásgátlási módszert alkalmazzon. 15-21. nap A közelgő placebotabletta-fázis miatt nagy a valószínűsége, hogy csökken a fogamzásgátlás megbízhatósága. Azonban a szedési rend módosításával a fogamzásgátló hatás csökkenése még megelőzhető. Az alábbi két lehetőség egyikének alkalmazása esetén nincs szükség külön fogamzásgátló módszer alkalmazására, feltéve, hogy az első kihagyott tablettát megelőző 7 nap során a nő az összes tablettát megfelelően szedte. Ha nem ez a helyzet, akkor a nőnek azt kell tanácsolni, hogy az alábbi opciók közül az elsőt kövesse, és kiegészítő óvintézkedéseket is tegyen a következő 7 napban. 1. A felhasználónak a lehető leghamarabb be kell venni az utolsó kihagyott tablettát, még akkor is, ha ez azt jelenti, hogy két tablettát kell bevennie egyszerre. Ezután a szokásos időpontban kell folytatni a tabletták szedését, amíg az aktív tabletták el nem fogynak. Az utolsó sorban levő 7 placebotablettát ki kell dobni. A következő buborékcsomagolás szedését azonnal meg kell kezdeni. Nem valószínű, hogy a felhasználónak megvonásos vérzése lesz a második csomagban levő aktív tabletták beszedésének végéig, de áttörő vagy pecsételő vérzést tapasztalhat a tablettaszedési napokon. 2. A nőnek az is ajánlható, hogy az éppen használt csomagból ne szedje be az aktív tablettákat. Az ezt követő 7 nap során szedje be az utolsó sorban levő tablettákat (placebotablettákat), de ebbe az időszakba bele kell számítani azokat a napokat is, amelyeken elfelejtette bevenni a tablettákat, majd folytassa a gyógyszer szedését a következő buborékcsomagolással. Ha a nő több aktív tablettát kihagyott, és utána nincs megvonásos vérzése a placebotabletta-fázisban, a terhesség lehetőségét számításba kell venni. Tanács gastrointestinalis zavarok esetében Súlyos gastrointestinalis zavarok esetében a felszívódás esetleg nem teljes, és további fogamzásgátlási intézkedéseket kell tenni. Ha a hányás vagy súlyos hasmenés az aktív tabletta bevétele után 3-4 órán belül jelentkezik, a nőnek a 4.2 "Mi a teendő, ha kimaradt egy tabletta" című pontban adott tanácsokat kell alkalmazni. Ha a nő nem akarja megváltoztatni a normális tablettaszedési menetrendjét, a pótlólagos tablettákat egy másik buborékcsomagolásból kell bevenni. Tartós vagy visszatérő gyomor-bélrendszeri zavarok esetén kiegészítő fogamzásgátlást kell alkalmazni, és tájékoztatni kell az orvost. Hogyan kell eltolni vagy késleltetni a menstruációt? A megvonásos vérzés késleltetéséhez a nőnek folytatnia kell a tablettaszedést a Missee 0,10 mg/0,02 mg filmtabletta egy új buborékcsomagolásával, az éppen használt buborékcsomagolásban levő placebotabletták bevétele nélkül. A késleltetést addig lehet folytatni, ameddig szeretné, de legkésőbb a második csomagolásban levő aktív tabletták elfogyásáig. A meghosszabbítás ideje alatt a nő áttöréses vagy pecsételő vérzést tapasztalhat. A Missee 0,10 mg/0,02 mg filmtabletta normális szedése folytatható a placebotabletta-fázist követően. A menstruációs ciklus kezdőnapjának a hét egy másik napjára történő változtatásához az tanácsolható, hogy a felhasználó a placebofázist annyi nappal rövidítse le, amennyivel szeretné. Minél rövidebb a placeboidőszak, annál nagyobb a kockázata annak, hogy nem lesz megvonásos vérzése, és áttöréses vagy pecsételő vérzést fog tapasztalni a következő csomag tablettáinak szedése során (ugyanúgy, mint a ciklus késleltetése esetén). Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A Missee filmtabletta csak az első menstruáció után javallt. Idősek Nem értelmezhető. A Missee filmtabletta nem javallt a menopauza után. Májkárosodás A Missee filmtabletta ellenjavallt azoknál a nőknél, akiknek súlyos májbetegségük van. Lásd még a Ellenjavallat4.3 pontot (Ellenjavallatok). Vesekárosodás A Missee filmtablettát nem vizsgálták kifejezetten vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy szükség lenne a dózis módosítására ebben a betegcsoportban. Az alkalmazás módja: Szájon át történő alkalmazásra. 4.3 Ellenjavallatok A kombinált hormonális fogamzásgátlókat (CHC-kat) nem szabad alkalmazni, ha a következő állapotok közül bármelyik előfordul. Ha ezek közül az állapotok közül bármelyik először fordul elő a CHC szedése során, a gyógyszer szedését azonnal le kell állítani. o Jelenleg fennálló vénás thromboembolia (VTE), illetve ennek kockázata - Vénás thromboembolia - jelenleg fennálló (antikoaguláns-kezelés mellett) vagy kórtörténetben szereplő (pl. mélyvénás thrombosis [MVT] vagy tüdőembólia [TE]). - A vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatosan ismert öröklődő vagy szerzett hajlam, mint például APC-rezisztencia (ideértve az V. véralvadási faktor Leiden-mutációját), antithrombin III-hiány, protein C-hiány, protein S-hiány. - Nagy műtéti beavatkozás, ami hosszú ideig tartó immobilizációval jár (lásd 4.4 pont). - Magas kockázat a vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatban, több kockázati tényező fennállása miatt (lásd 4.4 pont). o Jelenleg fennálló artériás thromboembolia (ATE), illetve ennek kockázata - Artériás thromboembolia - jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő artériás thromboembolia (pl. myocardialis infarctus), illetve prodromalis állapot (pl. angina pectoris). - Cerebrovascularis betegség - jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő stroke vagy prodromalis állapot (pl. tranziens ischaemiás attak, TIA) - Ismert öröklődő vagy szerzett hajlam az artériás thromboembolia kialakulására, mint például a hyperhomocysteinaemia és antifoszfolipid antitestek (antikardiolipin antitestek, lupus anticoagulans). - Fokális neurológiai tünetekkel járó migrén a kórtörténetben. - Az artériás thromboembolia magas kockázata több kockázati tényező (lásd 4.4 pont) vagy egy súlyos kockázati tényező fennállása miatt, mint például: * értünetekkel járó diabetes mellitus * súlyos hypertonia * súlyos dyslipoproteinaemia o Jelenleg fennálló vagy anamnézisben szereplő súlyos májbetegség, mindaddig, amíg a májfunkció értékei nem térnek vissza a normális szintre, o Jelenleg fennálló vagy anamnézisben szereplő májdaganat, (jóindulatú vagy rosszindulatú), o Szteroid nemi hormonok által indukált, ismert vagy feltételezett rosszindulatú (pl. nemi szerveket, emlőket érintő) daganatok, o Ismeretlen eredetű hüvelyvérzés, o Ismert vagy feltételezett terhesség, o Migrén a kórtörténetben, fokális neurológiai tünetekkel, o A készítmény hatóanyagaival, szójával, azofestékekkel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Missee filmtabletta egyidejű alkalmazása ellenjavallt ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirt, dazabuvirt, glekaprevir/pibrentaszvirt vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirt tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Figyelmeztetések Ha az alábbiakban felsorolt állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike fennáll, a Missee alkalmazhatóságát meg kell beszélni a pácienssel. Ha ezen állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike súlyosbodik vagy először alakul ki, a nőnek azt kell tanácsolni, hogy keresse fel kezelőorvosát, aki a továbbiakban eldönti, hogy abba kell-e hagyni a Missee alkalmazását. A vénás thromboembolia (VTE) kockázata Epidemiológiai vizsgálatok összefüggést találtak a kombinált orális fogamzásgátlók (COC) alkalmazása és az artériás és vénás thromboticus és thromboemboliás betegségek (mint például a myocardialis infarctus, mélyvénás thrombosis, pulmonalis embolia és cerebrovascularis történés) kockázatának növekedése között. Ezek az események ritkán fordulnak elő. Bármelyik kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazása növeli a vénás thromboembolia (VTE) kockázatát ahhoz képest, mintha a készítményt nem alkalmaznák. A levonorgesztrelt, norgesztimátot vagy noretiszteront tartalmazó készítmények alkalmazása jár a VTE legalacsonyabb kockázatával. A Missee alkalmazásával kapcsolatos döntést csak a pácienssel történő megbeszélést követően szabad meghozni, így gondoskodva arról, hogy a nő megértette a Missee alkalmazásával járó VTE kockázatát, továbbá azt, hogy a fennálló kockázati tényezői miképpen befolyásolják ezt a kockázatot, illetve, hogy a VTE kockázata a legelső alkalmazás első évében a legmagasabb. Kevés bizonyíték rendelkezésre áll arra vonatkozóan is, hogy a kockázat fokozott, ha a kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazását 4 hétig vagy tovább tartó szünet után újrakezdik. Kombinált hormonális fogamzásgátlót nem alkalmazó és nem terhes 10 000 nő közül 2 nőnél fog VTE kialakulni egy egyéves időszak alatt. Ugyanakkor a háttérben álló kockázati tényezők függvényében ez a kockázat egyénenként sokkal magasabb is lehet (lásd alább). Becslések szerint levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmazó 10 000 nő közül 61 nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt. A VTE évenkénti száma alacsonyabb a terhesség során, illetve a postpartum időszakban vártnál. A VTE az esetek 1-2%-ában halálos kimenetelű lehet. A VTE-események 10 000 nőre vonatkoztatott száma, egy év alatt VTE-események száma Kombinált hormonális Levonorgesztrelt tartalmazó kombinált Norgesztimátot tartalmazó kombinált fogamzásgátlót nem alkalmazók hormonális fogamzásgátlók hormonális fogazásgátlók (2 esemény) (5-7 esemény) (5-7 esemény) Kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazók körében rendkívül ritkán más ereket pl. a hepaticus, mesenteralis, renalis és retinalis vénákat és artériákat érintő thrombosisról számoltak be. A VTE kockázati tényezői A kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmazók körében a vénás thromboemboliás szövődmények kockázata jelentősen emelkedhet olyan nőknél, akiknek további kockázati tényezői vannak, különösen akkor, ha ezekből több is jelen van (lásd táblázat). A Missee alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében a vénás thrombosis kialakulásának kockázata magas (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők összege, ezért ilyen esetben a VTE teljes kockázatát kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat arány kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont). Táblázat: A VTE kockázati tényezői Kockázati tényező Megjegyzés Elhízás (a testtömegindex (BMI) nagyobb, mint 30 kg/m2). A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen nő. Különösen akkor fontos figyelembe venni, ha más kockázati tényezők is jelen vannak. Hosszú ideig tartó immobilizáció, nagy műtéti beavatkozás, az alsó végtagon vagy a medencén végzett bármilyen műtét, idegsebészeti beavatkozás vagy jelentős trauma. Megjegyzés: az ideiglenes immobilizáció, beleértve a >4 órás repülőutat is, a VTE kockázati tényezője lehet, különösen a más kockázati tényezővel is rendelkező nők esetében. Ilyen helyzetekben javasolt a tapasz/tabletta/hüvelygyűrű alkalmazásának felfüggesztése (elektív műtétet megelőzően legalább 4 héttel), és az alkalmazást csak a teljes mobilizációt követő két hét elteltével javasolt folytatni. A nem kívánt terhesség elkerülésére másik fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Thrombosis elleni kezelés alkalmazása mérlegelendő, ha a Missee filmtabletta alkalmazását előzetesen nem függesztették fel. Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló vénás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett). Ha örökletes hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne. VTE-vel összefüggő más egészségi probléma. Rák, szisztémás lupus erythematosus, haemolyticus uraemiás szindróma, krónikus gyulladásos bélbetegség (Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa) és sarlósejtes anaemia. Előrehaladott életkor. Különösen 35 év felett. A visszértágulatoknak (varicositas) és a felszínes thrombophlebitisnek a vénás thrombosisok kialakulásában vagy progressziójában betöltött szerepével kapcsolatban nincs egyetértés. Tekintettel kell lenni a thromboembolia emelkedett kockázatára a terhesség és különösképpen a gyermekágy 6 hetes időszaka során (a "Terhesség és szoptatással" kapcsolatos információkért lásd a 4.6 pontot). A VTE (mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) tünetei Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed. A mélyvénás thrombosis (MVT) tünetei közé tartozhatnak: - egyoldali vagy valamely lábszárvéna mentén tapasztalható lábszár- és/vagy lábduzzanat; - a lábszár fájdalma vagy érzékenysége, amit lehet, hogy csak állás vagy járás közben észlel a beteg; - az érintett lábszár fokozott melegsége; a lábszár bőrének vörössége vagy elszíneződése. A tüdőembólia (TE) tünetei közé tartozhatnak: - hirtelen fellépő, megmagyarázhatatlan légszomj vagy szapora légzés; - hirtelen fellépő köhögés, amihez vérköpés társulhat; - éles mellkasi fájdalom; - súlyos szédülékenység vagy szédülés; - szapora vagy rendszertelen szívverés. E tünetek némelyike (pl. "légszomj", "köhögés") nem specifikusak, és összekeverhetők gyakoribb vagy kevésbé súlyos események tüneteivel (pl. légúti fertőzés). Az érelzáródás egyéb jelei közé tartozhatnak: hirtelen fájdalom, duzzanat és a végtag enyhén kékes elszíneződése. Ha az elzáródás a szemben alakul ki, akkor a tünetek a fájdalmatlanul kialakuló homályos látástól a látásvesztésig súlyosbodó tünetekig terjedhetnek. Néha a látásvesztés szinte azonnal kialakul. Az arteriás thromboembolia (ATE) kockázata Az epidemiológiai vizsgálatok összefüggésbe hozták a kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazását az artériás thromboembolia vagy a cerebrovascularis események (pl. átmeneti ischaemiás attak, stroke) emelkedett kockázatával. Az artériás thromboemboliás események akár halálos kimenetelűek is lehetnek. Az ATE kockázati tényezői Az arteriás thromboemboliás szövődmények vagy a cerebrovascularis események kockázata emelkedik a kockázati tényezőkkel rendelkező, kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nők körében (lásd táblázat). A Missee alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek egy súlyos vagy több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében magas az artériás thrombosis kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők összege, ezért ilyen esetben a teljes kockázatot kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat arány kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni. Táblázat: Az ATE kockázati tényezői Kockázati tényező Megjegyzés Előrehaladott életkor. Különösen 35 éves kor felett Dohányzás. A nőket figyelmeztetni kell, hogy hagyjanak fel a dohányzással, amennyiben kombinált hormonális fogamzásgátlót kívánnak alkalmazni. Nyomatékosan javasolni kell más fogamzásgátló módszer alkalmazását azon 35 év feletti nők számára, akik folytatják a dohányzást. Hypertonia. Elhízás (a testtömegindex nagyobb mint 30 kg/m2). A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen emelkedik. Ez különösen további kockázati tényezővel rendelkező nőknél fontos. Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló artériás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett). Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne. Migrén. A kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazása során a migrén gyakorisága és súlyossága fokozódhat (ami a cerebrovascularis esemény előrejelzője lehet), így ez indokolhatja a készítmény alkalmazásának azonnali abbahagyását Nemkívánatos vascularis eseményekkel járó más egészségi probléma. Diabetes mellitus, hyperhomocysteinaemia, szívbillentyű-betegség és pitvarfibrilláció, dyslipoproteinaemia és szisztémás lupus erythematosus. Az ATE tünetei Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed. A cerebrovascularis események tünetei közé tartozhatnak: - az arc, kar vagy lábszár, különösen a test egyik felén hirtelen kialakuló zsibbadása vagy gyengesége; - hirtelen kialakuló járásprobléma, szédülés, egyensúly- vagy koordinációs zavar; - hirtelen kialakuló zavartság, beszéd- vagy beszédértési zavar; - az egyik vagy mindkét szemet érintő hirtelen látászavar; - hirtelen jelentkező, súlyos vagy elhúzódó, ismeretlen okból fennálló fejfájás; - eszméletvesztés vagy ájulás, görcsrohammal vagy a nélkül. Az ideiglenes tünetek tranziens ischaemiás attakra (TIA) utalnak. A myocardialis infarctus tünetei közé tartozhatnak: - mellkasi, kar- vagy a szegycsont alatti fájdalom, diszkomfort, nyomás, nehézségérzés, összenyomás érzése vagy teltségérzés; - a hátba, állkapocsba, torokba, karba vagy hasba sugárzó diszkomfort; - teltségérzés, emésztési zavarra utaló érzés vagy fulladásérzés; - verejtékezés, hányinger, hányás vagy szédülés; - rendkívüli gyengeség, nyugtalanság vagy légszomj; - szapora vagy rendszertelen szívverés. Az artériás thromboemboliás események életveszélyesek, vagy akár halálos kimenetelűek is lehetnek. Ha valamely nőnél a kockázati tényezők kombinációja áll fenn, vagy valamely egyéni kockázati faktor súlyosabb formában van jelen, akkor lehetséges, hogy a thrombosis teljes kockázata megemelkedett. Ez a megemelkedett kockázat nagyobb lehet, mint az egyedi tényezők összesített kockázata. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont). A vénás vagy artériás thrombosis öröklött vagy szerzett hajlamára jellemző biokémiai faktorok közé tartoznak az Aktivált Protein C (APC) rezisztencia, a hyperhomocysteinaemia, az antithrombin III-hiány, a protein C-hiány, a protein S-hiány, az antifoszfolipid antitestek (antikardiolipin antitestek, lupus anticoagulans). Az előny/kockázat mérlegelésekor az orvosnak figyelembe kell vennie, hogy az adott állapot megfelelő kezelése csökkentheti a thrombosis járulékos kockázatát és hogy a terhességgel kapcsolatos kockázat magasabb, mint az alacsony dózisú COC-kkel (< 0,05 mg etinilösztradiol) kapcsolatos kockázat. Daganatok Néhány epidemiológiai vizsgálatban a méhnyakrák fokozott kockázatát írták le olyan nőknél, akik hosszú ideig alkalmaztak COC-t, de továbbra is vitatott, hogy ez milyen mértékben tulajdonítható az egyéb tényezőknek, például a szexuális viselkedésnek, és más faktoroknak, például a humán papillomavírus (HPV) jelenlétének. 54 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise azt mutatta, hogy enyhén megnőtt annak a relatív kockázata (RR = 1,24), hogy emlőrákot diagnosztizálnak COC-t szedő nőknél. Ez a megnőtt kockázat a COC szedésének abbahagyása után 10 év alatt fokozatosan eltűnik. Mivel az emlőrák a 40 év alatti nőknél ritka, a betegség összegezett kockázatához viszonyítva csekély a különbség COC-t szedő, illetve nem szedő nőknél diagnosztizált emlőrákok száma között. Ezek a vizsgálatok nem bizonyították az ok-okozati összefüggést. A megnőtt kockázat a COC-t szedőknél az emlőrák korábbi diagnosztizálásának, a COC biológiai hatásának, vagy a kettő kombinációjának eredménye lehet. A COC-t most vagy bármikor korábban alkalmazóknál diagnosztizált emlőrák klinikailag kevésbé előrehaladott, mint azoknál, akik soha nem szedtek COC-t. Ritka esetekben jóindulatú májdaganatokat, még ritkább esetekben rosszindulatú májdaganatokat írtak le a COC-t szedőknél. Egyes elszigetelt esetekben ezek a daganatok életveszélyes hasűri vérzéshez vezethetnek. A májdaganat lehetőségét figyelembe kell venni a differenciáldiagnózis felállítása során, ha súlyos hasi fájdalom, májnagyobbodás vagy hasűri vérzés lép fel a COC-t szedő nőknél. Egyéb állapotok Hypertriglyceridaemiás nőknél, vagy olyan nőknél, akiknél ez a családi kórtörténetben előfordult, megnőhet a hasnyálmirigy-gyulladás kockázata, ha COC-t szednek. Bár számos, COC-t szedő nőnél leírták a vérnyomás enyhe emelkedését, a klinikailag releváns vérnyomás-emelkedés ritka. Csak ezekben a ritka esetekben igazolható a COC alkalmazásának azonnali abbahagyása. Ha a COC szedése közben a meglevő hypertonia, a folyamatosan megemelkedett vérnyomásértékek, vagy a vérnyomás szignifikáns emelkedése nem reagál megfelelően az antihipertenzív terápiára, a COC szedését le kell állítani. Megfelelő esetben, a normális vérnyomásértékek antihipertenzív terápiával történő visszaállítása után vissza lehet térni a COC szedésére. Az alábbi állapotokról leírták, hogy előfordulnak, vagy romlanak, mind terhesség, mind COC szedése során, de a COC alkalmazásával való kapcsolat nem egyértelműen bizonyított: sárgaság és/vagy epepangáshoz kapcsolódó viszketés, epekövek, porphyria, szisztémás lupus erythematosus, haemolyticus uraemiás szindróma, Sydenham-chorea, herpes gestationis és otosclerosishoz kapcsolódó halláskárosodás, depresszió. Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják. A májfunkció akut vagy krónikus rendellenességei szükségessé tehetik a COC szedésének leállítását, amíg a májfunkciós értékek normalizálódnak. Az epepangásos sárgaság és/vagy az epepangáshoz kapcsolódó viszketés kiújulása, amely először a terhesség alatt, vagy a nemi hormonok szedése során fordult elő, szükségessé teszi a COC szedésének leállítását. Bár a COC-k hatással lehetnek a perifériális inzulinrezisztenciára és a glükóztoleranciára, nincs arra bizonyíték, hogy ez szükségessé teszi a terápiás kezelés megváltoztatását alacsony dózisú (0,05 mg-nál kevesebb etinilösztradiolt tartalmazó) COC-t szedő diabéteszes betegeknél. Azonban a diabeteszes nőket gondosan monitorozni kell, különösen a COC szedésének megkezdésekor. Crohn-betegség és colitis ulcerosa romlását jelentették COC alkalmazása során. Alkalmanként chloasma fordul elő, főleg olyan nőknél, akiknek a kórtörténetében chloasma gravidarum szerepel. A chloasmára hajlamos nőknek el kell kerülniük a napsugárzással vagy UV-sugárzással való érintkezést, miközben COC-t szednek. A depresszív hangulat és a depresszió a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának közismert, nemkívánatos hatásai (lásd 4.8 pont). A depresszió súlyos is lehet, és a szuicid viselkedés és az öngyilkosság szempontjából jól ismert kockázati tényezőt jelent. A nőknek tanácsolni kell, hogy hangulatváltozások és depresszív, akár közvetlenül a kezelés megkezdését követően jelentkező tünetek esetén vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal. Információk a segédanyagokról A Missee filmtabletta szóját tartalmaz. A Missee filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A Missee azofestékeket, alluravörös alumíniumlakkot (E129) és indigókármin alumíniumlakkot (E132) tartalmaz, melyek allergiás reakciókat okozhatnak. Orvosi vizsgálat/konzultáció A Missee alkalmazásának megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a teljes kórtörténetet (beleértve a családi kórtörténetet is), és ki kell zárni a terhességet. Meg kell mérni a vérnyomást, továbbá az ellenjavallatok (lásd 4.3 pont) és a figyelmeztetések (lásd 4.4 pont) szerinti fizikális vizsgálatot kell végezni. Fontos, hogy felhívják a nő figyelmét a vénás és arteriás thrombosissal kapcsolatos információkra, ideértve a Missee más kombinált hormonális fogamzásgátlókhoz képesti kockázataira, a VTE és ATE tüneteire, az ismert kockázati tényezőkre és a teendőkre thrombosis gyanúja esetén. A nőnek el kell mondani, hogy alaposan olvassa el a betegtájékoztatót, és tartsa be a kapott tanácsokat. A vizsgálatok gyakoriságának és típusának az elfogadott gyakorlati irányelvekben foglaltakon kell alapulnia, és ezeket minden nő esetében személyre szabottan kell végezni. Fel kell hívni a nőknek a figyelmét, hogy a hormonális fogamzásgátlók nem védenek a HIV-fertőzéssel (AIDS) és más nemi úton terjedő betegségekkel szemben. Csökkent hatékonyság A COC-k hatékonysága csökkenhet, például a hatóanyagot tartalmazó tabletták kihagyása esetén (lásd 4.2 pont), az aktív tabletták szedése során előforduló gastrointestinalis zavarok esetében (lásd 4.2 pont), vagy más gyógyszerek egyidejű szedése esetében (lásd 4.5 pont). Csökkent ciklusszabályozás Mindegyik COC szedése során előfordulhat rendszertelen vérzés (pecsételő vagy áttöréses vérzés), főleg az alkalmazás első hónapjaiban. Ezért a rendszertelen vérzés kiértékelésének csak egy adaptációs periódus, körülbelül három ciklus után van értelme. Ha a rendszertelen vérzés fennmarad, vagy korábbi szabályos ciklusok után lép fel, meg kell fontolni a nem hormonális okokat, és megfelelő diagnosztikai lépéseket kell tenni, hogy kizárjuk a rosszindulatú daganatot vagy a terhességet. Küretre is szükség lehet. Néhány nőnél nem lép fel megvonásos vérzés a placebotabletták időszakban. Ha a COC-t a 4.2 pontban megadott instrukciók szerint szedik, akkor valószínűtlen, hogy a nő terhes. Ha azonban a kombinált orális fogamzásgátlót nem az instrukciók szerint szedték az első kieső megvonásos vérzés előtt, vagy ha két megvonásos vérzés marad ki, a terhességet ki kell zárni, mielőtt folytatják a COC szedését. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A COC-ket alkalmazóknál nem figyeltek meg a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásokat. 4.9 Túladagolás Túladagolással kapcsolatosan nem jelentettek súlyos nemkívánatos hatásokat. Lehetséges tünetei lehetnek: a hányinger, a hányás, és fiatal lányoknál az enyhe hüvelyvérzés, megvonásos vérzés. Megvonásos vérzés menstruáció előtt álló lányoknál is jelentkezhet, amennyiben véletlenül beveszik ezt a gyógyszert. Nincs specifikus antidotuma; a kezelés tüneti jellegű. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Megjegyzés: egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén, a lehetséges interakciók felismerése érdekében el kell olvasni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer alkalmazási előírását. Más gyógyszerek hatása a Missee 0,10 mg/0,02 mg filmtablettára Interakciók léphetnek fel a mikroszómális enzimeket indukáló gyógyszerekkel, mely a nemi hormonok fokozott clearance-ét eredményezheti, és ami áttöréses vérzéshez és/vagy a fogamzásgátlás elégtelenségéhez vezethet. Kezelés Az enzimindukció már pár napig tartó kezelést követően észlelhető. A maximális enzimindukció általában pár héten belül látható. A gyógyszeres kezelés befejezését követően az enzimindukció nagyjából 4 hétig még fennmaradhat. Rövid távú kezelés Enzimindukciót okozó gyógyszerrel kezelt nők átmenetileg barrierelvű fogamzásgátló módszert kell, hogy alkalmazzanak a COC mellett. A barrierelvű módszert az együttes gyógyszerszedés alatt, illetve a kezelés befejezését követő 28 napban végig alkalmazni kell. Amennyiben a gyógyszeres kezelés tovább tart, mint az aktív tabletták a COC-t tartalmazó dobozban, a következő doboz COC-t közvetlenül az előző doboz aktív tablettái után kell elkezdeni szedni, a placebotablettákat pedig ki kell hagyni. Hosszú távú kezelés Olyan nőbetegeknél, akiknél hosszú távú kezelést alkalmaznak enzimindukciót okozó hatóanyagokkal, kiegészítő, megbízható, nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt. A szakirodalomban a következő kölcsönhatásokat írták le. A COC-k clearance-értékét növelő hatóanyagok (a COC-k csökkent hatásossága enzimindukció miatt), mint: Barbiturátok, bozentán, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin és a HIV kezelésére szolgáló ritonavir, nevirapin és efavirenz, és esetlegesen a felbamát, grizeofulvin, oxkarbazepin, topiramát és a közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények. A COC-k clearance-értékét változó módon befolyásoló hatóanyagok: COC-készítményekkel együtt alkalmazva, a HIV-proteáz-inhibitorok és a nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók számos kombinációja, beleértve a HCV-inhibitorokat, növelhetik vagy csökkenthetik az ösztrogén és a progesztogének plazmakoncentrációit. Néhány esetben ezen változások nettó hatása klinikailag jelentős lehet. Ezért az együttesen szedett HIV/HCV elleni készítmények alkalmazási előírását át kell tekinteni, a lehetséges interakciók és az egyéb javaslatok azonosításához. Amennyiben kétség merül fel, kiegészítő, barrierelvű fogamzásgátló módszert kell alkalmazni a proteáz-inhibitorral vagy a nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlóval kezelt nők esetén. A COC-k clearance-értékét csökkentő hatóanyagok (enziminhibitorok): Az enziminhibitorokkal fellépő lehetséges interakciók klinikai jelentősége tisztázatlan maradt. A CYP3A4 enzim közepes és erős gátlószereivel - mint például az azol típusú gombaellenes szerek (például itrakonazol, vorikonazol, flukonazol), verapamil, makrolid antibiotikumok (például klaritromicin, eritromicin), diltiazem és grépefrútlé - történő együttes alkalmazás esetén az ösztrogén, a progesztogén vagy mindkét hatóanyag plazmakoncentrációja megnövekedhet. Egy drospirenon (3 mg/nap) / etinilösztradiol (0,02 mg/nap) kombinációval végzett többdózisos vizsgálat során, az erős CYP3A4-gátló ketokonazollal történő, 10 napig tartó együttes alkalmazás hatására az AUC(0-24 h)-értékek a drospirenon esetében 2,7-szeresére, az etinilösztradiol esetében pedig 1,4-szeresére emelkedtek. Etorikoxib 60-tól 120 mg/nap dózisig terjedő adagjai 1,4-1,6-szorosára megnövelték az etinilösztradiol plazmakoncentrációit, amennyiben olyan kombinált orális fogamzásgátlóval együtt alkalmazták, ami 0,035 mg etinilösztradiolt tartalmazott. A troleandomicin fokozhatja az intrahepaticus cholestasis kockázatát a kombinált orális fogamzásgátlókkal történő együttadás esetén. A Missee 0,10 mg/0,02 mg filmtabletta hatása más gyógyszerekre Az orális fogamzásgátlók befolyásolhatják néhány más hatóanyag metabolizmusát. Ezért plazma- és szöveti koncentrációjuk növekedhet (például ciklosporin) vagy csökkenhet (például lamotrigin). In vitro, az etinilösztradiol reverzibilisen gátolja a CYP2C19-et, CYP1A1-et és a CYP1A2-t, ezen felül a CYP3A4/5-nek, CYP2C8-nak és CYP2J2-nek pedig mechanizmus alapú gátlószere. Klinikai vizsgálatokban az etinilösztradiolt tartalmazó hormonális fogamzásgátló alkalmazása nem, vagy csak kismértékben növelte a CYP3A4-szubsztrátok (pl. midazolám) plazmakoncentrációját, míg a CYP1A2-szubsztrátok plazmakoncentrációja gyengén (pl. teofillin) vagy mérsékelten (pl. melatonin és tizanidin) növekedhet. Farmakodinámiás interakciók A klinikai vizsgálatok során, az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirrel és dazabuvirrel (ribavirinnel együtt vagy a nélkül) kezelt hepatitis C-fertőzötteknél a normálérték ötszörösét meghaladó GPT- (ALAT) szint-emelkedés szignifikánsan gyakrabban fordult elő azoknál a nőknél, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat szedtek. Ezenkívül a glekaprevir/pibrentaszvirrel vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirrel kezelt betegeknél is a GPT-szint emelkedését figyelték meg azoknál a nőknél, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat szedtek (lásd 4.3 pont). Ezért a Missee filmtablettát szedőknek a fogamzásgátlás más módjára (pl. csak progesztogént tartalmazó fogamzásgátlóra vagy nem hormonális módszerre) kell váltaniuk, mielőtt elkezdik a kezelést ezekkel a gyógyszerekkel. A Missee szedése a fenti kezelés befejezése után két héttel újrakezdhető. Laboratóriumi tesztek A fogamzásgátló szteroidok alkalmazása befolyásolhatja néhány laboratóriumi teszt eredményeit, beleértve a máj biokémiai paramétereit, a pajzsmirigy, a mellékvese és a vese funkcióját, a (hordozó) fehérjék, azaz például a kortikoszteroid-kötő globulin és a lipoprotein-frakciók plazmaszintjeit, a szénhidrát-metabolizmus paramétereit, valamint a véralvadás és a fibrinolízis paramétereit. A változások általában a normál laboratóriumi tartományban maradnak. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A gyógyszer leggyakoribb mellékhatásai a hányinger, hasi fájdalom, testtömegnövekedés, fejfájás, depresszió, hangulatváltozások, emlőfájdalom, emlőérzékenység. Ezek a mellékhatások a felhasználók legalább 1%-ánál jelentkeznek. Súlyos mellékhatások az artériás és vénás thromboembolia. Mellékhatások táblázatos felsorolása A COC-t alkalmazóknál jelentett mellékhatások, amelyekkel kapcsolatban az összefüggést sem megerősíteni, sem cáfolni nem sikerült, a következők*: Szervrendszer Gyakori ?1/100 - <1/10 Nem gyakori ?1/1000 - <1/100 Ritka ?1/10 000 - <1/1000 Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek kontaktlencse-intolerancia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger, hasi fájdalom hányás, hasmenés Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység Örökletes és szerzett angiooedema tüneteinek exacerbatiója Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei testtömeg-növekedés testtömegcsökkenés Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek folyadék-visszatartás Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás migrén Pszichiátriai kórképek depresszió, hangulatváltozások libidócsökkenés fokozott libidó A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek az emlő érzékenysége, emlőfájdalom emlő-hypertrophia emlőváladékozás, hüvelyváladékozás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés csalánkiütés erythema nodosum erythema multiforme Érbetegségek és tünetek artériás thromboembolia, vénás thromboembolia** * Az adott mellékhatás leírására a legmegfelelőbb MedDRA kifejezés (12.0 verzió) került felsorolásra. A szinonimák vagy társult betegségek nincsenek felsorolva, de ezeket is figyelembe kell venni. ** - Becsült gyakoriság a kombinált orális fogamzásgátlók egy csoportjára kiterjedő epidemiológiai vizsgálatokból. - A "Vénás és artériás thromboemboliás események" magukban foglalják az alábbi egészségügyi helyzeteket: Perifériás mélyvénás occlusio, thrombosis és embolia/pulmonalis vascularis occlusio, thrombosis, embolia és infarktus/myocardialis infarctus/cerebralis infarctus és nem specifikus hemorrhagiás stroke. Kiválasztott mellékhatások leírása Az artériás és vénás thrombosisos és thromboemboliás események, beleértve a myocardialis infarctus, stroke, átmeneti ischaemiás attak, vénás thrombosis és tüdőembólia emelkedett kockázatát figyelték meg kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél. Ezek részletesebb ismertetése a 4.4 pontban található. A nagyon kis gyakorisággal rendelkező mellékhatások, vagy azok, amelyeknél a tünetek késleltetve kezdődnek és feltételezhetően kapcsolatba hozhatók a kombinált fogamzásgátlók csoportjával, az alábbiakban vannak felsorolva (Lásd még az "Ellenjavallatok", illetve a "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések" című részt). Daganatok * Nagyon kis mértékben gyakrabban diagnosztizálnak mellrákot a fogamzásgátló tablettát használó nők között. Mivel az emlőrák a 40 év alatti nőknél ritka, a többletesetszám az emlőrák általános kockázatához viszonyítva csekély. A COC-k alkalmazásával való ok-okozati összefüggés nem ismert. * Májdaganatok (benignus és malignus). További információkért lásd a 4.3 és 4.4 pontot. Egyéb állapotok * Azon nőknél, akiknél hypertriglyceridaemia fordul elő (megnövekedett a pancreatitis kockázata a kombinált orális fogamzásgátlót szedők körében); * Magas vérnyomás; * Állapotok, amelyek kialakulása vagy romlása nincs egyértelműen kapcsolatban a COC szedésével: cholestasis okozta icterus és/vagy pruritus, epekőképződés, porphyria, szisztémás lupus erythematosus, haemolyticus uraemiás szindróma, Sydenham-chorea, herpes gestationis, otosclerosis-hoz kapcsolódó hallásvesztés; * Májfunkciós zavarok; * A glükóztolerancia változásai vagy a perifériás inzulinrezisztenciára gyakorolt hatás; * Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa; * Chloasma. Interakciók Áttöréses vérzés és/vagy a fogamzásgátló hatás megszűnése származhat az orális fogamzásgátlók más (enzimindukciót okozó) gyógyszerekkel való kölcsönhatása miatt (lásd 4.5 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai; progesztogének és ösztrogének, fix kombinációk. ATC-kód: G03AA07 A COC-k fogamzásgátló hatása különböző tényezők kölcsönhatásán alapul. Ezek közül a legfontosabb az ovuláció gátlása, és a méhnyak nyálkahártyájának megváltoztatása. A kombinált orális fogamzásgátló gyógyszerek helyes szedése mellett kb. évi 1%-os a hibaarány. A hibaarány magasabb lehet, ha kimarad egy tabletta, vagy ha nem megfelelőképpen szedik a gyógyszert. Összesen 2498, 18 és 40 év közötti nővel végeztek klinikai vizsgálatokat. Az ezekből a vizsgálatokból számított teljes Pearl-index 0,69 volt (95%-os konfidenciaintervallum 0,30-1,36), 15 026 kezelési ciklus alapján. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Etinilösztradiol Felszívódás Az etinilösztradiol szájon át történő bevétel után gyorsan és teljesen felszívódik. A körülbelül 50 pg/ml csúcs-szérumkoncentrációt 1-2 órán belül éri el. A felszívódás és a first pass hepatikus metabolizmus során az etinilösztradiol nagymértékben metabolizálódik, amely körülbelül 45%-os közepes orális biológiai hasznosulást eredményez (nagy egyének közötti variációval, körülbelül 20-65%). Eloszlás Az etinilösztradiol erősen, de aspecifikusan kötődik a szérumalbuminhoz (körülbelül 98%), és az SHBG szérumkoncentrációjának növekedését indukálja. A látszólagos eloszlási térfogata körülbelül 2,8-8,6 l/kg. Biotranszformáció Az etinilösztradiol a vékonybél nyálkahártyájában és a májban preszisztémás konjugáción megy át. Az etinilösztradiol metabolizmusa leginkább aromás hidroxilezésen keresztül játszódik le, de sokféle hidroxilált és metilált metabolit képződik, és ezek jelen vannak szabad metabolitok, továbbá glükuronid-, illetve szulfátkonjugátumok formájában is. A metabolikus kiürülési sebesség 2,3-7 ml/perc/kg. Elimináció Az etinilösztradiol szérumszintcsökkenésének két fázisa van, ezek felezési ideje körülbelül 1 óra, illetve 10-20 óra. A gyógyszer nem ürül változatlan formában, az etinilösztradiol metabolitjainak kiválasztódási aránya a vizelet és az epe között 4:6. A metabolit-exkréció felezési ideje körülbelül 1 nap. Egyensúlyi állapotok Az etinilösztradiol szérumkoncentrációja körülbelül kétszeresére nő a Missee 0,10 mg/0,02 mg filmtabletták napi alkalmazását követően. A szérumból történő terminális diszpozíció fázisa változó felezési idejének, illetve a naponkénti alkalmazásnak megfelelően az etinilösztradiol egyensúlyi szérumszintje várhatóan körülbelül egyhetes alkalmazást követően érhető el. Levonorgesztrel Felszívódás A szájon át adott levonorgesztrel gyorsan és teljesen felszívódik. A 2,3 ng/ml csúcs-plazmakoncentrációt az egyszeri bevétel után körülbelül 1,3 órával éri el. A levonorgesztrel biológiailag közel teljes mértékben hasznosul az orális alkalmazást követően. Eloszlás A levonorgesztrel kötődik a szérumalbuminhoz és a nemi hormont kötő globulinhoz (SHBG). A gyógyszer teljes szérumkoncentrációjának csak 1,1%-a van jelen szabad szteroid formájában, körülbelül 65%-ban specifikusan kötődik az SHBG-hez, és körülbelül 34%-ban aspecifikusan kötődik az albuminhoz. Az SHBG mennyiségének etinilösztradiollal indukált növekedése befolyásolja a levonorgesztrel szérumfehérjékhez történő kötődésének arányát, így az SHBG-hez kötött frakció növekedését, valamint az albuminhoz kötött frakció csökkenését okozva. A levonorgesztrel látszólagos megoszlási térfogata 129 liter. Biotranszformáció A levonorgesztrel nagymértékben metabolizálódik. A fő metabolitok a plazmában a 3a, 5b-tetrahidrolevonorgesztrel nem konjugált és konjugált formái. In vitro és in vivo vizsgálatok alapján a CYP3A4 a levonorgesztrel metabolizmusának legfőbb enzime. A szérum-clearance sebessége körülbelül 1,0 ml/perc/kg. Elimináció A szérum-levonorgesztrelszint 2 fázisban csökken. A terminális fázis eliminációs felezési ideje körülbelül 25 óra. A levonorgesztrel nem választódik ki változatlanul. A metabolitok körülbelül ugyanolyan mértékben ürülnek a vizelettel és az epe által. A metabolitok eliminációs felezési ideje körülbelül 1 nap. Egyensúlyi állapot Napi alkalmazást követően a levonorgesztrel szérumszintjei háromszorosára növekednek, míg elérik az egyensúlyi állapotot a kezelési ciklus második felében. A levonorgesztrel farmakokinetikáját befolyásolják az SHBG-szintek, amelyek 1,5-1,6-szeresükre nőnek, ha együtt adják etinilösztradiollal. Egyensúlyi állapotban a kiürülési sebesség és a megoszlási térfogat enyhén lecsökken (0,7 ml/perc/kg-ra, illetve körülbelül 100 literre). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Azt azonban figyelembe kell venni, hogy a nemi szteroidok elősegíthetik bizonyos hormondependens szövetek és daganatok növekedését. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Rózsaszín és fehér filmtabletták PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. (Minden buborékcsomagolás 21 rózsaszín + 7 fehér filmtablettát tartalmaz). 1, 3 vagy 6 buborékcsomagolás dobozonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Exeltis Magyarország Kft. 1011 Budapest, Fő u. 14-18. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-22572/03 1×28 PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás OGYI-T-22572/04 3×28 PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. április 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. december 1. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 16. 1 A tartomány középértéke 5-7 per 10 000 NÉ, a levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlók relatív kockázata alapján, az ilyen készítmények alkalmazása nélkül tapasztalható, körülbelül 2,3-3,6-os kockázatához viszonyítva. --------------- ------------------------------------------------------------ --------------- ------------------------------------------------------------ 2 OGYÉI/75968/2020 OGYÉI/69333/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Missee 0,10 mg/0,02 mg filmtabletta nem javallt a terhesség alatt. Ha egy nő a Missee 0,10 mg/0,02 mg filmtabletta szedése alatt teherbe esik, a további tablettaszedést le kell állítani. A kiterjedt epidemiológiai vizsgálatok szerint azonban nincs jele annak, hogy megnő a születési rendellenességek kockázata azon nők gyerekeinél, akik a terhesség előtt COC-t szedtek, továbbá teratogén hatásoknak sincs jele azokban az esetekben, amelyekben a korai terhesség során véletlenül COC-t vettek be. Postpartum időszakban a Missee újrakezdése esetén figyelembe kell venni a VTE (vénás thromboembolia) fokozott kockázatát (lásd 4.2 és 4.4 pont). Szoptatás Az anyatej termelése befolyásolható COC-kkel, mivel csökkenthetik az anyatej mennyiségét és megváltoztathatják az összetételét. Ezért a COC szedése általában nem ajánlott, amíg az anya teljesen el nem választja gyermekét. A kombinált orális fogamzásgátlók alkalmazása során fogamzásgátló szteroidok és metabolitjaik - kis mennyiségben - kiválasztódhatnak az anyatejbe. Ezek a mennyiségek hatással lehetnek a gyermekre. | 
